DE2366559C2

DE2366559C2 - 1-substituierte 3-Aminopyrazolone-(5) sowie deren Verwendung

Info

Publication number: DE2366559C2
Application number: DE19732366559
Authority: DE
Inventors: Harald Dr. 5600 Wuppertal Horstmann; Meng, (verstorben), Karl, Dr., 5600 Wuppertal; Eike Dr. Möller; Egbert Dr. 5620 Velbert Wehinger
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1973-04-17
Filing date: 1973-04-17
Publication date: 1987-01-22

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3-Aminopyrazolone-(5), sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Diuretika und Antihypertensiva.
Es ist bereits bekannt geworden, daß 3-Aminopyrazolone als Farbkuppler für die Farbphotographie (A. Weissberger et al, J. Amer., Chem. Soc. 64, 2183 (1942)) bzw. als Zwischenprodukt zur Herstellung von Farbkupplern verwendet worden sind (Britisches Patent 5 99 919; US-Patent 23 67 523; US-Patent 23 76 380; US-Patent 25 11 231; US-Patent 26 00 788; US-Patent 26 19 419; US-Patent 26 72 417).
Weiterhin ist bekannt geworden, daß bestimmte Pyrazolon-(5)- derivate als Antipyretika, Analgetika und Antiphlogistika verwendet werden können (G. Ehrhardt und H. Ruschig, "Arzneimittel", Bd. 1, Seite 148 (1972)).
Ihre Verwendung als Diuretika und Antihypertensiva ist jedoch bisher nicht bekannt geworden.
Es wurden neue 1-substituierte 3-Aminopyrazolone-(5) der allgemeinen Formel °=c:80&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz7&udf54; &udf53;vu10&udf54;in der R¹ gleich einem

3,4-Dichlorphenyl-,
3-Chlorphenyl-,
3-Bromphenyl-,
3-Fluorphenyl-,
4-Fluorphenyl-,
4-Chlorphenyl-,
4-Jodphenyl-,
3-Chlor-4-bromphenyl oder einem
3-Chlor-4-methylphenylrest

Ebenfalls gefunden wurde das neue 3-Amino-1-(α-ethyl-3- chlorbenzyl)-pyrazolon-(5).
Die neuen Verbindungen weisen als solche oder in Form ihrer Salze starke diuretische, saluretische, antihypertensive und antithrombotische Eigenschaften auf.
Die erfindungsgemäßen 1-substituierten Pyrazolone-(5) können in den verschiedenen tautomeren Formen oder als Gemische der tautomeren Formen vorliegen.
Die erfindungsgmäßen Verbindungen werden erhalten, indem man in an sich bekannter Weise entsprechende Hydrazine und entsprechende Essigsäurederivate gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel und basischer oder saurer Katalysatoren wie Alkali- und Erdalkalihydroxide und -karbonate oder wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure oder Sulfonsäuren, bei Temperaturen zwischen 10 und 200°C umsetzt.
Es ist auch möglich, durch an sich bekannte Methoden in 1- Stellung von entsprechenden Pyrazolon-(5)-derivaten α-Methyl- oder α-Ethyl-substituierte Reste einzusetzen, indem man die Komponenten gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel und anorganischer oder organischer Basen wie Alkalihydroxide, -karbonate, -alkoholate, -hydride oder -amide bei Temperaturen zwischen 10 und 200°C umsetzt.
Es ist auch möglich, entsprechende Pyrazolone-(5)-derivate, die in 3-Stellung durch Chlor oder Brom substituiert sind, mit Ammoniak gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 50 und 150°C und erhöhtem Druck umzusetzen.
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen neuen Pyrazolone-(5) starke diuretische, saluretische, antithrombotische und antihypertensive Wirkungen. Von den bekannten Pyrazolon-(5)-derivaten sind bisher diuretische, saluretische, antithrombotische und antihypertensive Wirkungen nicht bekannt geworden, so daß die erfindungsgemäßen Verbindungen hinsichtlich dieser speziellen pharmazeutischen Wirkungen eine neuartige Stoffklasse darstellen und als Bereicherung der Pharmazie anzusehen sind.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Hydrazine sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (vgl. z. B. Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", Band X, 2, Seite 6).
Die verwendeten Essigsäurederivate sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden (Org. Synth., Coll. I, 249; Org. Synth. 41, 50; Cope, J. Amer. Chem. Soc., 67, 1047 (1945); C.C. Steele, J. Amer. Chem. Soc. 53, 286 (1931); A.H. Cook, J. Chem. Soc. (London) 1949, 3224).
Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten und - soweit mit Wasser mischbar - gegebenenfalls mit Wasser verdünnten, organischen Lösungsgmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Halogen- Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Benzylalkohol, Glykolmonomethyläther, Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethyläther, Amide wie Demethylformamid, Dimethylacetamid, N- Methylpyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, Sulfone wie Sulfolan und Basen wie Pyridin, Pikolin, Collidin, Lutidin und Chinolin.
Als basische Kondensationsmittel kommen anorganische und organische Basen in Frage.
Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat und Alkoholate wie Natriumalkoholat und Kaliumalkoholat.
Als saure Katalysatoren kommen anorganische und organische Säuren in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure und Sulfonsäuren wie Toluolsulfonsäure und Trifluormethylsulfonsäure.
Die Reaktionstemperaturen können in einem großen Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 10 und 200°C, vorzugsweise zwischen 20 und 100°C. Man arbeitet bei Normaldruck, es kann jedoch auch in geschlossenen Gefäßen bei höherem Druck gearbeitet werden.
Bei einem weiteren Verfahren zur Herstellung der anmeldungsgemäßen 1-substituierten 3-Aminopyrazolone werden 1 Mol des Hydrazins und 1 Mol des β-Aminosäurederivates zur Reaktion gebracht. Man kann dabei sowohl von dem β-Amino-acrylsäurederivat in freier Form als auch von seinen Säureadditionssalzen ausgehen. Im letzteren Fall setzt man zweckmäßig ein Mol einer Base zu, um das β-Amino-acrylsäurederivat in Freiheit zu setzen. Arbeitet man mit dem Hydrazin- und b-Aminoacrylsäurederivat in freier Form, so ist die Zugabe von 1 bis 10% eines sauren Katalysators zweckmäßig. Man kann auch so vorgehen, daß man eine entsprechend geringere Menge einer Base zur Neutralisation des Salzes des β- Aminoacrylsäurederivates dem Reaktionsgemisch zusetzt. Bei Verwendung des Säureadditionssalzes ist die Reaktion auch so durchführbar, daß man die zunächst entstehenden Amidrazone isoliert und diese sodann in einem zweiten Reaktionsschritt thermisch oder durch die Einwirkung eines basischen Kondensationsmittels zu den erfindungsgemäßen Verbindungen cyclisiert. Besonders vorteilhaft ist jedoch die einstufige Synthese.
Nach einer anderen Variante dieses Herstellungsverfahrens setzt man auf 1 Mol des Hydrazins 1 Mol des Cyanessigsäurederivates und 1 bis 3 Mol, vorzugsweise 2 Mol, des basischen Kondensationsmittels ein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen fallen bei dieser Arbeitsweise in Form ihrer Salze an und können durch Behandlung mit äquivalenten Mengen einer verdünnten Säure in Freiheit gesetzt werden. Sie lassen sich leicht durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Lösen mit verdünnter Natronlauge, Filtration in Gegenwart von Tierkohle und Wiederausfällung durch verdünnte Säuren reinigen.
Zur Einführung des α-Methyl- oder α-Ethyl-substituierten Restes können insbesondere Halogenverbindungen verwendet werden. Diese Verbindungen sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", Band V, 3 (1962) und Band V, 4 (1960)). Für die insbesondere verwendeten Halogenverbindungen seien als Beispiele genannt:
α-Methyl-3-chlorbenzylchlorid, α-Methyl-3-brom-benzylchlorid, α-Methyl-4-chlorbenzylchlorid, α-Methyl-3,4- dichlorbenzylchlorid, α-Methyl-4-brom-3-chlor-benzylchlorid, α- Methyl-3-chlor-4-methylbenzylchlorid, α-Methyl-4-chlorbenzylbromid, α-Methyl-3,4-dichlorbenzylbromid, α-Methyl- 3-chlor-4-methyl-benzylbromid, α-Ethyl-3-chlor-4-methyl-benzylchlorid.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Pyrazolon-(5)-derivate sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (B. Graham et al, J. Amer. Chem. Soc. 71, 983 (1949); R. Jones et al, Tetrahedron 19, 1497 (1963)).
Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Benzylalkohol, Glykolmonomethylether, Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethylether, Amide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid und Sulfone wie Sulfolan.
Als Basen kommen anorganische und organische Basen in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihydroxide und -karbonate wie Natriumhydroxid und -carbonat, Alkoholate wie Natriumalkoholat, Alkalihydride und -amide wie Natriumhydrid oder Natriumamid.
Die Reaktionstemperaturen können in einem großen Bereich variiert werden.
Vorzugsweise arbeitet man zwischen 20 und 120°C. Man arbeitet unter Normaldruck, es kann jedoch auch in geschlossenen Gefäßen bei höherem Druck gearbeitet werden.
Bei der Durchführung dieses Herstellungsverfahrens wird in einem geeigneten Lösungsmittel zunächst aus einem Mol des Pyrazolon-Derivates mit Hilfe einer äquimolaren Menge einer Base ein Salz dargestellt. Zu der Lösung dieses Salzes wird ein Mol der Halogenverbindung gegeben und die ganze Reaktionsmischung vorzugsweise bei erhöhter Temperatur gerührt.
Die Isolierung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt vorzugsweise derart, daß man das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, den Rückstand in Wasser aufnimmt und die wäßrige Mischung schwach sauer stellt. Die bei dieser Arbeitsweise anfallenden erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel leicht reinigen.
Nach dem dritten Herstellungsverfahren wird ein Pyrazolon- (5)-derivat, das in 3-Stellung durch Chlor oder Brom substituiert ist, mit Ammoniak zur Reaktions gebracht.
Die hier als Ausgangsstoffe verwendeten Pyrazolon-(5)- derivate können in einfacher Weise nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden. (japanisches Patent 2872 (&min;64) (1961)).
Als Beispiele seien genannt:
3-Chlor-1-(α-methyl-4-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5),
3-Chlor-1-(α-methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5),
3-Chlor-1-(α-methyl-4-brom-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5),
3-Chlor-1-(α-methyl-3-chlor-4-methylbenzyl)-pyrazolon-(5),
3-Brom-1-(α-Methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5),
3-Brom-1-(α-Methyl-4-brom-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5),
3-Brom-1-(α-Methyl-3-chlor-4-methylbenzyl)-pyrazolon-(5).
Als Verdünnungsmittel kommen Wasser und alle inerten und - soweit mit Wasser mischbar - gegebenenfalls mit Wasser verdünnten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Benzylalkohol, Glykolmonomethylether und Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan und Glykoldimethylether.
Die Reaktionstemperaturen können in einem großen Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 20 und 220°C, vorzugsweise zwischen 50 und 150°C. Man kann sowohl unter Normaldruck als auch in geschlossenen Gefäßen bei höheren Drucken arbeiten.
Bei der Durchführung dieses erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens wird ein Mol des Pyrazolon-derivates mit einem 2- bis 20fachen, vorzugsweise 10fachen, Überschuß an Ammoniak zur Reaktion gebracht.
Man arbeitet vorzugsweise so, daß man die Reaktionspartner gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel in einem geschlossenen Gefäß bei erhöhter Temperatur umsetzt. Die dabei anfallenden erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich leicht durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel reinigen.
Die in den Verfahrensvarianten genannten Mengenangaben können selbstverständlich geringfügig variiert werden.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Arzneimittel verwendbare Substanzen. Sie bewirken bei oraler oder parenteraler Anwendung eine Steigerung der Wasser- und Salzausscheidung und können daher zur Behandlung oedematöser und hypertoner Zustände und zur Ausschwemmung toxischer Substanzen dienen. Darüber hinaus können die Verbindungen bei akutem Nierenversagen eingesetzt werden.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägersubstanzen oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt:
Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B. Erdnuß-/ Sesamöl), Alkohole (z. B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z. B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol), feste Trägerstoffe wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z. B. Polyäthylen-Fettsäure- Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden. Als besonders vorteilhaft für den Fall der parenteralen Anwendung hat sich die Tatsache herausgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in Wasser gut lösliche Salze zu bilden vermögen. Diese Salze werden erhalten, wenn man die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem geeigneten Lösungsmittel mit der äquimolaren Menge einer nichttoxischen anorganischen oder organischen Base vereinigt. Als Beispiele seien genannt: Natronlauge, Kalilauge, Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, Amino-tris-hydroxymethyl-methan, Glucosamin, N-Methylglucosamin. Derartige Salze können auch für die orale Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen eine erhöhte Bedeutung besitzen, indem sie die Resorption je nach Wunsch beschleunigen oder verzögern. Als Beispiele seien außer den oben bereits erwähnten Salzen genannt: Magnesiumsalze, Calciumsalze, Aluminiumsalze und Eisensalze.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 50 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,1 bis 500 mg/kg, vorzugsweise 0,5 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in wenigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Für die Formulierungen sei folgendes Beispiel genannt:
200 g 3-Amino-1-(α-methyl-4-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5) werden zu einem Pulver gemahlen, mit 300 g Lactose und 200 g Kartoffelstärke vermischt und nach Befeuchten mit einer wäßrigen Gelatine-Lösung durch ein Sieb granuliert.
Nach dem Trocknen werden 60 g Talk und 5 g Natriumlaurylsulfat hinzugefügt. Aus dieser Mischung werden ca. 10 000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von je 20 mg gepreßt. Beispiel 1 °=c:80&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz7&udf54; &udf53;vu10&udf54;
Zu einer Lösung von 31,8 g β-Amino-β-äthoxyacrylsäureäthylester und 1,5 g p-Toluolsulfonsäure in 150 ml Äthanol wurden bei Raumtemperatur unter Stickstoffgas 41 g α-Methyl-3,4- dichlorbenzylhydrazin, gelöst in abs. Äthanol, tropfenweise zugegeben. Nach zweistündigem Rühren und Stehenlassen über Nacht wurde die Reaktionslösung am Rotationsverdampfer maximal eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde in 2n-Natronlauge gelöst. Eventuell nicht umgesetzte Ausgangsprodukte bzw. Nebenprodukte wurden mit Äther extrahiert.
Die wäßrige Phase wurde anschließend mit Essigsäure auf pH 5 gebracht. Das dabei anfallende Öl wurde in Methylenchlorid aufgenommen, die organische Phase über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels kristallisierte das Reaktionsprodukt aus.
Es wurde aus Methanol umkristallisiert.
Fp. 127-129°C; Ausbeute 21 g (38,5% d. Theorie) Beispiel 2 °=c:80&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz7&udf54; &udf53;vu10&udf54;
23,7 g 3-Chlor-1-α-äthylbenzylpyrazolon-(5) wurden in 100 ml Äthanol gelöst, mit 17 g Ammoniak versetzt und im Rührautoklaven 2 Stunden auf 150°C erhitzt.
Nach Einengen der Reaktionslösung wurde das Rohprodukt erhalten. Es wurde zweimal aus Äthanol umkristallisiert.
Fp. 170-172°C; Ausbeute 3,8 g (8,5% d. Theorie)

Claims

1. 1-substituierte 3-Aminopyrazolone-(5) der allgemeinen Formel °=c:80&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz7&udf54; &udf53;vu10&udf54;in der R¹ gleich einem

3,4-Dichlorphenyl-,

3-Chlorphenyl-,

3-Bromphenyl-,

3-Fluorphenyl-,

4-Fluorphenyl-,

4-Chlorphenyl-,

4-Jodphenyl-,

3-Chlor-4-bromphenyl oder einem

3-Chlor-4-methylphenylrest

ist.

2. 3-Amino-1-(α-ethyl-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5).

3. Verwendung von 1-substituierten Pyrazolonen-(5) nach den Ansprüchen 1 und 2 zur Bekämpfung von Erkrankungen mit odematösen und hypertonen Zuständen.

4. Verfahren zur Herstellung von diuretischen und saluretischen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-substituierte Pyrazolon-(5)-Derivate nach den Ansprüchen 1 und 2 gegebenenfalls unter Zugabe von inerten, nicht toxischen pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen in eine geeignete Applikationsform überführt.