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DE2319278C2 - Pharmazeutisches Mittel - Google Patents

Pharmazeutisches Mittel

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DE2319278C2
DE2319278C2 DE2319278A DE2319278A DE2319278C2 DE 2319278 C2 DE2319278 C2 DE 2319278C2 DE 2319278 A DE2319278 A DE 2319278A DE 2319278 A DE2319278 A DE 2319278A DE 2319278 C2 DE2319278 C2 DE 2319278C2
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Germany
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amino
methyl
pyrazolon
ethyl
ethanol
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DE2319278A
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Harald Dr. 5600 Wuppertal Horstmann
Karl Dr. 5600 Wuppertal Meng
Eike Dr. Möller
Egbert Dr. 5604 Neviges Wehinger
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Bayer AG
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Bayer AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C07D231/52—Oxygen atom in position 3 and nitrogen atom in position 5, or vice versa
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

X für eine Methylengruppe, in der 1 Wasserstoffatom durch eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für eine Ethylengruppe, in welcher an einem oder beiden Kohlenstoffatomen je eine Methylgruppe stehen kann,
Y für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom oder für eine einfache Bindung steht und für den Fall, daß X 25 eine substituierte Methylengruppe ist, nur für eine einfache Bindung steht und
Z für einen Phenyl- oder Naphthylrest steht, der gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder für einen Phenylrest, an welchem zwei Substituenten gemeinsam für eine Alkylenkette stehen, die einen 5- bis 7gliedrigen Ring bildet,
als solchen oder in Form ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
2. Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es die Verbindung der Formel
CH3 N NH2
enthält.
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Mittel, welche durch einen Gehalt an neuen 1-substituierten 3-Amino-Pyrazolon-(5)-derivaten gekennzeichnet sind und z. B. als Diuretika und Antihypertensiva eingesetzt werden können.
Es ist bereits bekannt geworden, daß 3-Aminopyrazolone als Farbkuppler für die Farbphotographie (A. Weiss-50 berger et al., J. Am. Chem. Soc. 64, 2133 (1942) bzw. als Zwischenprodukte zur Herstellung von Farbkupplern vorwendet worden sind (britisches Patent 5 99 919; US-Patent 23 67 523; US-Patent 23 76 380; US-Patent 25 11 231; US-Patent 26 00 788; US-Patent 26 19 419; US-Patent 26 72 417).
Weiterhin ist bekannt geworden, daß 1-substituierte Pyrazolon-(5)-derivate als Antipyretika, Analgetika und Antiphlogistika verwendet werden (vgl. G. Ehrhart und H. Ruschig, »Arzneimittel«, Bd. 1, S. 148 (1972). Die 55 antifiammatorische Wirkung von in 3- und/oder 4-Stellung Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppen aufweisenden 1-substituierten Pyrazolon-(5)-derivaten wird in US-PS 31 47 276 beschrieben.
Die pharmakologische Wirkung von 3-Aminopyra?oIonen-(5), insbesondere ihre Verwendung als Diuretika und Antihypertensiva, ist jedoch neu und bisher nicht bekannt geworden.
Es wurde gefunden, daß die Pyrazolone-(5) der Formel I,
NH2
in welcher
X für eine Methylengruppe, in der 1 Wasserstoffatom durch eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder für eine Äthylengruppe, in welcher an einem oder beiden Kohlenstoffatomen je eine Methylgruppe stehen kann,
Y für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom oder für eine einfache Bindung steht und für den Fall, daß X eine substituierte Methylengruppe ist, nur für eine einfache Bindung steht und
Z für einen Phenyl- oder Naphthylrest steht, der gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für einen Phenylrest, an welchem zwei Substituenten gemeinsam für eine Alkylenkette stehen, die einen 5- bis 7gliedrigen Ring bildet,
als solche oder in Form ihrer Salze starke diuretische, saluretische und antihypertensive Eigenschaften aufweisen. Außerdem besitzen einige der Verbindungen antithrombotische Wirkung.
Außer in der Form, die durch Formel I repräsentiert wird, können die in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln zu verwendenden Verbindungen auch in einer der folgenden tautomeren Formen oder als Gemische derartiger tautomerer Formen vorliegen:
NH2
NH
NH
HO
Überraschenderweise zeigen die 1-substituierten Pyrazolone-(5) gemäß Formel (I) starke diuretische, saluretische und antihypertensive Wirkungen. Außerdem besitzen einige der Verbindungen eine antithrombotische Wirkung. Von den aus dem Stand der Technik bekannten Pyrazolonen sind bisher solche Wirkungen nicht bekannt geworden. Die erfindungsgemäßen Mittel sind daher als Bereicherung der Pharmazie anzusehen.
Die Verbindungen gemäß Formel I können in einfacher Weise hergestellt werden, indem man Hydrazine der Formel II,
Z-Y-X-NH-NH2
in welcher
Z und X die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Essigsäurederivaten der Formel III, Y'
(Π)
CH-COX
Y"
in welcher
X' für einen Hydroxy-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Amino- oder Alkylaminorest steht,
(HI)
Y' fur Wasserstoff und
Y" für Nitril stehen, oder
Y' und Y" gemeinsam für die Gruppe
NH2
Y'"
stehen, wobei
Y'" einen Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkoxy-, Alkylmercapto- oder Aralkylmercaptorest oder die Aminogruppe bedeutet,
gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel und basischer oder saurer Katalysatoren wie Alkali- und Erdalkalihydroxide und Carbonate oder wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure oder Sulfonsäure, bei Temperaturen zwischen 10 und 2000C umsetzt.
Außer den unten angeführten Herstellungsbeispielen seien die folgenden in den erfindungsgemäßen Mitteln verwendbaren Wirkstoffe genannt:
3-Amino-l-(<MTiethyl-3-chloibenzyl)-pyrazolon-(5)
3-Amino-l-(ir-methyl-3-brombenzyI)-pyrazoIon-(5)
3-Amino-l-(<Mnethyl-3-fluorbenzyl)-pyrazolon-(5)
3-Amino-l-(iMnethyl-4-fluorbenzyl)-pyrazolon-(5)
3-Amino-l-(e-methyI-4-trifluormethylbenzyl)-pyrazolon-(5)
3-Amino-1 -(a^methyl-4-trifluormethoxybenzyl)-pyrazolon-(5)
3-Amino-l-(ff-methyl-3-trifluormethyl-4-methylbenzyl)-pyrazolon-(5)
S-Amino-He-methylO-chloM-brombenzyO-pyrazolon-iS)
3-Amino-l-(a-(naphthyl-(2)-ethyl)-pyrazolon-(5)
3-Amino-l-(on-propyI-2-chlor-4-fluorbenzyl)-pyrazolon-(5)
3-Amino-l-(/J-(2-methylphenoxy)-ethyl)-pyrazolon-(5)
3-Amino-l-(/H2-chlorphenoxy)-ethyl)-pyrazolon-(5)
3-Amino-l-(a-methyl-ji-phenoxyethyl)-pyrazoIon-(5)
3-Amino-l-(a^methyl->(3-chlor-4-methylphenoxy)-ethyl)-pyrazolon-(5)
3-Amino-l-0S-ethyl-^S-(4-isopropylphenoxy)-ethyl)-pyrazoIon-(5)
3-Amino-l-(/Hnaphthyl-(2)-oxy)-ethyI)-pyrazolon-(5)
3-Amino-l-0S-methyI-jS-(4-methylphenyImercapto)-ethyl)-pyrazolon-(5)
3-Amino-l-G8-(naphthyl-(2)-mercapto)-ethyl)-pyrazolon-(5)
3-Amino-l-0S-(3,4-trimethylenphenyl)-ethyl)-pyrazoIon-(5)
3-Amino- l-(/H4-chlorphenyl)-ethyl)-pyrazol<">n-(5)
3-Amino-l-(al^-dimethyI-jff-phenylethyl)-pyrazoIon-(5)
3-Amino-l-0ß-methyl-j8-(3-chlor-4-methylphenyl)-ethyl)-pyrazolon-(5)
3-Amino-l-(a-ethyl-jff-phenylethyI)-pyrazolon-(5)
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel bewirken bei oraler oder parenteraler Anwendung eine starke Steigerung der Wasser- und Salzausscheidung und können daher zur Behandlung ödematöser und hypertoner Zusätze und zur Ausschwemmung toxischer Substanzen dienen. Darüber hinaus können die Verbindungen bei akutem Nierenversagen eingesetzt werden.
Die Wirkstoffe ggemäß Formel (I) können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden (z. B. Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen), unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägersubstanzen oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt:
Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (ζ. Β. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (z. B. Ethylalkohol, Glycerin), Glykole (ζ. B. Propylenglykol, Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (ζ. B. Polyethylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyethylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlag-Stoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixiere, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 50 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,1 bis 500 mg/kg, vorzugsweise 0,5 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in wenigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Diese Angaben gelten sowohl für die Anwendung der erfindungsgemäßen Mittel in der Veterinär- als auch in der Humanmedizin.
Für die Formulierung sei folgendes Beispiel genannt:
20 g des Natriumsalzes von 3-Methyl-l-(a^methyl-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5) werden in 1000 ml Propylenglykol gelöst und mit Wasser auf 5000 ml aufgefüllt.
Diese Lösung wird unter aseptischen Bedingungen in sterile AmpulKn von je 5 ml Inhalt und je 20 mg Wirkstoffgehalt abgefüllt.
Zur Demonstration der diuretischen und saluretischen Wirkung der erfindungsgemäßen Mittel wurden die Verbindungen in der nachstehend beschriebenen Weise Hunden verabreicht:
Diurese-Versuch mit Hunden
a) Methode
Weibliche Beagle-Hunde erhielten mit der Schlundsonde alle 30 Minuten 1 ml/kg einer Lösung, die 0,4% NaCl und 0,2 % KCl enthielt. Danach wurde das Prüfpräparat in 0,5 ml/kg 0,1 %igem Traganthschleim oral appliziert und im Harn die Veränderung der Elektrolytausscheidung durch Vergleich mit Kontrollgruppen gemessen. Aus dem Harnvolumen und der gemessenen Elektrolytkonzentration konnte dann die Ausscheidung in μναί^ errechnet werden. Die Bestimmung von Natrium und Kalium erfolgte flammenphotometrisch.
b) Resultate
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt. Die renale Natrium- und Wasserausscheidung wurde nach oraler Verabreichung des Versuchspräparates beträchtlich gesteigert. Die Wirkung war dosisabhängig.
Tabelle 1
Ausscheidung in μΑς/kg/h (Na+ + K+) und in ml/kg/h (Harn)
Dosis
Na+
K+
Ham
Kontrolle
CH2-CH2N
140 152 2,0
10 mg/kg p.o. 395 297 3,4
Beispiel
NH2
/ \—O—CH2-CH2N Beispiel 8
3 mg/kg p.o. 1637 218 14,9
NH2
NH2
Cl
ίο Zu einer Lösung von 31,8 gjff-Amino-jß-äthoxyacrylsäureethylester und 1,5 g p-Toluolsulfonsäure in 150 ml Äthanol wurden bei Raumtemperatur unter Stickstoffgas 41 g a-Methyl-3,4-dichlorbenzylhydrazin, gelöst in abs. Äthanol, tropfenweise zugegeben. Nach zweistündigem Rühren und Stehenlassen über Nacht wurde die Reaktionslösung am Rotationsverdampfer maximal eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde in 2 n-Natronlauge gelöst. Evtl. nicht umgesetzte Ausgangsprodukte bzw. Nebenprodukte wurden mit Äther extrahiert.
Die wäßrige Phase wurde anschließend mit Essigsäure auf pH 5 gebracht. Das dabei anfallende Öl wurde in Methylenchlorid aufgenommen, die organische Phase über Na2SO4 getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels kristallisierte das Reaktionsprodukt aus.
Es wurde aus Methanol umkristallisiert.
Fp.: 127-1290C.
Ausbeute: 21 g (38,5%).
Analog Beispiel 1 wurde erhalten:
Nr. Strukturformel Umkristallisation Ausbeute Schmelzpunkt
aus 0C
2 <f >-CH —N I Äthanol 38% d.Th. 170-172
Beispiel 3
23,7 gjß-Amino-jS-äthoxyacrylsäureethylester in 150 ml Tetrahydrofuran wurden nach Hinzufügen einer Spatelspitze p-Toluolsulfonsäure unter Stickstoff mit 20,4 g Phenylethylhydrazin versetzt.
Die Reaktionsmischung wurde über Nacht unter N2 bei 400C gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wurde in wenig 2 η-Natronlauge gelöst. Eventuell noch vorhandene Ausgangsmaterialien und Nebenprodukte wurden mit Äther aus der wäßrigen Phase extrahiert.
Die wäßrige Phase wurde mit Kohle geklärt, mit Essigsäure angesäuert (pH 5) und mit Methylenchlorid gut durchgeschüttelt. Aus der Methylenchloridphase wurde nach Trocknen mit Natriumsulfat beim Einengen so kristallines Produkt gewonnen, welches aus Äthanol umkristallisiert wurde.
Fp.: 162-164°C. Ausbeute: 14 g (42% d.Theorie). Analog Beispiel 3 wurde erhalten:
Nr. Strukturformel Umkristallisation Ausbeute Schmelzpunkt
Äthanol 71,5% d.Th. 77-79
Fortsetzung Nr. Strukturformel
Umkristallisation Ausbeute aus
Äthanol
Schmelzpunkt
0C
65%d.Th. 126-128
CH3
y ^s ru γή
NH2
Äthanol
69%d.Th. 127-129
Beispiel 7
CH3
<fl>—0 —CH2-CH-N
NH2
Eine Mischung aus 31,8 gjS-Amino-Ä-äthoxyacrylsäureethylester, 150 ml abs. Äthanol, 42 g ff-Methyl-j8-(3-chlorphenoxy)-ethylhydrazin und einer Spatelspitze p-Toluolsulfonsäure wurde unter Stickstoffbei Raumtemperatur über Nacht gerührt, danach im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit wenig Äther verrieben. Dabei kristallisierte der rohe Feststoff aus. Er wurde aus Methanol umkristallisiert. 35
Fp.: 158-1600C.
Ausbeute: 23 g (43%). Analog Beispiel 24 wurde erhalten:
Nr. Strukturformel
Umkristallisation Ausbeute
aus % d.Th.
Schmelzpunkt
0C
NH2
Äthanol
51
130-132
9 H3C-<^
CH3
H3C
H5C2
0-CH2-CH2-
NH2
Äthanol
O—CH2-CH2—N
Äthanol
46,5
54
124-126
91-93
Fortsetzung
Nr. Strukturformel
Umkristallisation Ausbeute
aus % d.Th.
Schmelzpunkt 0C
CH3
ii ^V
14
NH2
Ο —CH2-CH2-N O
Methanol 44
NH2
12 CH3-
-Q-CH2-CH2-N
Methanol 61
13 CI
—CH2-CH2-N
/ V-S-CH,-
S-CH2-CH2-N
Methanol 61
Äthanol
51
124-126
149-151
115-117
100-102

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    L Pharmazeutisches Mittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an 1-substituierten Pyrazolon-5-derivaten der allgemeinen Formel I
    NH2
    (D
    in welcher
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