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DE2641129A1 - Derivate des 5-aminomethylthiazols, ihr herstellungsverfahren und pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Derivate des 5-aminomethylthiazols, ihr herstellungsverfahren und pharmazeutische zusammensetzungen

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Publication number
DE2641129A1
DE2641129A1 DE19762641129 DE2641129A DE2641129A1 DE 2641129 A1 DE2641129 A1 DE 2641129A1 DE 19762641129 DE19762641129 DE 19762641129 DE 2641129 A DE2641129 A DE 2641129A DE 2641129 A1 DE2641129 A1 DE 2641129A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
methyl
compound
inorganic
addition salts
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19762641129
Other languages
English (en)
Inventor
Pierre Henri Dr Ing Derible
Robert Fournex
Andre Poittevin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7528095A external-priority patent/FR2323383A1/fr
Priority claimed from FR7609337A external-priority patent/FR2372628A2/fr
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of DE2641129A1 publication Critical patent/DE2641129A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Patentanwälte
Dipl.-lng. R. B E ETZ sen. Dipl.-Ing. K. LAMPRECHT Dr.-Ing. R. B E E T Z jr.
80OO München
Steinsdorfstraße
Tel. (089)227201/227244/29B910
Telegr. Allpatent München Telex 5 22048
501-26.OHP
13. 9. 1976
ROUSSEL-UCLAP, Paris
(Prankreich)
Derivate des 5-Aminomethylthiazols, ihr Herstellungsverfahren und pharmazeutische Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft neue Derivate des 5-Aminomethylthiazols der allgemeinen Formel I
(D,
in der bedeuten: R1 :
und
R2 und R^rzugleich oder unabhängig H, oder hydroxylsubstituiertes
wobei Rp und R, auch zusammen mit dem Stickstoffatom^ an das sie gebunden sind«, einen gesättigten Heterocyclus bilden können., der ggf. ein weiteres Stickstoff -
7098 12/1109
5O1-17O2F/D-SPS1
atom enthält und mit einer C1-C2.-Alkylgruppe substituiert sein kann.
Zu den C^-Cg-Alkylgruppen gehören beispielsweise Methyl, Äthyl3 n-Propyl;, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl oder Hexyl.
Die heterocyclische Gruppe, die durch Rp und R, mit dem Stickstoffatom gebildet werden kann, ist beispielsweise Pyrrolidin-1-yl, Imidazolidin-1-yl, 3-Methylimidazolidin-l-yl 3-Äthylimidazolidin-l-yl, Pyrazolidin-1-yl, 2-Methylpyrazolidin-l-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, ^J-Methylpiperazin-1-yl, 4-Äthylpiperazin-l-yl, 4-Propylpiperazin-l-yl, *J-Butylpiperazin-1-yl, Hexahydropyridazin-1-yl, 2-Methylhexah5fdropyridazin-1-yl, Hexahydropyrimidin-1-yl oder etwa 3~Methylhexahydropyrimidin-1-yl.
Die Erfindung betrifft ferner die Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen oder organischen Säuren; hierunter gehören beispielsweise die Additionssalze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure und Oxalsäure, Alkylmonosulfonsäuren wie beispielsweise Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure oder Propansulfonsäure, Alkyldisulfonsäuren wie beispielsweise Methandisulfonsäure, Äthan- oCjP-disulfonsäure oder Propan- öts/3-disulfonsäures Arylmonosulfonsäuren wie beispielsweise Benzolsulfonsäure sowie Aryldisulfonsäuren.
Die Verbindungen der Formel I können mit einem Äquivalent Säure oders wenn die Säure hinreichend stark ist, mit zwei Äquivalenten der- Säure in die entsprechenden Salze übergeführt werden.
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. 2641123
Einer Salzbildung mit einem Äquivalent Säure entsprechen beispielsweise die Hemisuccinate oder Nitrate der Verbindungen der Formel I. Entsprechend einer Salzbildung mit zwei Äquivalenten Säure sind in gleicher Weise jedoch auch z. B. die entsprechenden Dinitrate der Verbindungen der Formel I zugänglich.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen und ihren Salzen sind insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze hervorzuheben, bei denen R„ und R^, zugleich oder unabhängig Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Hydroxyäthyl bedeuten, ferner die Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze, bei denen R. Methyl, Äthyl oder Propyl und Rp und R, zugleich oder unabhängig Wasserstoff oder Methyl bedeuten.
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen sind die in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Produkte von besonderem Interesse.
Die neuen/Derivate, des 5-Aminomethylthiazols der allgemeinen Formel I sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, bei denen Rp und R, Wasserstoff darstellen, können erfindungsgemäß durch ein Verfahren hergestellt werden, bei dem eine Verbindung der Formel II
(U)
mit R1 = C^-Cg-Alkyl und
X = Cl oder Br
oder eines ihrer Additionssalze mit starken anorganischen oder organischen Säuren
70981 2/1109
AO
entweder mit Hexamethylentetramin zu einem Komplex oder mit einem Alkali-phtalimid zu einer "Verbindung der Formel III
(III)
oder einem ihrer Additionssalze mit starken anorganischen oder organischen Säuren umgesetzt wird,
wobei ggf. der Komplex oder die Verbindung III oder ihr Salz isoliert und mit einer starken Säure zur entsprechenden Verbindung der Formel I in Form des Salzes umgesetzt werden, das erforderlichenfalls zur Erzeugung der entsprechenden freien Verbindung der Formel I mit einer Base behandelt wird, und die freie Verbindung I ggf. mit einer anorganischen oder organischen Säure wieder in ein Salz übergeführt werden kann.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise unter folgenden Bedingungen durchgeführt:
Die Umsetzung der Verbindung der Formel II oder eines' ihrer Salze mit Hexamethylentetramin wird in einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Chloroform, Benzol, Toluol, Äthyläther, Tetrahydrofuran oder Cyclohexan vorgenommen;
als Alkali-phtalimid können beispielsweise Kaliumphtalimid, Natrium-phtalimid oder Lithium-phtalimid eingesetzt werden;
. 709812/1 109
die Umsetzung der Verbindung der Formel II oder eines* ihrer Salze mit dem Alkali-phtalimid wird in einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Dimethylformamid, Chloroform, Benzol, Toluol, Äthyläther, Tetrahydrofuran oder Cyclohexan vorgenommen;
die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des jeweiligen Reaktionsgemischs;
das Salz der Verbindung der Formel II kann dabei ein Salz einer anorganischen oder organischen starken Säure wie beispielsweise das Chlorhydrat, Sulfat, Nitrat, Phosphat, Methansulfonat oder etwa Äthandisulfonat sein;
bei der Umsetzung eines Salzes einer Verbindung der Formel II mit Hexamethylentetramin oder dem Alkali-phtalimid wird ein Überschuß an Hexamethylentetramin bzw. dem Alkaliphtalimid eingesetzt;
die zur Behandlung des erhaltenen Komplexes oder der erhaltenen Verbindung III herangezogene Säure ist vorzugsweise eine starke anorganische Säure wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,.Phosphorsäure oder Schwefelsäure;
die Umsetzung des erhaltenen Komplexes mit der starken Säure erfolgt vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder Propanol;
die Reaktion der erhaltenen Verbindung mit der starken Säure wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder einem Gemisch von Lösungsmitteln wie Wasser3 Methanol s Äthanol oder Propanol vorgenommen;
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die zur Behandlung der Verbindung der Formel I in Salzform verwendete Base ist beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Ammoniak.
Die Herstellung der Derivate des 5-Aminomethylthiazols der allgemeinen Formel I sowie ihrer Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, bei denen Rp und FL· zugleich oder unabhängig Wasserstoff,
oder hydroxylsubstituiertes C1-C^-Alkyl darstellen, wobei mindestens einer der Substituenten R und R von Wasserstoff verschieden ist, oder
Rp und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Heterocyclus bilden können, der ggf. ein weiteres Stickstoffatom enthält und mit einer C -C^-Alkylgruppe substituiert sein kann,
erfolgt erfindungsgemäß nach einem Verfahren, bei dem
eine Verbindung der Formel II mit R und X wie oben oder eines ihrer Additionssalze mit einer starken anorganischen oder organischen Säure mit einer Verbindung der Formel IV
H-If/ (IV)
mit Rp und R, wie oben
zu einer Verbindung der Formel I umgesetzt wird, die in S tlzform oder frei vorliegen kann, wobei das Salz ggf. zur Erzeugung der Verbindung der Formel I in freier Form mit einer Base behandelt wird und die freie Verbindung I ggf. mit einer anorganischen oder organischen Saure wieder in ein Salz übergeführt werden kann.
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Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach dem oben genannten Verfahren erfolgt vorzugsweise unter folgenden Bedingungen:
Die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit der Verbindung der Formel IV erfolgt in einem organischen Lösungsmittel. Erfindungsgemäß hierfür verwendbar sind beispielsweise Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Xylol, Äthyläther, Methanol, Äthanol oder Propanol;
die Reaktion wird bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des jeweiligen Reaktionsgemisches durchgeführt;
das Salz der Verbindung der Formel II kann ein Salz einer starken anorganischen oder organischen Säure wie beispielsweise (jas Chlorhydrat, Sulfat, Nitrat, Phosphat, Methansulfonat oder etwa das Ä'thandisulfonat sein;
bei der Reaktion eines Salzes einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel IV wird diese im Überschuß eingesetzt;
die zur Behandlung der Verbindung der Formel I in Salzform herangezogene Base ist beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Ammoniak.
Die oben angegebenen Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften; sie zeigen insbesondere ausgeprägte antilipolytische Wirkung und verringern den Spiegel an freien Fettsäuren im Plasma.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ferner eine mehr oder weniger starke blutzuckersenkende Wirkung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze mit pharmazeutisch geeigneten anorganischen oder organischen Säuren sind aufgrund dieser Eigenschaften therapeutisch als Arzneimittel bzw. als Wirkstoffe in Arzneimitteln vorteilhaft verwendbar.
Unter den erfindungsgemäßen Arzneimitteln sind insbesondere zu nennen:
die Produkte der Formel I, bei denen Rp und R^, zugleich oder unabhängig Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Hydroxyäthyl darstellen, sowie
die Verbindungen der Formel I, bei denen R Methyl, Äthyl oder Propyl und R„ und R^. zugleich oder unabhängig Wasserstoff oder Methyl darstellen,
sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch geeigneten anorganischen oder organischen Säuren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze stellen in der Humanmedizin außerordentlich nützliche Medikamente dar, insbesondere bei der Behandlung der akuten oder chronischen Hyperlipämie, von Coronarinsuffizienzen, Herzinsuffizienzen atheromatösen Ursprungs, chronischen anginösen Zuständen und etwa prädiabetischen Zuständen und Diabetes.
Die übliche Dosierung hängt vom verwendeten Produkt, der behandelten Person sowie der jeweiligen Erkrankung ab und beträgt beispielsweise beim Erwachsenen und oraler Darreichung 0,05 - 2,5 g pro Tag.
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Die Erfindung betrifft ferner auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die zumindest eine der Verbindungen der Formel I oder zumindest eines ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch geeigneten anorganischen oder organischen Säuren als Wirkstoff enthalten.
Die Zusammensetzungen werden so hergestellt, daß sie auf digestivem oder parenteralem Weg verabreicht werden können. Sie können dabei fest oder flüssig sein und in üblicherweise in der Humanmedizin verwendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, beispielsweise als einfache oder dragierte Tabletten, Gelatinekapseln, Granulate, Suppositorien oder etwa als injizierbare Präparationen; die Herstellung erfolgt dabei nach üblichen Verfahren.
Der oder die Wirkstoffe können in üblicherweise in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendete Excipientien eingebracht werden, beispielsweise in Talk, Gummiarabikum, Lactose, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wässerige oder nichtwässerige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glycole, verschiedene Netzmittel, Dispersionsmittel oder Emulgatoren sowie etwa Konservierungsmittel.
Einige der Verbindungen der Formel II und ihre Additionssalze mit starken anorganischen oder organischen Säuren sind neu und eigenen sich insbesondere zur Herstellung der entsprechenden erfindungsgemäßen Produkte; es handelt sich hierbei um diejenigen Verbindungen der Formel II, die der Formel II. entsprechen:
R1
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in der R1 eine Cp-C^-Alkylgruppe und
X1 Chlor
bedeuten oder
R1 eine C.-C^-Alkylgruppe und
X' ein Bromatom
darstellen.
Die Verbindungen der Formel II,bei denen X ein Chloratom bedeutet und die noch nicht beschrieben sind, können durch Einwirkung von Phosphorpentachlorid auf die entsprechenden Alkohole in einem organischen Lösungsmittel hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel II,bei. denen X ein Bromatom darstellt, sind durch Einwirkung eines Bromierungsmittels wie beispielsweise Phosphortribromid auf die entsprechenden Alkohole zugänglich.
Die Salze der Verbindungen der Formel II mit starken anorganischen oder organischen Säuren werden durch Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit einer starken anorganischen oder organischen Säure hergestellt.
Die als Ausgangssubstanzen dieser Verfahren eingesetzten Alkohole sind neben einem Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben in C. A. 1963, 58, 2525 b, ferner in der FR-Patentanmeldung 2 242 094.
Das 2-Methyl-5-chlormethyW;hiazol sowie ein Herstellungsverfahren hierfür sind in C. A. I963, ^8, 2525 b beschrieben.
Das 2-n-Propyl-5-chlormethyl-thiazol kann in der oben angegebenen Weise, d. h. durch Umsetzung von Phosphor
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pentachlorid mit dem entsprechenden Alkohol, hergestellt werden.
Das 2-n-Propyl-5-chlormethyl-thiazol kann ferner auch durch Umsetzung eines Chlorierungsmittels wie Thionylchlorid mit dem entsprechenden Alkohol in einem organischen Lösungsmittel hergestellt werden.
Ein Beispiel für eine derartige Präparation ist im folgenden im experimentellen Teil gegeben.
Das als Ausgangsmaterial bei der Herstellung des in Stufe A von Beispiel 5 erzeugten 2-n-Propyl-5-chlormethyl-fchiazols verwendete 2-n-Propyl-5-hydroxymethylthiazol ist einschließlich eines Herstellungsverfahrens hierfür in der FR-Patentanmeldung 2 242 094 angegeben.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert; die Angaben sind lediglich beispielhaft.
Beispiel 1: 2-Methyl-5-aminomethyl·;thiazol-hemisuccinat
Stufe A: Chlorid des 1- [(2-Methyl-5-thiazolyl)-methyl]-
3»5j7-triaza-l-azoniatricyclo- \p.3.1..1.' '3-decans:
10 g 2-Methyl-5-chlormethyl-thiazol, I80 ml Chloroform und 10 g Hexamethylentetramin werden 6 h am Rückfluß erhitzt, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert; der entstandene Niederschlag wird abgetrennt, abgesaugt und getrocknet.
Es werden 15,1 g 1- |(2-Methyl-5-thiazolyl)-methyl!- 3.3·1·1· J-decan-chlorid erhalten; P. 250 - 260 °C.
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- νί -
At
Stufe B: 2-Methyl-5-aminomethyl·bhiazol-hemisuccinat:
15,1 g des in Stufe A erhaltenen Komplexes, 100 ml Äthanol und ^O ml konzentrierte Salzsäure werden bis zur vollständigen Auflösung leicht gemischt und l6 h unter Rühren auf Raumtemperatur belassen; anschließend wird aufkonzentriert und mit 80 ml Wasser wieder aufgenommen, worauf 12 N Natriumhydroxidlösung bis zu pH 12 - 13 zugesetzt wird.
Nach dem Extrahieren mit Chloroform, Trocknen der Extrakte, Filtrieren und Eindampfen werden 6,2 g Rohprodukt erhalten, das mit Äther behandelt wird, worauf eine 10#ige Bernsteinsäurelösung in Methanol bis zu pH zugegeben wird; nach dem Absaugen und Trocknen werden 5,5 g Kristalle erhalten, die aus Isopropanol umkristallisiert werden. Es werden 4,6 g 2-Methyl-5-aminomethytfchiazol-hemisuccinat erhalten; P. I80 C.
Analyse: (C7H11N2O2S)
% C % H % N ^S
berechnet: 44,9 5,92 14,96 17*12 gefunden: 44,8 6,0 14,7 17,4
Beispiel 2: 2-Methyl-5-(N-methylaminomethyl)-thiazol-acetat
7,5 g 2-Methyl-5-chlormethy]rthiazol-nitrat (erhalten durch Zusatz einer 5-N-Salpetersäurelösung in Äthylacetat zu einer ätherischen Lösung von 2-Methyl-5-chlormethylthiazol, F. 100 - 102 °C) und 100 ml einer 1Obigen Monomethylaminlösung in Benzol werden gemischt und das Gemisch 2 Tage gerührt; anschließend wird eingedampft, der Rückstand mit 25O ml verdünntem Ammoniak
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wieder aufgenommen und mit Methylenchlorid extrahiert; die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft, worauf 4,8 g Rohprodukt erhalten werden. 4,5 g des Rohprodukts werden in 100 ml Diäthyläther gelöst, dem Essigsäure bis zu pH 2 - 3 zugesetzt wird; anschließend wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet, worauf 2,3.g Kristalle erhalten werden, die aus Äthylacetat umkristallisiert werden.
Es werden 2,1 g 2-Methyl-5-(N-methylaminomethyl)-thiazol-acetat erhalten; F. 108 0C.
% C 50 % H % N % S
berechnet: 47, 4 6 ,98 13 ,85 15 ,85
gefunden: 47, 7 ,1 13 ,7 15 ,7
Beispiel J>: 2-Methyl-5-(N,N-dimethylaminomethyl)-thiazolmaleat
10 g 2-Methyl-5-chlormethyl'thiazol-nitrat, das nach Beispiel 2 erhalten wurde, und 50 ml Benzol werden gemischt, worauf 45 ml einer 33$igen benzolischen Lösung von Dlmethylamin langsam zugesetzt werden; anschließend wird über Nacht gerührt und eingedampft, worauf der Rückstand mit konzentriertem Ammoniak wieder aufgenommen, mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet, filtriert und eingedampft wird; es werden 10 g Rohprodukt erhalten.
Das Produkt wird in 100 ml Diäthyläther gelöst, worauf 100 ml einer gesättigten Lösung von Maleinsäure in
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Äthylacetat zugegeben werden; die erhaltenen Kristalle werden mit Eis abgekühlt, abgesaugt und getrocknet; es werden 8,6 g Kristalle erhalten, die aus Äthylacetat umristallisiert werden. Es werden 8,1 g 2-Me thy 1-5-(K, N-dimethylaminomethyD-thiazol-maleat erhalten; F. 118 °C.
IJ. % C % H % N % S % 0
48 ,52 5 ,92 10, 29 11 ,77 23 ,50
berechnet: 48 ,6 5 ,9 10, 3 11 ,9 23 ,5
gefunden:
Beispiel 4: 2-Methyl-5- [(Ν,Ν-bis-p-hydroxyäthylamino)-methyll -thiazol-dinitrat
Zu einem Gemisch von 10 g 2-Methyl-5-chlormethylthiazol-nitrat, das nach Beispiel 2 erhalten wurde, und 50 ml Äthanol wird unter Rühren eine Lösung von 20 g Diathanolamin in 50 ml Äthanol zugegeben, worauf 3 Tage gerührt wird; anschließend wird eingedampft, der Rückstand mit 50 ml destilliertem Wasser wieder aufgenommen und der pH durch Zusatz von 12 N Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht; anschließend wird die Lösung mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat extrahiert, getrocknet und eingedampft, worauf 9 g Rohprodukt erhalten werden. Das Produkt wird in 100 ml Äthylacetat gelöst, worauf 50 ml einer Lösung von 2 ml Salpetersäure in 98 ml Äthylacetat zugegeben werden; darauf wird kristallisiert, abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet; es werden 10,9 g kristallines Produkt erhalten, das aus Äthanol umkristallisiert wird. Man erhält 7,6 g 2-Methyl-5- [(Ν,Ν-bis- β -hydroxyäthylamino) -methyl/- thiazoldinitrat; F. 120 0C.
709812/1 109
1 xu T U
C		 % H 16 N Ji S
berechnet: 31 ,58 Ul ,30 16 ,36 9 ,37
gefunden: 31 ,7 5 ,3 ,1 9 ,4
Beispiel 5: 2-n-Propyl-5-aminomethyl·bhiazol·-hemisuccinat Stufe A: 2-n-Propyl-5-chlormethyM;hiazol
Zu einer auf 10 - 12 °C abgekühlten Lösung von 17,5 g 2-n-Propyl-5-hydroxymethyl-thiazol in I50 ml Benzol werden 17 ml Thionylchlorid zugegeben, worauf 30 min bei Raumtemperatur gerührt wird. Anschließend wird auf 300 ml Eis gegossen und eine wässerige gesättigte Natriumcarbonatlösung bis zu pH 7 - 8 zugegeben. Man extrahiert mit A'thylacetat, trocknet und dampft unter vermindertem Druck ein. Es werden 20 g 2-n-Propyl-5-chlormethy]rthiazol in Form eines Öls erhalten, das in der vorliegenden Form in der folgenden Stufe B eingesetzt wird.
Das 2-n-Propyl-5-chlorrnethyl-thiazol wird in Form des Hemiäthandisulfonats isoliert, das durch Zusatz einer an Ä'thandisulfonsäure gesättigten Isopropanollösung zum in Äthylacetat gelösten Rohprodukt und Umkristallisieren aus Isopropanol erhalten wird.
F. 132 °C.
Analyse: (CgH15ClN O5S2)
% C $ H ^N % Cl ^S berechnet: 35,^9 4,84 5,17 13,09 23,68 gefunden: 35,6 5,1 5,0 12,9 23,6
709812/1109
- 16 -
Stufe B: 2^ f(2-n-Propylthlazol-5-yl) -methyf| -lH-isoindol-1,3-(2H)-dion
Ein Gemisch von 10 g des in Stufe A erhaltenen Rohprodukts und 10,6 g des Kaliumsalzes von lH-Isoindol-1,3-(2H)-dion in 25 ml Dimethylformamid wird 30 min am Rückfluß gehalten. Anschließend wird auf Raumtemperatur abgekühlt und Wasser zugesetzt. Die abgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in Äthylacetat gelöst. Anschließend wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 15*1 g 2- j_(2-n-Propylthiazol-5-yl)-methyl] -lH-isoindol-l,3-(2H)-dion erhalten; F. 72 °C.
Stufe C: 2>-n-Propyl-5-aminomethyl·thiazol-hemisuccinat
Die in Stufe B erhaltene kristalline Substanz wird in 75 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, worauf 3 h am Rückfluß gehalten wird. Darauf wird mit Eis abgekühlt und langsam konzentrierte Natronlauge bis auf pH 12 - 13 zugefügt. Anschließend wird mit Ä'thylacetat extrahiert, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 7*5 g Rohprodukt erhalten, das in Äthylacetat gelöst wird. Darauf wird lO^ige Bernsteinsäure in Methanol bis zu pH 7 zugesetzt. Anschließend wird mit Eis abgekühlt, unter vermindertem Druck filtriert und getrocknet. Die erhaltenen Kristalle werden aus Isopropanol umkristallisiertj es werden 6 .g 2-n-Propyl-5-aminomethyl·thiazol-hernisuccinat erhalten; P. 120 0C.
709812/1 109
% C % H si. N Si S
berechnet: 50 ,21 7 ,02 13 ,01 14 ,89
gefunden: 50 ,1 7 ,2 13 ,0 15 ,2
Beispiel 6: 2-Methyl-5-(piperidin-l-yl-methyl)-thiazol-
hemiäthandisulfonat
Ein Gemisch von 8 g 2-Methyl-5-chlormethy;irthiazol-
nitrat (erhalten nach Beispiel 2) und 12,8 g Piperidin wird in l60 ml Äthanol eingebracht, worauf 60 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Anschließend wird unter vermindertem Druck eingedampft und in einer möglichst geringen Menge Wasser gelöst, worauf Ammoniak bis zu alkalischem pH zugegeben wird. Anschließend wird mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser, Trocknen und Eindampfen unter vermindertem Druck werden 7,3 g Rohprodukt erhalten, das in Ä'thylacetat gelöst wird, worauf eine Lösung von 3,4 g Äthandisulfonsäure in 73 ml Äthylacetat zugesetzt wird. Anschließend wird 30 min mit Eis abgekühlt, filtriert und mit Äthylacetat sowie anschließend mit Diäthyläther gewaschen. Nach Umkristallisieren des erhaltenen kristallinen Produkts aus Isopropanol werden 7,4 g 2-Methyl-5-(piperidin-l-ylmethyl)-thiazol-hemiäthandisulfonat erhalten; F. 202 0C.
Analyse: (C]_iHigN203S2^
% C 56 H $ N # S berechnet: 45,33 6,57 9*61 22,01 gefunden: 45,4 6,7 9,3 22,1
709812/ 1 109
Beispiel J: 2-Methyl-5-(4-methylpiperazin-l-yl-methyl)-thlazol
Ein Gemisch von 9,4 g 2-Methyl-5-chlormethytthiazolnitrat, das nach Beispiel 2 erhalten wurde, und 16,6 g N-Methylpiperazin werden in 18O ml Äthanol eingeführt, worauf 60 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Danach wird unter vermindertem Druck eingedampft und in einer möglichst geringen Wassermenge gelöst, worauf konzentrierter Ammoniak bis zu alkalischem pH zugegeben wird. Anschließend wird mit Rthylacetat extrahiert, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird ein öl erhalten, das durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt wird; man erhält 9,3 S 2-Methyl-5-(4-methylpipera^zin-l-yl-methyl)-thiazol; Kp. 84 - 85 °C/0,4 Torr.
Analyse:(C1nH17NJS)
% C % H
berechnet: 56,83 8,10 gefunden: 56,6 8,2
Beispiel 8: Pharmazeutische Formen: a) Tabletten:
Es wurden Tabletten folgender Formulierung hergestellt:
2-Methyl-5-aminomethyl-thiazol-hemisuccinat 3OO mg Excipiens q. s. auf eine Tablette
(Excipier. s: Lactose, Weizenstärke, behandelte Stärke, Reisstärke, Magnesiumstearat, Talk).
N % S 17
19 ,88 15, 1
19 ,6 15,
709812/1 109
ir
b) Gelatinekapseln;
Es wurden Gelatinekapseln folgender Formulierung hergestellt;
2-Metnyl-5-methylaminomethyl·fchiazol-acetat 300 mg ExeLpiens'.auf eine Gelatinekapsel von 350 mg (Excipiens: Talk, Magnesiumstearat, Aerosil 0).
Beispiel 9: Pharmazeutische Formen:
a) Tabletten;
Es wurden Tabletten folgender Formulierung hergestellt:
^-n-Propyl-S-aminomethylthiazol-hemisuccinat 100 mg Excipiens q· s. auf eine Tablette. (Exö.ipiens: Lactose, Weizenstärke, behandelte Stärke, Reisstärke, Magnesiumstearat, Talk).
b) Gelatinekapseln:
Es wurden Gelatinekapseln folgender Formulierung hergestellt:
2-n-Propyl-5-aminomethytthiazol-hemisuccinat 100 mg Excipiens auf eine Gelatinekapsel von 150 mg. (Excipiens: Talk, Magnesiumstearat, Aerosil 0).
Pharmakologische Untersuchungen: 1) Bestimmung der akuten Toxizität:
Die akute Toxizität wurde an einer Gruppe von 10 Mäu-709812/1109
sen.von l8 - 22 g Gewicht ermittelt. Das Produkt wurde intraperitoneal in Suspension in Carboxymethylcellulose verabreicht.
Die Tiere wurde anschließend eine Woche lang unter Beobachtung gehalten.
Die 50-/6-Letaldosis (DL 50) wurde bestimmt; dabei wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Produkt von Beispiel DL 50 (mg/kg)
1 > ι 000
2 700
3 Ci 450
4 CL 900
5 CZ 650
7 500
2) Bestimmung der antilipolytischen Wirkung: Gehalt an freien Fettsäuren im Plasma:
Männlichen Ratten (Stamm Sprague Dawley S. P. P.) von l80 - 200 g Gewicht, die seit 48 h nüchtern waren, wurde das Produkt oral verabreicht. 1 h nach der Verabreichung wurden die Tiere durch Carotisschnitt geschlachtet; an den erhaltenen Blutproben wurden die Gehalte an freien Fettsäuren bestimmt.
Die Extraktion der freien Fettsäuren erfolgte nach dem Verfahren von V. P. Dole, J. Clin. Invest. 3§_ (1959), 1544-54( in der Modifizierung nach D. L. Trout, H. H. Estes jr. und S. J. Friedberg, J. Lipid. Res. I (i960), 199-202.
709812/1109
Der von Phospholipiden befreite Plasmaextrakt wurde kolorimetrisch nach dem Verfahren von A. Anthonis (J. Lipid. Res. 6 (1965) 307-12) bestimmt.
Dabei wurden die Dosen der Produkte ermittelt, die unter den Versuchsbedingungen den Gehalt an freien Fettsäuren bei den behandelten Tieren in bezug auf Vergleichstiere um 50 % verringern (DA 50).
Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Produkt von Beispiel DA 50 (mg/kg)
1
2
3
5		 C^- 0,8
5
8
Aus den erhaltenen Ergebnissen ist ersichtlich, daß die Produkte der Beispiele 1.-3 und 5 eine deutliche Verringerung des Gehalts an freien Fettsäuren im Plasma hervorrufen.
3) Blutzuckersenkende Wirkung Bestimmung der Glykämie:
Männlichen Ratten (Stamm Sprague Dawley S. P. F.) von l80 — 200 g Gewicht, die seit 48 Stunden nüchtern waren, wurde das Produkt oral verabreicht. 1 h nach der Verabreichung wurden die Tiere durch Carotisschnitt geschlachtet; an den erhaltenen Blutproben wurde die Glykämie bestimmt.
709812/1 109
Der Serumextrakt wurde nach dem enzymatischen Verfahren von Boehringer über die Glucoseoxidase vermessen.
Dabei wurde für jede Dosis des verabreichten Produkts der Prozentsatz der Verringerung der Glykämie in bezug auf Vergleichstiere ermittelt.
Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Produkt von Beispiel Dosis (mg/kg) Prozentuale Ände
rung der Glykämie
(Z)
5 5
10
20		 - 12
- m
- 27
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    \ \J Derivate des 5-Aminomethylthiazols der allgemeinen Formel I
    -S
    ,R2
    -CH2"N
    in der bedeuten
    und
    Rp und R^:zuglei<h oder unabhängig H, CL-Cg-Alkyl oder hydroxyalkylsubstituiertes CL-Cg-Alkyl,
    wobei Rp und R^, auch zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Heterocyclus bilden können, der ggf. ein weiteres Stickstoffatom enthält und mit einer C-j-Cn-Alkylgruppe substituiert sein kann,
    sowie deren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
    2. Derivate des 5-Aminomethylthiazols der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet , daß R2 und R, zugleich oder unabhängig Wasserstofff, Methyl, Äthyl oder Hydroxyäthyl bedeuten.
    3. Derivate des 5-Aminomethylthiazols der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet , daß R^ Methyl, Äthyl oder Propyl und
    709812/1109
    Rp und IW zugleich oder unabhängig Wasserstoff oder Methyl bedeuten.
    1J. 2-Methyl-5-aminomethy]-thiazol und dessen Hemisuccinat.
    5. 2-Methyl-5-(N-methylaminomethyl)-thiazol und dessen Acetat.
    6. 2-Methyl-5-(N,N-dimethylaininomethyl)-thiazol und dessen Maleat.
    7. 2-Methyl-5-i_(N3N-bis-ß -hydroxyäthylamino)-methyl] thiazol und dessen Dinitrat.
    8. 2-n-Propyl-5-aminomethylt>-hiazol und dessen Hemisuccinat.
    9. 2-Methyl-5-(piperidin-l-yl-methyl)-thiazol und dessen Hemiäthandisulfonat.
    10. 2-Methyl-5~(4-methylpiperazin-l-yl-methyl)-thiazol.
    11. Verfahren zur Herstellung der 5-Aminomethylthiazol-Derivate der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, bei denen R2 und R, Wasserstoff darstellen,
    dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel II
    N-
    709812/1 109
    mit R1 = C1-C6-AIlCyI und
    X = Cl oder Br
    oder eines ihrer Additionssalze mit starken anorganischen oder organischen Säuren mit Hexamethylentetramin zu einem Komplex umgesetzt wird,
    wobei der Komplex ggf. isoliert und mit einer starken Säure zur entsprechenden Verbindung der Formel I in Form des Salzes umgesetzt wird, das erforderlichenfalls zur Erzeugung der entsprechenden freien Verbindung der Formel I mit einer Base behandelt wird, und die freie Verbindung I ggf. mit einer anorganischen oder organischen Säure wieder in ein Salz übergeführt wird.
    12. Verfahren zur Herstellung der 5-Aminomethylthiazol-Derivate der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, bei denen R2 und R-z Wasserstoff darstellen,
    dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel II
    mit R1 = C1-Cg-AIkYl und
    X = Cl oder Br
    oder eines ihrer Additionssalze mit starken anorganischen oder organischen Säuren mit einem Alkali-phtalimid zu einer Verbindung der Formel III
    7098 12/110S
    (HD
    oder einem ihrer Additionssalze mit starken anorganischen oder organischen Säuren umgesetzt wird,
    wobei die Verbindung III oder ihr Salz ggf. isoliert und mit einer starken Säure zur entsprechenden Verbindung der Formel I in Form des Salzes umgesetzt werden, das erforderlichenfalls zur Erzeugung der entsprechenden freien Verbindung der Formel I mit einer Base behandelt wird, und die freie Verbindung I ggf. mit einer anorganischen oder organischen Säure wieder in ein Salz übergeführt wird.
    13. Verfahren zur Herstellung der 5-Aminomethylthiazol-Derivate der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, bei denen R0 und R^ zugleich oder unabhängig Wasserstoff, C-C^-Alkyl
    d j) ID
    oder hydroxylsubstituiertes Cj-C^-Alkyl darstellen, wobei mindestens einer der Substituenten Rp und R^. von Wasserstoff verschieden ist,
    oder Rp und R-, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Heterocyclus bilden können, der ggf. ein weiteres Stickstoffatom enthält und mit einer C1-C1,-Alkylgruppe substituiert sein kann,
    dadurch gekennzeichnet,
    709012/1 109
    - vT-
    daß eine Verbindung der Formel II
    mit R. und X wie in Anspruch 11 oder eines ihrer Additionssalze mit einer starken anorganischen oder organischen Säure
    mit einer Verbindung der Formel IV
    R2
    H-N (IV)
    mit Rp und R, wie oben zur entsprechenden Verbindung der Formel I umgesetzt wird, die in Salzform oder in freier Form vorliegen kann,
    wobei das Salz ggf. zur Erzeugung der Verbindung I in freier Form mit einer Base behandelt wird und die freie Verbindung I ggf. mit einer anorganischen oder organischen Säure wieder in ein Salz übergeführt wird.
    14. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder zumindest eines ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch.·geeigneten anorganischen oder organischen Säuren enthalten.
    15. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch Ik3 dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder zumindest
    7-0 98Ί2/1109
    eines ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch geeigneten anorganischen oder organischen Säuren enthalten, in der I?2 und PU zugleich oder unabhängig Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Hydroxyäthyl bedeuten.
    l6. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 1*1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder zumindest eines ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch geeigneten anorganischen oder organischen Säuren enthalten, in der R1 Methyl, Äthyl oder Propyl und Rp und R, zugleich oder unabhängig Wasserstoff oder Methyl bedeuten.
    17- Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine der Verbindungen der Ansprüche 4-7 enthalten.
    18. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine der Verbindungen der Ansprüche 8-10 enthalten.
    19. Verbindungen der Formel II.
    Rf-
    l2'
    -X'
    in der
    R1 C2-G6-Alkyl und
    X1 Cl bedeuten oder
    R1 C1-Cg-Alkyl und
    X· Br darstellen,
    sowie ihre Additionssalze mit starken anorganischen oder organischen Säuren.
    7 0 9 8 12/1109
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