DE2319280A1

DE2319280A1 - 1-substituierte pyrazolone-(5), verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE2319280A1
Application number: DE2319280A
Authority: DE
Inventors: Harald Dr Horstmann; Karl Dr Meng; Eike Dr Moeller; Egbert Dr Wehinger
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1973-04-17
Filing date: 1973-04-17
Publication date: 1974-11-07
Also published as: RO69470A2; ZA742381B; BE813747A; SU544372A3; YU280681A; SU545258A3; CS189629B2; PL102081B1; SU545257A3

Description

1-Substituierte Pyrazolone-(5). Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1-subßtituierte Pyrazolone-(5), mehrere Verfahren zur ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Diuretika-und Antihypertensiva.
Es ist bereits bekannt geworden, daß 3-Aminopyrazolone als Farbkuppler fur die Farbphotographie (A. Weissberger et al, J. Amer. Chem. Soc. 64, 2183 (1942) ) bzw. als Zwischenprodukte zur Herstellung von Farbkupplern verwendet worden sind (Britisches Patent 599 919; US-Patent 2 267 523; US-Patent 2 376 380; US-Patent 2 511 231; US-Patent 2 600 788; US-Patent 2 619 419; US-Patent 2 672 417).
Weiterhin ist bekannt geworden, daß Pyrazolon-(5)-denvate als Antipyretika, Analgetika und Antiphlogistika verwendet werden (vgl. G. Ehrhart und H. Ruschig, Arzneimittel", Bd. 1, S. 148 (1972) ).
Ihre Verwendung als Diuretika und Antihypertensiva ist jedoch neu und bisher nicht bekannt geworden.
Es wurde gefunden, daß 1-aubstituierte Pyrazolone-(5) der allgemeinen Formel I in welcher R fUr Wasserstoff, Amino, Alkyl, Alkenyl oder Phenyl steht und R1 für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Aralkyl steht, und R2 fdr Alkyl steht und R3 fur einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, der bis zu zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy enthält, oder einen Alkylamino-, Trifluormethoxy-, Nitro-,Cyano-, Carbonamido-, Sulfonamido- oder SOn-Alkylreet (n=o bis 2), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder 2 Substituenten.
aus der Gruppe Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Halogen oder TrifLuormethyl enthält, wobei gegebenenfalls zwei Substituenten am Arylrest gemeinsam einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten, 5- bis 7-gliedrigen isocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden, der seinerseits 1 bis 2 Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten kann, steht, als solche oder in Form ihrer Salze starke diuretische, saluretische, antihypertensive und antithrombotische Eigenschaften aufweisen.
Außer in der Form, die durch Formel I repräsentiert wird, können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in einer der folgenden tautomeren Formen oder als Gemische derartiger tautomerer Formen vorliegen: Speziell die 3-Aminoprazolone-(5) können darüber hinaus noch in folgenden Imino-Formen vorliegen: Weiterhin wurde gefunden, daß man 1-substituierte Pyrazolone-(5) der Formel I erhält, wenn man A) hydrazin der Formel VI in welcher R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit gegebenenfalls in verschiedenentautomeren Formen auftretenden Essigsäurederivaten der Formel VII, in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat, X für einen Hydroxy-, , Alkoxy-, Aralkoiy-, Amino- oder Alkylaminorest, I fär Wasserstoff und Y' für Nitril oder für die Gruppe stehen in welcher Y" ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest oder einen Phenylrest bedeutet, oder Y und Y' gemeinsam für die Gruppe stehen, wobei für einen Alkoxy- Aryloxy-, Aralkoxy-, Alkylmercapto- oder Aralkylmercaptorest oder die Aminogruppe steht, gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel und basischer oder saurer Eatalysatoren wie Alkali- und Erdalkalihydroxide und -karbonate oder wie Halogen wasserstoffsäuren' Schwefelsäure oder Sulfonsäuren, bei Temperaturen zwischen 10 und 200°C umsetzt.
oder B) Verbindungen der Formel VIII in welcher R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, und A einen austretenden Rest wie Halogen oder den Dialkyloxonium-, Dialkylsulfonium- oder Trialkylammoniumrest oder den Aryl- oder Trifluormethylsulfonsäurerest darstellt, mit tyrazolon-(5)-derivaten der Formel IX in welcher R und R die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel und anorganischer oder organischer Basen wie Alkalihydroxide, -karbonate, -alkoholate, -hydride oder -amide bei Temperaturen zwischen 10 und 200°C umse oder insbesondere fUr den Fall, daB-R in Formel I eine Aminogruppe darstallt, C) Pyrazolon-(5)-Derivate der Formel X in welcher R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und Z fUr Chlor oder Brom steht, mit Ammoniak gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 50 und 150°C und erhöhtem Druck reagieren läßt.
Überrasdchenderweise zeigen die erfindungsgemäßen neuen 1 -substituierten Pyrazolone-(5) starke diuretische, saluretische, antithrombotische und antihypertensive Wirkungen.
Ton den aus dem Stand der Technik bekannten Pyrazolon-(5)-derivaten sind bisher diuretische, saluretische, antithrombotische und antihypertensive Wirkungen nicht bekannt geworden, so daß die erfindungsgemäßen Verbindungen. hinsichtlich dieser speziellen pharmazeutischen Wirkungen eine neuartige Stoffklasse darstellen und als Bereioherung der Pharmazie anzusehen sind.
Je nach der Art der verwendeten Ausgangestoffe kann die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen durch folgende Formelschemata wiedergegeben werden, wobei 3-Ämino-1-(o(imethyl-4-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Methyl-1-(α-äthylbenzyl )-pyrazolon-(5), 3,4-Dimethyl-1-(α-methyl-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5) und 3-Amino-4-methyl-1-(α-äthylbenzyl)-pyrazolon-(5) als Beispiele gewählt und die möglichen, gegebenenfalls isolierbaren Zwischenstufen des Reaktionsablaufes nicht wiedergegeben wurden.
Verfahrensvariante A Gemäß Verfahren A wird ein Hydrazin der Formel VI mit einem Essigsäurederivat der Formel VII umgesetzt.
In der Formel VI steht R2 vorzugsweise fur einen Alkylrest mit 1 bis 4 Eohlenstoffatomen und R³ vorzugeweise für einen Phenyl- oder Naphthylrest, insbesondere ftir einen Phenylrest, der durch 1 bis 2 geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylreate mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere durch 1 bis 2 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder vorzugsweise durch 1 - 2 Alkoxyreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder durch 1 Cycloalkyl oder Cycloalkenylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, oder durch 1 bis 2 Halogenatome wie Fluor, Chlor oder Brom oder durch 1 bis 2 Trifluormethylreste oder durch eine Trifluormethoxy-, Nitro-, Cyanogruppe oder eine Dialkylamino-, Carbonamido- oder Sulfonamidogruppe, deren Stickstoffatom durch 1 oder 2 geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen substituiert sein kann und wobei die vorerwähnten Alkylgruppen gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der ein Sauerstoffatom als zusätzliches Heteroatom enthalten kann, oder durch eine SOn-Alkyl-Gruppe, wobei n für 0 bis 2, insbesondere für 0 oder 2 steht, und der Alkylrest geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, substituiert ist und wobei 2 Substituenten am Phenyl oder Naphthylring gemeinsam einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen, isocyclischen oder heterocyclischen Ring, der 1 Schwefel-oder 1 Es 2 Sauerstoffatome enthalten kann, bilden können.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Hydrazin der Formel VI sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (vgl. z. B. Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", Band X, 2, Seite 6).
Als Beispiele seien genannt: α-Methyl-3-chlorbenzylhydrazin, α-Mehtyl-3-brombenzylhydrazin, α-Methyl-4-chlorbenzylhydrazin, α-Methyl-4-brombenzylhydrazin, α-Methyl-3,4-dichlorbenzylhydrazin, α-Methyl-3,4-dibrombenzylhydrazin, α-Methyl-3-hrom-4-chlorbenzylhydrazin,o5-Methyl-4-brom-3-chlorbenzylhydrazin, cc -Methy1-4-methylbenzylhydrazin, α-Methyl-3-methylbenzylhydrazin, α-Methyl-3-äthylbenzylhydrazin, α-Methyl-4-trifluormethylbenzylhydrazin, α-Methyl-3-chlor-4-methylbenzylhydrazin, α-Methyl-4-chlor-3-methylbenzylhydrazin, α-Methyl-4-methyl-3-trifluormethylbenzylhy drazin, o Methy1-3-chlor-4-trifluormethylbenzylhydrazin, α-Methyl-4-chlor-3-trifluormethylbenzylhydrazin, α-Methyl-4-sulfonamidobenzylhydrazin, α-Methyl-4-chlor-3-sulfonamidobenzylhydrazin, α-Methyl-4-methoxybenzylhydrazin, α-(Naphthyl-(2)-)äthylhydrazin, α-Methyl-3,4-tetramethylenbenzylhydrazin, α-Methyl-3,4-methylendioxybenzylhydrazin, α-Äthyl-4-chlorbenzylhydrazin, α-Äthyl-3-chlorbenzylhydrazin, α-Äthyl-7,4-dichlorbenzylhydrazin, α-Äthyl-4-brom-3-chlorbenzylhydrazin, α-Äthyl-3-chlor-4-methyl-benzylhydrazin.
In der Formel VII steht R1 vorzugsweise für Wasserstoff, einen Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Benzylgruppe, welche gegebenenfalls durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituiert sind, X vorzugsweise fUr Hydroxyl, eine gegebenenfalls verzweigt Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Alkoxygruppe mit 1 bis 2 tohlenstoffatomen, eine Benzyloxy, eine Amino-' eine Alkylamine oder eine Dialkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe Y vorzugsweise für Wasserstoff und Y' vorzugsweise für Nitril oder vorzugsweise für die Gruppe wobei Y" vorzugsweise für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder fUr eine Phenylgruppe steht, oder Y und Y' gemeinsam vorzugsweise für die Gruppe wobei Y"' einen Alkoxy- oder Alkylmercaptorest mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe oder einen Benzyloxy-, Phenoxy-, Benzylmercaptorest oder eine Aminogruppe bedeutet.
Die gemäß Formel VII als Ausgangsstoffe verwendeten Essigsäurederivate sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden (vgl. Org. Synth., Coll. 1, 249; Org. Synth. 41, 50; Cope, J. Außer. chem. Soc.
67, 1047 (1945); C. C. Steele, J. Amer. chem. Soc. 53, 286 (1931); A. H. Cook, J. chem. Soc. (London) 1949, 3224).
Als Beispiele seien genannt: Cyanessigsäuremethylester, Cyanessigsäureäthylester, Cyanessigsäurepropylester, Cyanessigsäursisopropylester, Cyanessigsäure-n-butylester (vgl. Org. Synth. 41, S. 5), Cyanessigsäureisobutylester, Cyancssigsäure-tert.-butylester, Cyanessigsäurehexylester, Cyaneszigsäurebenzylester, Cyanessigsäureamid, Cyanessigsäuremethylamid, Cyanessigsäurediäthylamid. Cyanessigsäurebutylamid, α-Cyanopropionsäuremethylester, α-Cyanopropionsäureäthylester, α-Cyanopropionsäurepropylester, α-Cyanopropionsäureisopropylester, α-Cyanopropionsäure-n-butylester, α-Cyanopropionsäureisobutylester, α-Cyanopropionsäure-tert. - butylester, α-Cyanopropionsäurehexylester, α-Cyanopropionsäurebenzylester, α-Cyanopropionsäureamid, α-Cyanopropionsäuremethylamid, α-Cyanopropionsäurediäthylester, α-Cyanopropionsäurebutylmmid, α-Cyanobuttersäureäthylester, α-Cyanobuttersäure-tert. - butylester, α-Cyanobuttersäurediäthylamid, ß-Amino-ß-methoxyaorylsäureäthylester, ß-Amino-ß-äthoxyacry lsäureäthy lester, ß-Amino-ß-butoxy-acrylsäurebutylester, ß-Amino-ß-phenoxyacrylsäureäthylester, ß-Amino-ß-benzyloxyacry lsäurebenzylester, ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureamid, ß-Amino-ß-äthoxyaerylsäurediäthylamid, ß-Amino-ß-methylmercaptoacrylsäureäthylester, ß-Amino-ß-benzylmercaptoacrylsäureäthylester, ß-Amino-ß-methylmercapto-acrylsäureamid, ß,ß-Diaminoacrylsäureäthylsster, ß,ß-Diamino-acrylsäureamid, ß-Amino-ß-methoxymethacrylsäureäthy lester, ß-Amino-ß-äthoxymethacrylsäureäthylester, ß-Amino-ß-butoxymethacrylsäurebutylester, ß-Amino-ß-phenoxymethacry lsäureäthylester, ß-Amino-ß-benzyloxymethacrylsäureäthylester, ß-Amino-ß-methylmercaptomethacrylsäureäthylester, ß-Amino-ß-benzylmercaptomethacrylsäureäthylester, ß-Amino-ß-äthoxymethacrylsäureamid, ß-Amino-ß-äthoxymethacrylsäurediäthylamid, ß-Amino-ß-methylmercaptomethacrylsäureamid, ß, ß-Diaminomethacrylsäureäthylester, ß,ß-Diaminomethaorylsäureamid, ß-Amino-ß-äthoxy-α-äthylacrylsäureäthylester, ß-Amino-ß-methylmercapto-α-äthylacrylsäureäthylester, ß-Amino-ß-äthoxy-α-äthylacrylsäureamid, ß-Amino-ß-äthoxy-α-phenylacrylsäureäthylester, ß-Amino-ß-äthoxy-oC -benzlacrylsäureäthy lester, α-Formylessigsäureäthylester, α-Formylpropionsäureäthylester, Acetessigsäureäthylester, Acetessigsäure-n-butylester, Acetessigsäure-isopropylester, Acetessigsäure-tert.-butylester, Acetessigsäure-diäthylamid, Propionylessigsäureäthylester, Propionylessigsäure-isopropylester, Propionylessigsäure-n-butylester, Benzoylessigsäureäthylester, oL-Acetylpropionsäureäthylester -Acet lpropionsäureäthylester, °D-Acetylpropionsäure-nbutylester, α-Acetylpropionsäure-tert.-butylester, α-Propionylpropionsäureäthylester, α-Propionylpropionsäureisopropylester, α-Acetylbuttersäureäthylester, α-Propionylbuttersäureäthylester, α-Propionylbuttersäureisopropylester, α-Benzoylacetessigsäureäthylester.
Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten und - soweit lit Wasser mischbar - gegebenenfalls mit -Wasser verdtlnnten, organischen Lösungsmittel in Frage Hierzu gehören vorzugsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Halogen-Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrschlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Alkohole- wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Benzylalkohol, Glykolmonomethyläther, Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethyläther, Amide wie Demthylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, Sulfone wie Sulfolan und Basen wie Pyridin, Pikolin, Collidin, Lutidin und Chinolin.
Als basische Kondensationsmittel kommen anorganische und organische Basen in Frage.
Hiersu gehören vorzugsweise Alkalihydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat und Alkoholate wie Natriunalkoholat und Kaliumalkoholat.
Als saure Kataly satoren kommen anorgasische und organische Säuren in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure und Sulfonsäuren wie loluolsulfonsäure und Trifluormethylsulfonsäure.
Die Reaktionstemperaturen können in einem großen Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen lo und 200°C, vorzugsweise zwischen 20 und 100°C. Man arbeitet bei Normaldruck, es kann jedoch auch in geschlossenen Gefäßen bei höherem Druck gearbeitet werden.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens gemäß Reaktionsschema A 1) werden 1 Mol des Hydrazins VI und 1 Mol des ß-Aminoacrylsäurederivates VII'(Y und Y' gemeinsam fUr zur Reaktion gebracht. Man kann dabei sowohl von dem B-Amino-acrylsäurederivat in freier Form als auch von seinen Säureadditionssalzen ausgehen. Im letzteren Fall setzt man zweckmäßig ein Mol einer Base ZU, um das B-Aminoacrylsäurederivat in Freiheit zu setzen. Arbeitet man mit dem Hydrazin- und ß-Aminoacrylsäurederivat in freier Form, so ist die Zugabe von 1 bis 10 % eines sauren Katalysators zweckmäßig. Man kann auch eo vorgehen, daß man eine entsprechend geringere Menge einer Base zur Neutralisation des Salzes des B-Aminoacrylsäurederivates dem Reaktionsgemisch zusetzt. Bei Verwendung des Säureadditionssalzes ist die Reaktion auch so durchführbar, daran die zunächst entstehenden Amidrazone der Formel XI isoliert und diese sodann in einem zweiten Reaktionsschritt thermisch oder durch die Einwirkung eines basischen Eondensationsmittels zu den erfindungsgemäßen Verbindungen cyclisiert. Besonders vorteilhaft ist jedoch die einstufige Synthese.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens gemäß Reaktionsschema A 2j setzt man auf 1 Mol des Hydrazins VI 1 Mol des Cyanessigsäurederivates VII (Y = H, Y' = Nitril) und 1 - 3 Mol, vorzugsweise 2 Moldes basischen Kondensationsmittels ein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen fallen bei dieser Arbeftaweise in Form ihrer Salze an und können durch Behandlung mit äquivalenten Mengen einer verdwnnten Säure in Freiheit gesetzt werden. Sie lassen sich leicht durch UmT kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Lösen mit verdünnter Natronlauge, Filtration in Gegenwart von Tierkohle und Wiederausfällung durch verdünnte Säuren reinigen.
Im Falle der durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens gemäß Reaktionsschema A 3) wird 1 Mol des Hydrazinderivates VI mit 1 Mol des ß-Eetosäurederivates VII (Y = H, in einem geeigneten Verdunnungsmittel umgesetzt, wobei die Reaktionsmischung nach Beendigung der exothermen Anfangsreaktion vorzugsweise zwei Stunden bei erhöhter Temperatur gertihrt wird. Die meist kristallin anfallenden erfindung-sgemäSen Verbindungen lassen sich leicht durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel reinigen.
Verfahrensvariante B Gemäß Verfahren B wird eine Verbindung der Formel VIII mit einem Pyrazolon-(5)-derivat der Formel IX umgesetzt.
In der Formel VIII steht A für einen austretenden Rest wie Halogen oder den Dialkyloxonium-, Dialkylsulfonium- oder Trialkylammoniumrest oder den Aryl- oder Trifluormethylsulfonsäurerest, vorzugsweise Jedoch für Chlor oder Brom, und R2 und R3 haben die unter Verfahrens A angegebene Bedeutung.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel VIII literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (vgl. z. B. Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", Band V, 3 (1962) und Band V, 4 (1960) ).
Für die insbesondere verwendeten Halogenverbindungen seien als Beispiele genannt: α-Methyl-3-chlorbenzylchlorid, α-Methyl-3-brom-benzylchlorid, α-Methyl-4-chlorbenzylchlorid, α-Methyl-4-brom-benzylchlorid, α-methyl-3,4-dichlorbenzylchlorid, α-Mehtyl-4-brom-3-chlorbenzylchlorid, α-Methyl-4-methyl-benzylchlorid, α-Methyl-4-trifluormethylbenzylchlorid, α-Methyl-3-chlor-4-methylbenzylchlorid, α-Methyl-4-chlorbenzylbromid, α-Methyl-3,4-dichlorbenzylbromid, α-Methyl-3-chlor-4-methyl-benzylbromid, α-Äthyl-3,4-dichlorbenzylchlorid, α-Äthyl-3-chlor-4-methylbenzylchlorid.
In der Formel IX steht R vorzugsweise fUr ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 2 C-Atomen, oder vorzugsweise'fUr eine Phenylgruppe oder vorzugsweise fllr eine Aminogruppe und R hat die unter A angegebene Bedeutung.
Die gemäß Formel IX als Ausgangsstoffe verwendeten tyrazolon-(5)-derivate sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (vgl. z. 3.
B. Graham et al, J. Amer. chem. Soc. 71, 983 (1949); R. Jones et al, Tetrahedron 19, 1497 (1963) ).
Als Beispiele seien genannt: 3-Methyl-pyrazolon-5), 3-Äthylpyrazolon-(5), 3,4-Dimethylpyrazolon-(5), 3-Methyl-4-phenyl-pyrazolon-(5), 3-Methyl-4-benzyl-pyrazolon-(5), 3-Amino-pyrazolon-(5), 3-Amino-4-methylpyrazolon- (5), 3-Amino-4-pheny lpyrazolon- ( 5 ) .
Als Verdtlnnungsmittel kommen alle inerten Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Benzylalkchol, Glykolmonomethyläther, Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethyläther, Amide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Hexamethylphcsphorsäuretriamid, Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid und Sulfone wie Sulfolan.
Als Basen kommen anorganische und organische Basen in Frage.
Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihydroxide und -karbonate wie Natriumhydroxid und -carbonat, Alkoholate wie Natriumalkoholat, Alkalihydride und -amide wie Natriumhydrid oder Natriumamid.
Die Reaktionstemperaturen können in einem großen Bereich variiert werden.
Vorzugsweise arbeitet man zwischen 20 und 120°C. Man arbeitet unter Normaldruck, es kann jedoch auch in geschlossenen Gefäßen bei höherem Druck gearbeitet werden.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens gemäß Reaktionsschema B wird in einem geeigneten Lösungsmittel zunächst aus einem Mol des Pyrazolon-Derivates IX mit Hilfe einer äquimolaren Menge einer Base ein Salz dargestellt. Zu der Lösung dieses Salzes wird ein Mol der Halogenverbindung gegeben und die ganze Reaktionsmischung vorzugsweise bei erhöhter Temperatur gerührt.
Die Isolierung der erfindungagemäßen Verbindungen erfolgt vorzugeweise derart, daß man das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, den Rückstand in Wasser aufnimmt und die wässrige Mischung schwach sauer stellt. Die bei dieser Arbeitsweise anfallenden erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel leicht reinigen.
Verfahrensvariante C Gemäß Verfahren C wird ein Pyrazolon-(5)-derivat der Formel 1, in welcher Z' vorzugsweise für'Chlor oder Brom steht und R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Ammoniak zur Reaktion gebracht.
Die gemäß Formel X als Ausgangsstoffe verwendeten Xyrazolon-(5)-derivate können in einfacher Weise nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (vgl. s. B. Japanisches Patent 2872 (t64) (1961) ).
Als Beispiele seien genannt: 3-Chlor-1-(α-methyl-4-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Chlor-1-(o;-methyl-4-brombenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Chlor-1-(α-methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Chlor-1-(α-methyl-4-brom-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Chlor-1-(oD-methyl-3-chlor-4-methylbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Brom-1-(α-methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Brom-1-(α-methyl-4-brom-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Brom-1-(α-methyl-3-chlor-4-methylbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Chlor-1-(α-äthyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Chlor-1-(oW-äthyl-3-chlor-4-methylbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Chlor-4-methyl-1-(α-methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Chlor-4-methyl-1-(α-methyl-4-brom-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Chlor-4-phenyl-1-(α-methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5).
Als Verdünnungsmittel kommen Wasser und alle inerten undsoweit mit Wasser mischbar - gegebenenfalls mit Wasser verdünnten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Benzylalkohol, Glykolmonomethyläther und Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan und Glykoldimethyläther.
Die Reaktionstemperaturen können in einem großen Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 20 und 22°C, vorzugsweise zwischen 50 und 15000. Man kann sowohl unter Normaldruck als auch in geschlossenen Gefäßen bei höheren Drucken arbeiten.
Bei der Durchfahrung des erfindungsgemäßen Verfahrens gemäß Reaktionsschema C wird ein Mol des Pyrazolon-derivates X mit einem 2- bis 20fachen, vorzugsweise lofachen Überschuß an Ammoniak zur Reaktion gebracht.
Man arbeitet vorzugsweise so, daß man die Reaktionspartner gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel in einem geschlossenen Gefäß bei erhöhter Temperatur umsetzt. Die dabei anfallenden erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich leicht durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel reinigen.
Die in den Verfahrensvarianten A bis C genannten Nengenangaben können selbstverständlich geringfügig variiert werden.
Außer den unten angeführten Ilerstellungebeispielen seien noch die folgenden erfindungsgemäßen Wirkstoffe genannt: 3-Amino-4-methyl-1-(α-methyl-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Amino-4-methyl-1-(α-methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Amino-4-methyl-1-(α-methyl-3-chlor-4-methylbenzyl)-pyrazolon-(5),-3-Amino-4-methyl-1 -( ot -methyl-4-trifluormethylbenzyl )-pyrazolon-(5), 3-Amino-4-methyl-1-(α-methyl-3-chlor-4-brombenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Amino-4-methyl-1-(α-(naphthyl-(2))-äthyl)-pyrazolon-(5), 3,4-Dimethyl-1-(α-methyl-4-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3,4-Dimethyl-1-(α-methyl-3-chlor-4-methylbenzyl)-pyrazolon-(5), 3,4-Dimethy1-1-(04-methyl-4-brom-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3,4-Dimethyl-1-(α-methyl-4-trifluormethylbenzyl)-pyrazolon-(5), 3,4-Dimethyl-1-(α-(naphthyl-(2))-äthyl)-pyrazolon-(5) 1-(α-Methylbenzyl)-pyrazolon-(5), 1-(α-Methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Amino-1-(α-methylbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Amino-1-(α-methyl-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Amino-1-(α-methyl-3-brombenzyl)-pyrazolon-(5), 3-hmino-1-(ov-methyl-3-fluorbenzyl)-pyrazolon-(5-), 3-Amino-1-(o>-methy1-4-fluorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Amino-1-(α-methyl-4-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Amino-1-(α-methyl-4-jodbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Amino-1-(α-methyl-4-trifluormethylbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Amino-1-(α-methyl-4-trifluormethoxybenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Amino-1-(α-methyl-3-trifluormethyl-4-methylbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Amino-1-(α-methyl-3-chlor-4-brombenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Amino-1-(o-methyl-4-chlor-3-sulfonamidobenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(α-methyl-3-chlor-4-methyl)-pyrazolon-(5), 3-Amino-1-(α-(naphthyl-(2)-äthyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(α-äthyl-4-nitrobenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Amino-1-(α-äthyl-4-cyanobenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Amino-1-(α-n-propyl-2-chlor-4-fluorbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Methyl-1-(α-methyl-4-butylbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Methyl-1-(α-methyl-3-trifluormethyl-4-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Methyl-1-(α-methyl-4-sulfonamidobenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Methyl-1-(α-methyl-4-dimethylaminobenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Methyl-1-(α-methyl-3,4-tetramethylenbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Methyl-1-(α-methyl-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Methyl-1-(α-methyl-2-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Methyl-1-(α-methyl-3,5-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Methyl-1-(α-methyl-4-fluorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Methyl-1-(α-methyl-4-chlor-3-brombenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Methyl-1-(α-methyl-4-fluor-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Methyl-1-(α-methyl-3-methylbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Methyl-1-(α-methyl-4-äthylbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Methyl-1-(α-methyl-4-chlor-3-methyl)-pyrazolon-(5), 3-Methyl-1-(α-methyl-4-fluor-3-methyl)-pyrazolon-(5), 3-Methyl-1-(α-methyl-3-methyl-5-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Methyl-1-(α-methyl-3,5-dimethylbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Methyl-1-(α-methyl-3-chlor-4-trifluormethylbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Methyl-1-(α-methyl-3-methyl-4-trifluormethylbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Methyl-1-(6 -methy1-3-methopybenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Methyl-1-(α-methyl-4-äthoxybenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Methyl-1-(α-methyl-3-äthylbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Äthyl-1-(α-methyl-3-methyl-4-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Äthyl-1-(α-methyl-3-chlor-4-methylbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Äthyl-1-(α-methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Äthyl-1-(α-methyl-4-trifluormethoxybenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Äthyl-1-(α-methyl-4-methyl-3-trifluormethylbenzyl)-pyrazolon-(5), 5-Äthy1-1-(oo-methy1-4-brom-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Isopropyl-1-(α-methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Phenyl-1-(oo-methyl-D,4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Phenyl-1-(s methyl-3-chlor-4-methylbenzyl )-pyrazolon-(5), 3-Phenyl-1-(α-methyl-3-methyl-4-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Phenyl-1-(α-n-propylbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Phenyl-1-(α-äthyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Phenyl-4-methyl-i-(o& -methylbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Phenyl-4-methy 1-1 - (-methyl-4-trifluorme thy lbenzy 1)-pyrazolon-(5), 3-Phenyl-4-methyl-1-(α-methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Phenyl-4-äthyl-1-(α-methyl-3-chlor-4-methylbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Phenyl-4-äthyl-1-(α-äthyl-3,4-dimethylbenzyl)-pyrazolon-(5).
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Arzneimittel verwendbare Substanzen. Sie bewirken bei oraler oder parenteraler Anwendung eine Steigerung der Wasser und Salzausscheidung und können daher zur Behandlung oedematöser und hypertoner Zustände und zur Ausschwemmung toxischer Substanzen dienen. Darüber hinaus können die Verbindungen bei akutem Nierenversagen eingesetzt werden.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter rägersubstanzen oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa o,5 bis 9o Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Xrägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei s. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt: Wasser7 nichttoxische organische Lösungsmittel wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B. Erdnuß-/ Sesamöl), Alkohole (z. B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z. B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol), feste rägerstoffe wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. 3.
hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z. B. Polyäthylen-Eettsäure-Ester, Poly oxyäthy len-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Arglsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten.
Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden.
Im Falle wässriger Suspensionen und/oder Elixieren, die fUr orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden. Als besonders vorteilhaft für den Fall der parenteralen Anwendung hat sich die Tatsache herausgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in Wasser gut lösliche Salze zu bilden vermögen. Diese Salze werden erhalten, wenn man die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem geeigneten Lösungsmittel mit der äquimolaren Menge einer nichttotischen anorganischen oder organischen Base vereinigt. Als Beispiele seien genannt: Natronlauge, Kalilauge, Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, Amino-tris-hydroxymethyl-methan, Glucosamin, N-Methylglucosamin. Derartige Salze können auch für die orale Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen eine erhöhte Bedeutung besitzen, indem sie die Resorption je nach Wunsch beschleunigen oder verzögern. Als Beispiele seien außer den oben bereits erwähnten Salzen genannt: Magnesiumsalze, Calciumsalze, Aluminiumsalze und Eisensalze.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa o,o1 bis 50 mg/kg, vorzugsweise etwa o,l bis lo mg/kg Körpergewicht pro Tag sur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,1 bis 500 mg/kg, vorzugsweise 0,5 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in wenigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben titer den Tag zu verteilen.
Diese Angaben gelten sowohl fUr die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Veterinär- als auch in der HllmpnmediZin.
FUr die Formulierungen seien folgende Beispiele genannt: 1.) 200 g 3-Amino-1-(α-methyl-4-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5) werden zu einem Pulver gemahlen, mit 3oo g Lactose und 200 g Kartoffelstärke vermischt und nach Befeuchten mit einer wässrigen Gelatine-Lösung durch ein Sieb granuliert.
Nach dem Trocknen werden 60 g Talk und 5 g Natriumlaurylsulfat hinzugefügt. Aus dieser Mischung werden ca.
1o 000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von je 20 mg gepreßt.
2.) 20 g des Natriumsalzes von 3-Methyl-1-(α-methyl-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5) werden in 1000 ml Propylenglykol gelöst und mit Wasser auf Sooo ml aufgefüllt.
Diese Lösung wird unter aseptischen Bedingungen in sterile Ampullen von je 5 ml Inhalt und je 20 mg Wirkstoffgehalt abgefüllt.
Zur Demonstration der diuretischen und saluretischen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen in ihrem zeitlichen Verlauf wurde das in Beispiel 6 beschriebene 3-Methyl-1-( * methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5) Hunden verabreicht.
Die übrigen Verbindungen zeigen vergleichbare Eigenschaften.
Die Wirksamkeiten einiger Verbindungen sind in Tabelle II angegeben.
Diurese-Versuch mit Hunden a) Methode Es wurden weibliche Beagle-Hunde verwendet.
Am Versuchstag erhielten die Tiere mit der Schlundsonde alle 3o Minuten 1 ml/kg einer Lösung, die o,4 ffi NaCl und o,2 % KCl enthielt. Danach wurde das Prüfpräparat oral appliziert und der Harn gesammelt. Eine Veränderung der Elektrolytausschsidung wurde durch Vergleich mit Kontrollgruppen erkannt, die das verwendete Lösungsmittel erhielten. Die Harnmengen wurden in ml/kg ungerechnet. Aus dem Harnvolumen und der gemessenen Elektrolytkonzentration konnte dann die Ausscheidung in /uVal/kg errechnet werden.
Die Bestimmung von Natrium und Kalium erfolgte flammenphotometrisch, die Bestimmung von Chlorid potentiometrisch.
b) Resultate Die Ergebnisse sind in Tabelle I und II dargestellt. Die renale Natrium- und Wasserausscheidung wurde nach oraler Verabreichung des Versuchspräparates beträchtlich gesteigert. Die Wirkung war dosisabhängig.
T a b e l l e I Ausscheidung in ml bzw. µMol/kg/30 Minuten Minuten nach Applikation Gesamtausscheidung 1-30 31-60 61-90 91-120 121-150 151-180 nach Applikation Kontrolle Harn 1,1 1,3 1,3 1,4 1,4 0,7 7,2 Na 68 79 45 57 51 36 336 K+ 88 88 64 45 42 25 352 1 mg/kg Harn 4,5 11,9 4,6 3,9 1,0 0,6 26,5 p.o. Na+ 358 1238 535 428 64 14 2637 K+ 170 259 165 212 102 67 975 3 mg/kg Harn 10,0 16,1 9,8 5,0 2,5 2,0 45,4 p.o. Na+ 969 1932 1251 622 283 218 5275 K+ 216 259 216 152 119 103 1065 Wirkung von 3-Methyl-1-(α-methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5) auf die renale Elektrolyt-und Wasserausscheidung wacher Hunde in ihrem zeitlichen Verlauf und ihrem Gesamteffekt nach 3 Stund en (Mittelwerte von je 4 Tieren).

T a b e l l e II Ausscheidung in /uÄq bzw. ml/kg/1 Stunde

Na+ K+

Kontrolle 168 136 2,4

H3 iS CH3

H3C- O P -CH-NX zu 3 mg/kg p.o. 1158 358 10,5

CH3

Hs CH,

< -CH-N 3 3 mg/kg p.o. 1347 223 11,2

w Ss

I

0H3 \ 3 mg/kg p.0. 397 278 5,7

O -CH- 9 3 mg/kg p.o. 397 278 5,7

C2H5

H3 3 mg/kg p.o. 472 185 6,5

mg/kg p.o. 472 185 6,5

CHN\CH 10 mg/kg p.o. 1050 330 14,7

CH3

CH 0

Br- O -CH-N < 3 mg/kg p.o. 11o6 334 8,7

3

Beispiel 1 15 g Acet'essigsäureäthylester wurden in 20 ml abs. Äthanol gelöst. Zu dieser Lösung wurden langsam unter Stickstoff 16,4 g α-n-Propylbenzylhydrazin in wenig abs. Äthanol zugegeben. Nach Abklingen der exothermen Reaktion wurde die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt.

Beim Abkühlen kristallisierte das Rohprodukt aus, welches durch Umkristallisation aus Methanol gereinigt wurde.

Fp. 125 - 12700; Ausbeute 15 g (65 ffi d. Theorie) Analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wurden folgende Verbindungen synthetisiert:

Nr. Strukturformel Umkristal- Aus- Fp.

lisation beute o

aus %d.h.

2 H3 CH

Äthanol 7B H: Äthanol 78 167 -

-. 169

0

02H5 OH3

3 O 1H NS Äthanol 65 160

o

n

Nr. Strukturformel Umkristal- Aus- Fp.

lisation beute oC

aus % d.Th.

Hs CK,-

4 H3O -N > Methanol 71 1446

0

5 Br-O-GN-NX Dimethyl- t 63 150 -

formamid 152

o

CH3 CH

6 01- O -CH-N>> Äthanol 145

-, Äthanol 77>7 145

B

7 H3C- C3 -L-NC/ Methanol 80 140 -

C1 O

Beispiel 8 16,5 g α α-Methylbenzylhydrazin wurden in ca. 30 ml Dioxan gelöst und unter Stickstoff zu einer Lösung von 17,5 g Propionylacetessigester in Dioxan gegeben, wobei sich die Reaktionsmischung erwärmte. Nach 4-stundigem Erhitzen unter Rückfluß wurde die Reaktionsmischung eingeengt. Nach Anreiben kristallisierte das Produkt aus. Es wurde aus Methanol umkristallisiert Fp. 114 - 11600; Ausbeute 9,2 g (6c d. Theorie) Beispiel 9 Zu einer Lösung von 31,8 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester und 1,5 g p-Toluolsulfonsäure in 150 ml Äthanol wurden bei Raumtemperatur unter Stickstoffgas 41 g oHMethyl-5,4-dichlorbenzylhydrazin, gelöst in abs. Äthanol, tropfenweise zugegeben. Nach zweistilndigem Rühren und Stehenlassen über Nacht wurde die Reaktionslösung am Rotationsverdampfer maximal eingeengt. Der verbliebene RUckstand wurde in 2n-Natronlauge gelöst. Eventuell nicht umgesetzte Ausgangsprodukte bzw.

Nebenprodukte wurden mit Äther extrahiert.
Die wässrige Phase wurde anschließend mit Essigsäure auf pH 5 gebracht. Das dabei anfallende Öl wurde in Methylenchlorid aufgenommen, die organische Phase über Na2 SO4 getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels kristallisierte das Reaktionsprodukt aus.
Es wurde aus Methanol umkristallisiert.
Fp. 127 - 12900; Ausbeute 21 g (38,5 % d. Theorie) Beispiel 10 23,7 g 3-Chlor-1-α-äthylbenzylpyrazolon-(5) wurden in loo ml Äthanol gelöst, mit 17 g Ammoniak versetzt und im Rührautoklaven 2 Stunden auf 150°C erhitzt.
Nach Einengen der Reaktionslösung wurde das Rohprodukt erhalten. Es wurde zweimal aus Äthanol umkristallisiert.
Fp. 170 - 172°C; Ausbeute 3,8 g (8,5 ffi d. Theorie) Beispiel 11 Zu einer Lösung von 14,4 g (o,1 Mol) α-Methyl-acetessigester in 20 ml Äthanol wurden unter N2-Gas 16,4 g (o,1 Mol α-(n)-Prospylbenzylhydrazain in Äthanol gegeben, wobei die Temperatur auf 700C stieg. Das Reaktionsgemisch wurde nach beendeter Zugabe 2 Stunden unter Rüokfluß erhitzt.
Beim Erkalten kristallisierte das Reaktionsprodukt aus. Es wurde aus Methanol umkristallisiert.

Fp. 146 - 148°C; Ausbeute 14,2 g (59 % d. Theorie) Analog Beispiel 11 wurden erhalten:

Nr. Strukturformel Umkristalli- Aus- Fp.

sation beute o

aus %d.Th.

/Nr Äthanol 82 158-

12 < -CH-N t Äthanol 82 158-

160

H30H3

CH3

OH

13 Cl- 9 ICH3 X CH3 Äthanol 6o 1662o

- 162

Cl O CH3

CH3 CH3

14 H3C 9 -H-N > Methanol 50 131 -

y

15 H3C 9 XH3 /A CH3 Methanol 65 145 -

0 0OH3 147

Beispiel 16 Zu einer Suspension von 5,o g.(o,11 Mol) Natriumhydrid in loo ml abs. Dimethylformamid wurden 25,2 g -Methyl-4-äthylpyrazolon-(5) portionsweise zugegeben.

Nach beendeter H2-Entwicklung wurden zu der Reaktionslösung 28,2 g (o,1 Mol) α -Methylbenzylchlorid tropfenweise gegeben.
Anschließend wurde 2 Stunden bei 60°C gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit verdünnter Essigsäure angesäuert. Das dabei erhaltene Rohprodukt wurde aus einem Gemisch aus Äthanol / Dimethylformamid umkristallisiert.
Fp. 104 - 106°C; Ausbeute 12,6 g (28 % d. Theorie) Analog dem in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren wurde erhalten:

Nr. Strukturformel Umkristalli- Aus- Fp.

sation beute o

aus % d.h.

CH, CH,

17 C1- 9 -CH-N ß Äthanol 35 153 -

- 155

Ol 0 O2H5

Beispiel 18 17 g (o,1 Mol) Allylacetessigester wurden unter Stickstoff zu einer Mischung aus 13,6 g 4-Methylbenzylhydrazin und 30 ml abs. Äthanol gegeben, wobei eine Temperaturerhöhung auf 55 OO stattfand. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten kristallisierte das Reaktionsprodukt aus.

Fp. 115 bis 117°C; Ausbeute 18,3 g ( 75 % d.Th.) Analog Beispiel 18 wurden erhalten:

Nr. Strukturformel Umkristalli- Aus- Fp.

sation beute 0

aus ffi d.Th.

CH, FH

20 Cl- fHD N Y H3 Äthanol 72 124 -

)1GH2-CICH3

Ol 0 0H2-OH--OH3

Nr. Strukturformel Umkristalli- Aus- Fp.

sation beute OC

aus % d.Th.

?H3N OH3

20 H3C O -OH-N/ H3C-CH- 48,5 138

o CH2-CH=CH2 139

OI

21 (4Hz)2N="oCH3 Petroläther/ 53 70 -

\=- -CH-N -N Äther 72

o CH2-CH=CH2

Beispiel 22 Zu einer Lösung von 13,6 g (o,1 Mol) «-Methylbenzylhydrazin in 20 ml abs. Äthanol wurden unter Stickstoff 20,6 g α-Phenylacetessigester getröpfelt, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung auf 55°C stieg. Nach zweistlindigem Erhitzen der Reaktionslösung unter Rückfluß kristallisierte das Reaktionsprodukt beim Abkühlen des Reaktionsgemisches aus.

Die abgesaugten Kristalle wurden mit Äther nachgewaschen und aus einem Äthanol/Dimethylformamid-Gemisch umkristallisiert.
Fp. 227 - 229°C; Ausbeute 27 g (75 % d. Theorie) Nach der in Beispiel 22 dargestellten Arbeitsweise wurde dargestellt:

Nr. Strukturformel P ' Umkristalli- Aus- Fp.

sation beute o

aus % d.h.

H3 /CH,

23 01- / XN/CH3 Dimethyl- 79 214 -

< f ormamid 2-16

C1 formamid 216

Beispiel 24 Zu einer Lösung von 20,3 g α-(n)-Propylbenzylhydrazin in 30 ml abs. Äthanol wurden in Inertgasatmosphäre 31 g α-(4-Methoxybenzyl)-acetessigester gegeben, wobei sich die lemperatur der Reaktionsmischung auf 60°C erhöhte. Nach 2stündigem Erhitzen unter Rückfluß und Stehenlassen über Nacht kristallisierte das Produkt aus, welches aus einem Gemisch aus Äthanol und wenig Dimethylformamid umkristallisiert wurde.

Fp. 142 - 144°C; Ausbeute 25 g (60 % d. Theorie) Analog Beispiel 2 4 wurden erhalten:

Nr. Strukturformel Umkristal- Aus- - Fp.

lisation beute °C

aus ga.rh. Th.

u CHg

H3C ethanol CH3 Äthanol 67 146-

OH2--0OH3 0 147

Nr. Strukturformel Umkristal- Aus- Fp.

lisation beute o

aus ffi d.'Th.

CH3 3OH3

26 Cl- o -CH-N X Äthanol 64 11774-

- 174

Cl O O -OCH3

27 O XH3 /X OH3 Äthanol 71 137 -

H2- O -OCH3

OH3 OH

eH3 w aCH3 Äthanol/

28 n -H-N Dimethyl- 78 158-

formamid 160

° 0/CH2- formamid O

H OH3

\OH3N/N Dimethy 1-

29 Cl- n 177 formamid/ 73 175 -

X < Äthanol 177

Cl 0// zuOH2-/

Beispiel 30 Zu 19,2 g Benzoylessigsäureäthylester in 20 ml abs. Äthanol wurden 13,6 g α-Methylbenzylhydrazin in 20 ml Äthanol unter N2-SchBtzgas sugetröpfelt. Nach Beendigung der exothermen Anfangsreaktion wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt.

Die nach dem Abkühlen erhaltenen Kristalle wurden aus Dimethylformamid umkristallisiert.
Fp. 168 - 170°C; Ausbeute 19 g (75 % d. Theorie) Analog der in Beispiel 30 beschriebenen Arbeitsweise wurde erhalten:

Nr. Strukturformel Umkristalli- Aus- Fp.

sation beute °C

aus .Th. Dh.

O2H5

0 Dimethyl- 7o 17o -

31 O -bH-N f ormamid 172

Claims

Patentansprüche 1. 1-Substituierte Pyrazolone-(5) der Formel I in welcher R für Wasserstoff, Amino, Alkyl, Alkenyl oder Phenyl steht, und R1 für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Aralkyl steht, und R2 für Alkyl steht und R3 für einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, der bis zu zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy enthält oder einen Alkylamino-, Trifluormethoxy-, Nitro-, Cyano-, Carbonamido-, Sulfonamido- oder SOn-Alkylrest (n = O bis 2), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Ralogen oder Trifluormethyl enthält, wobei gegebenenfalls zwei Substituenten am Arylrest gemeinsam einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten, 5- bis 7-gliedrigen isocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden, der seinerseits 1 bis 2 Sauerstoff oder Schwefelatome enthalten kann, steht.
2. Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten Pyrazolonen-(5) der Formel I in welcher R für Wasserstoff, Amino, Alkyl, Alkenyl oder Phenyl steht und R1 für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Aralkyl steht und R2 für Alkyl steht und R3 fUr einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, der bis zu zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy enthält, oder einen Alkylamino-, Trlfluormethoxy-, Nitro-, Carbonamido- Cyano-, Sulfonamido- oder SOnAlkYlrest (n = 0 bis 2), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl enthält, wobei gegebenenfalls zwei Substituenten am Arylrest gemeinsam einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten, 5- bis 7-gliedrigen isocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden, der seinerseits 1 bis 2 Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten kann, steht, dadurch gekennzeichnet, daß man A) Hydrazine der Formel VI in welcher R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Essigsäurederivaten der- Formel VII in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat, X für einen Hydroxy-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Amino- oder Alkylaminorest, Y für Wasserstoff und Y' für Nitril oder die Gruppe stechen, in welcher Y" ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest oder einen Phenylrest bedeutet, oder Y und Y' gemeinsam f'IUr die Gruppe stehen, wobei für fWr einen Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkoxy-, Alkylmercapto- oder Aralkylmercaptorest oder die Aminogruppe steht, gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel und basischer oder saurer Katalysatoren wie Alkali- und Erdalkalihydroxide und -karbonate oder wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure oder Sulfonsäuren, bei Temperaturen zwischen 10 und 200°C umsetzt, oder B) Halogenverbindungen der Formel VIII in welcher R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und A für Chlor, Brom oder Jod steht, mit tyrazolon-(5)-derivaten der Formel IX in welcher R und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel und anorganischer oder organischer Basen wie Alkalihydroxide, -karbonate, -alkoholate, -hydride oder -amide bei Temperaturen zwischen 10 und 200°C umsetzt, oder insbesondere für den Fall, daß R in Formel I eine Aminogruppe darstellt 0 1-substituierte Pyrasolon-(5) derivate der Formel X in welcher R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben end ' Z fr Chlor oder Brom steht, mit Ammoniak, gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 50 und 150°C und Drucken zwischen 1 und 50 atm umsetzt.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 1-substituierten Pyrazolon-(5) gemäß Anspruch 1.
4. Verfahren zur Herstellung von diuretischen und saluretischen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-substituierte Pyrazolon-(7)-derivate gemäß Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.