DE2041771B2 - derivate - Google Patents

Description

R¹
R²

Die Erfindung betrifft \,\-Diphenyl-imidazolyI-alkanol- oder -thiol-derivaie und deren Saize sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere Antimykotika.

Es wurde gefunden, daß \,\-Diphenyl-imidazolyI-alkanol- oder -thiol-derivatc der allgemeinen Formel I

in der

C— C—X — R¹

I I

N_x R²

il

(I)

R¹ Wasserstoff oder Methyl,

R² Wasserstoff, Methyl oder Phenyl,

R"' Wasserstoff, Chlorphenyl oder einen Acylrest —CO—R⁴, in dem R⁴ für Alkyl mit 1 4 Kohlenstoffatomen, Chlormcthyl, Phenyl, das durch I 3 Chlor-, Brom- oder Fluoratome, Methylund/odcr Nitrogruppen substituiert sein kann. Styryl oder Dimethylamino steht, und
X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet,

sowie deren Salze eine gute Wirksamkeit gegen human-, tier- und pflanzenpathogene Pilze und Hefen sowie gegen Bakterien und Protozoen, wie z. B. Trynanosomen und Trichomonaden besitzen.

Als Salze der erfindungsgemäßen Imidazolyl-Verbindungen der Formel (I) seien bevorzugt solche mit physiologisch verträglichen Säuren genannt. Beispiele derartiger Säuren sind die Halogenwasserstoffsäuren, wie z. B. die Chlorwasserstoffsäure oder die Bromwasserst offsäure, Phosphorsäuren, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z. B. Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure,

ίο Sorbinsäure, Milchsäure, 1,5-Naphthalin-disulfonsäure.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher X für Sauerstoff steht, können z. B. hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

Wasserstoff oder Methyl,
Wasserstoff, Methyl oder Phenyl,
R^s Wasserstoff, Chlorphenyl oder einen Acylrest —CO—R⁴, in dem R⁴ für Alkyl mit I —4 Kohlenstoffatomen, Chlormethyl, Phenyl, das durch 1—3 Chlor-, Brom- oder Fluoratome, Methyl- und/oder Nitrogruppen substituiert sein kann. Styryl oder Dimethylamino steht, und
X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet,

sowie deren Salze.

2. Antimykotisches Mittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 neben üblichen Träger- und Zusatzstoffen.

(II)

worin R¹ und R² die bei Formel I angegebene Bedeutung besitzen, in an sich bekanntei Weise mit Acylierungsmitteln umsetzt (Verfahrensvariante I).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch erhalten werden, wenn man Carbinole der allgemeinen Formel (III)

(HI)

worin R¹, R², R^J und X die in Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Thionyl-bis-imidazol in polaren Lösungsmitteln umsetzt (Verfahrensvariante 2).

Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X für Sauerstoff und R³ für Wasserstoff steht, können auch dadurch erhalten werden, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (III)

COOB

(III)

worin R¹ und R² die bei Formel I angegebene Bedeutung besitzen und B eine Alkylgruppe mit vorzugsweise I bis 4, insbesondere mit I oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, in bekannter Weise mit vorzugsweise der etwa stöchiometrisch erforderlichen Menge eines komplexen Metallhydrides, wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid in geeigneten organischen Lösungsmitteln, wie Aihern, z. B. Di-

äthyläther oder Tetrahydrofuran oder Alkoholen, wie z. B. Äthylalkohol, umsetzt und den gegebenenfalls erhaltenen Komplex mit Wasser zersetzt (Verfahrensvariante 3).

Verwendet man das Carbinol 1 und Acetanhydrid als Ausgangsprodukte, so kann der Reaktionsablauf gemäß Verfahren 1 durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

CH₃CO

-CH₃COOH

C— CH₂O · CO ■ CH₃

Verwendet man das gleiche Carbinol 1, aber nun als Acylierungskomponente Pivaloylchlorid und einen Protonenfänger, wie z. B. Triäthylamin, gilt gemäß Verfahren 1 folgendes Schema:

CH₃

I (Triäthylamin) /=\ Sv ^-C-CH₂OH + H₃C-C-COCI » <^ ^-C-CH₂OCO-C-CH, (1)

CH₃

CH₃

Verwendet man das Carbinol .1 und die Verbindung 4 als Ausgangsstoffe, so kann der Rcaktionsablauf gemäß Verfahren 2 durch folgendes Formclschema wiedergegeben werden:

Cl+

(4)

(3)

Bei der Verfahrensvarianten I (Acylierung der Verbindungen der Formel II) werden die Reaktionskomponenten gegebenenfalls unter Zusatz von etwa der stöchiometrisch erforderlichen Menge einer säurebindenden Base (z. B. tert.Alkylamine, wie z. B. Triäthylamin) vorzugsweise etwa in molaren Verhältnissen eingesetzt.

Die Acylierung gemäß der Verfahrensvarianten 1 erfolgt vorzugsweise unter Verwendung von Carbonsäurehalogeniden oder Carbonsäureanhydriden.

Die Reaktion der Verbindungen der Formel II mit Säureanhydriden kann in Gegenwart, gegebenenfalls aber auch in Abwesenheit eines inerten polaren Lösungsmittels durchgeführt werden.

Bei Verwendung von Säurechloriden wird die Reaktion in einem inerten, polaren organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als für das Verfahren geeignete inerte polare Lösungsmittel seien beispielhaft genannt:

Äther, wie z. B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, aromatische Lösungsmittel wie z. B. Benzol oder Toluol, cycloaliphatische Lösungsmittel wie z. B. Cyclohexan, niedere Dialkylketone wie z. B. Aceton, aliphatischc Ester wie ?.. B. Essigester. Gegebenenfalls kann als Lösungsmittel auch ein tertiäres Amin wie z. B. Pyridin verwendet werden.

Die Reaktion wird bei etwa 20 bis etwa 140 C, vorzugsweise bei etwa 50 bis etwa 100 C, vorgenommen.

■50 Bei der Verfahrensvarianten 2 (Umsetzung von Verbindungen der Formel III mit Sulfonyl-bis-imidazol) werden die Reaktionskomponenten in einem inerten organischen Lösungsmittel vorzugsweise etwa in molaren Mengen eingesetzt.

Als geeignete Lösungsmittel seien beispielhaft genannt:

aromatische Lösungsmittel wie Benzol. Toluol, niedere Dialkyläther wie z. B. Diälhyläther, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie z. B. Melhylenchlorid.Chloro-

bo form und Tetrachlorkohlenstoff und niedere Alkylnitrile wie z. B. Acetonitril. Als besonders bevorzugtes Lösungsmittel wird Acetonitril verwendet.

Die Reaktion wird bei Temperaturen von etwa 0 bis 120"C, vorzugsweise von etwa 20 bis etwa SO Cdurch-

b5 geführt.

Aus den nach den beschriebenen Verfahren erhältlichen Verbindungen können in an sich bekannter Weise die Salze hergestellt werden.

Die für die Hersteilung der erfindungsgemäßen Verbindungen benötigten Ausgangsverbindungen sind Nr. R' bekannt bzw. nach bekannten Verfahren erhältlich.

In der Tabelle I sind beispielhaft einige der erfin-

16 Schmp.

dunesgemäßen Verbindungen .-iufgeführt.

R'

CO-

8 Cl-C O

9 < O >—CO-

ίο ei—< o y-co —

12 Cl-X O V-CO-

13 I·' --< O >—CO

14 Br--< O )- CO-

Schmp.

1	H	144 C
2	Hydrochlorid von I	192 C
3	CH.,-CO—	83 C
4	CHj-CH2-CO-	74 C
5	(CH3)JC-CO-	117'C
6	CI,CH—CO —	2iO C

129 C

128 C

116 C

158 C

15 O₂N ■■' O '', CO

72'¹C 115 C

122 C 118 C 135 C

10

17

15

19

?0

(CH₃J₁N-CO- (Hydrochlorid)

132" C

134" C

87"C
151^ÜC

20

25

JO

35

I26"C

Beispiel 1

Zu einer Suspension von 3,5 g (0,0911 MoI) LiAIH₄ in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur (etwa 20 C) eine Lösung von 26,6 g (0,0911 Mol)Diphenylimidazolylessigsäurcmethylestcr in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran eingetropft. Nach zweistündiger Rührung bei 25"C wird langsam auf 50 C erhitzt und anschließend 4 Stunden diese Temperatur gehalten. Mit 10 g 20%iger wäßriger NaOH wird der Komplex bei — 10^rjC zersetzt. Die Hydroxyde werden abgesaugt und mehrmals mit Benzol ausgekocht. Die Benzol- und die Telrahydrofuranlösung werden vereinigt und eingedampft. Als Rückstand bleibt die Verbindung der Formel

CH,OH

50

55 mit einem Fp. von 144 C(Essigester);Ausbeutc: 16,5g (70% der Theorie).

C₁₇H_1nN₂O (264,3):

Berechnet ... H 10,6%;
gefunden ... N 10,7%.

bo Wenn man 10 g der auf diese Weise erhaltenen Base in 100 ml Essigester löst und ätherische Salzsäure unter Kühlung zugibt, so kristallisiert langsam das Chlorhydrat aus.

Sch nip. 192 C; Ausbeute 10,8 g (96% der Theorie). [C₁₇H₁₇N₂O]CI (300.8).

Der als Ausgangsmatcrial benötigte Diphcnylimidazolyl-cssigsäurc-mcthylcstcr wird wie folgt erhallen:

13 g (0,05 Mol) Diphenyl-chloressigsäure-melhylcster (Kp.,,., 140' C, dargestellt aus Diphenyl-<\-chlorcssigsäurechlorid und Methanol nach Bcr. 22, 1537). werden mit 10 g Imidazol in 100 ml Acetonitril 18 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillicren des Lösiingsmittels im Vakuum wird mit 100 ml Wasser versetzt und mit Methylenchlorid ausgezogen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel in Vakuum abdestillierl und der Rückstand aus wenig Essigcster umkristallisicrt. Man erhält so den Diphcnyl-imidazolyl-essigsäuremcthylcster vom Schmp. 155' C (unter Zersetzung).

Die übrigen Ausgangsverbindungen dieses Typs sind in analoger Weise erhältlich.

Beispiel 2

5 g (0,01895MoI) 1,1-Diphenyl-l-imidazolyl-äthanol-2 werden mit 20 ml Acetanhydrid und 0,5 g wasserfreiem Natriumacctal 2 Stunden auf 100 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird in 200 ml Wasser gegossen und bis zum Verschwinden des Acetanhydrid-Geruches gerührt. Danach wird mit Tierkohle geklärt, alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Beim Abdampfen des Äthers bleibt die Verbindung der Formel

CH₂-OCOCH.,

mit einem Schmp. von 83" C (Ligroin-Essigcster) zurück: Ausbeute 2,9 g (50% der Theorie).

C₁₉Hi₈N₂O₂ (306,4):

Berechnet ... C 74,4, H 5,9, N 9.16%;
gefunden ... C 74,0, H 6,0, N 9,18%.

Beispiel 3

5,28 g (0.02 Mol) 1,1-DiphenyI-l-imidazoIyI-äthanol-2 werden in 16 ml Pyridin gelöst. Dazu werden 3.5 g 4-Chlorbenzoylchlorid (0.02 Mol) langsam zugetropft, wobei die Temperatur unter 20⁰C bleiben muß. Nach Rühren über Nacht wird auf 160 ml Eiswasscr gegossen, abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung der Formel

CH,-O-CO

CI

besitzt einen Schmp. von 128° C (Methanol); Ausbeute: 6,3 g (78% der Theorie).

C₂₄H₁₉CIN₂O₂ (402,5):
Berechnet ... N 6,95%:
gefunden ... N 6,78%.

Gemäß Beispiel 3 sind die in der Tabelle I aufgeführten Verbindungen Nr. 7.9,10,11. 12, 13, 14, 15,16, 17 und 18 erhältlich.

Beispiel 4
A. Herstellung des Ausgangsprodukts

52,5 (0,2 Mol) Phcnyl-4-chlorphcnyl-thiomctliyl-ke-Ioη (dargestellt aus 4-ChIor-lhiophenol und «i-Chloracctophenon) in 4(K) ml absolutem Äther und 100 ml Benzol werden zu einer Grignard-Lösung aus 5 g Magnesium und 38,8 g Brombenzol in 200 ml absolutem Äther getropft. Nach Abklingen der exothermen Reaktion wird vom geringen Rückstand abgegossen und der Äther im Vakuum abdcstilliert. Der Rückstand wird mit Eiswasser und verdünnter Schwefelsäure zersetzt und mit Mcthylenchlorid ausgezogen. Nach Waschen mit Wasser wird getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestillicrt. Beim Digerieren des Rückstandes mit absolutem Äther wird noch etwas Ausgangsmaterial vom Fp. 8O⁰C erhalten, das abgesaugt wird. Das Fillrat wird im Vakuum abdcslilliert. Die so erhaltene Verbindung der Formel

25 CH,-S

OH

Cl

30 besitzt einen Schmp. von 55°C (Ligroin); Ausbeute: 30 g (44% der Theorie).

C₂₀H₁₇CIOS (340,5):

Berechnet
gefunden

Cl 10,42%;
Cl 11,15%.

B. Umsetzung mit Thionyl-bis-imidazol

Zu einer Lösung von 27,8 g (0,409 Mol) gereinigtem Imidazol in 500 ml absolutem Acetonitril werden bei 0 bis 5" C langsam 11,1 g (0,093 Mol) SOCl₂ eingetropft. Nach 30 Minuten Rühren bei O¹¹C wird vom Imidazol HCI abgesaugt. Zum Filtrat werden 29.2 g (0,086 Mo!)S-(p-Chlorphcnyl)-l,l-diphcnyI-mcrcaptoälhanol-1 in 100 ml absolutem Acetonitril gelöst zugegeben und 4 Stunden auf 35 bis 40" C. anschließend 30 Minuten bei 60'¹C, 20 Minuten bei 70¹C und eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels gibt man zu dem Rückstand 4(X) ml Äther und 300 ml H₂O. Die Ätherlösung wird nach dem Abtrennen mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit Äther · HCl bis zur sauren Reaktion versetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid wird in H₂O gelöst, die Lösung mit Tierkohle geklärt, alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Nach Abdampfen des Äthers bleibt die Verbindung der Formel

55

60 vom Schmp. 126"C (Essigester) zurück: Ausbeute: 9,5 g (27% der Theorie).
C₂₃H₁₉ClN₂S (390,9):

Berechnet:

C 70,6, H 4,86, CI 9,09, N 7,16. S 8,19%;
gefunden:

C70,Z H 4,76, Cl 9,OZ N 7.17. S 8.24%.

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 20 g (0,076 Mol) 1,1-Diphenyll-imidazolyl-äthanol-2 und 10,1 g (0,1 Mol) Triäthylamin in 700 ml absolutem Acetonitril werden bei 20 bis 25 C 12,05 g (0,1 Mol) Pivaloylchlorid getropft. Anschließend wird eine Stunde bei Raumtemperatur (etwa 20 C) gerührt und danach stark abgekühlt. Vom kristallisierten Triälhylamin-Hydrochlorid wird abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in 2(X) ml Methylcnchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert beim Anreiben mit Pelrolälher, dem etwas Essigester zugesetzt wird. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung der Forme!

CH₃

C-CH₂O-CO-C-CH₃

CH,

hat einen Schmp. von I17"C; Ausbeute: 52% der Theorie.

Beispiel 6

13,3 g (0,05MoI) l,I-Diphenyl-l-(imidazolyl)-pro-. panon-2 werden in 50 ml Äthanol suspendiert und bei 0 bis 5 C mit 1,0 g Natriumborhydrid (etwa 0,03 Mol) versetzt. Man rührt 2 Stunden unter Eiskühlung und läßt über Nacht stehen. Dann versetzt man mit KX) ml Wasser, bringt mit Essigsäure auf pH 6—7, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet.

Man erhält so 12,3 g der Verbindung der Formel

H₃C-CHOH

Wie bereits erwähnt, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Salze eine ausgezeichnete antimykotische Wirksamkeit, wie aus folgenden In-vivo- und In-vilro-Versuchen ersichtlich ist.

Mikrobiologische Wirksamkeit der Präparate

1. In-vitro-Wirkung und Wirkungstyp
bei verschiedenen human- und tierpathogenen Pilzen

Die genannten Präparate zeigen in vitro eine gute und breite Wirksamkeit gegen human- und lierpalhogene Pilze. In der Tabelle Il sind die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) einiger Präparate gegen mehrere Pilzspezies beispielhaft angegeben.
Nährmedien für die In-vitro-Testung waren

a) für Dermatophyten und Schimmelpilze
Sabouraud's milieu d'epreuve,

b) für Sproßpilze und biphasische Pilze
Fleisch wasser-Traubenzucker-Bouillon,

Bebrütungstemperatur war 28° C, Bebrütungszeit 48—96 Stunden.

Tabelle II

MHK-Bestimmung gegenüber verschiedenen Pilzspezies im Reihen Verdünnungstest und Agardiflusionstest

als farblose Kristalle.

Schmp. 154·C; Ausbeute 12,3 g (96% der Theorie).

Beispiel 7

17,4 g (0,05 Mol) Diphcnyl-benzoyl-(imidazol-I-yl)-mclhan werden in KX) ml Tetrahydrofuran und 50 ml Äthanol gelöst und bei 0 bis 5"C mit 1,0 g Natriumborhydrid versetzt. Nach I bis 2 Stunden beginnt das Produkt auszukristallisieren, man verdünnt mit Eiswasser und saugt die Kristalle ab. Die so erhaltene Verbindung der Formel

CH-OH

Verbin	MHK in	y/ml Substrat bei	Asper-	Penicil-
dung aus			gillus	lium-
Tabelle I	Tricho-	Candi- Mikro-	niger	comune
	phyton	daalbi- sporon
Nr.	menta-	cans cams
	grophytes

4 4 IO 4 4

10
1

40 1

4 4

10
20
40
100
40
10

40
100
100

40

besitzt einen Schmp. von 203" C (Dimethylformamid/ Wasser); Ausbeute: 16,3 g (93% der Theorie).

Der Wirkungslyp der Präparate ist primär fungistatisch, fungizide Effekte sind mit etwa den drei-M fachen minimalen Hemmkonzentrationen in vitro erreichbar.

Auffallend ist die breite antimycetische Wirkung der genannten Präparate, die sich sowohl auf Dermatophyten und Schimmelpilze als auch auf Sproßpilze, z. B. Hefen der Spezies Candida, erstreckt.

2. Antimykolische Wirkung
der Präparate in vivo

a) Experimentelle Candidose

Männliche Mäuse — Stamm CF₁-SPF — von 20—22 g Gewicht werden mit 1 - 10^h Zellen einer Candida-albicans-KuItur intravenös infiziert. Unbehandelte Mäuse sterben nach durchschnittlich 4—6Tagen post infectionem an der sich nach der Infektion entwickelnden Organcandidose. Gibt man die genannten Präparate, insbesondere die in der Tabelle I aufgeführten Verbindungen der Nummern 4, 5, 6, 8, 9,

10

16, 20, Candida-infizierten Mäusen oral mit der Schlundsonde 2mal täglich in Dosen von 50— 100 mg pro kg Körpergewicht, beginnend mit dem Tag der Infektion, so überleben von den behandelten Tieren >90% den 6. Tag post infectionem, während von den nicht behandelten Konlrolltieren 5— 10% den gleichen Zeilraum überleben.

b) Experimentelle Mäusetrichophytie
durch Trichophyton Quinckeanum

Männliche Mäuse des Stammes CF₁-SPF mit 20—22 g Gewicht werden auf dem geschorenen Rücken mit einer Sporensuspension von Trichophyton Quinckeanum infiziert. An der Infektionsstelle entwickelt sich innerhalb von 12 Tagen post in feetionem eine typische Dermatomykose mit multipler Scutula-Bildung.

Gibt man infizierten Mäusen, beginnend mit dem Tag der Infektion, oral mit der Schlundsonde die beim Test 2a) genannten Präparate in Dosen von 2mal 75—2mal 100 mg/kg täglich für 8 Tage, so kann das Angehen der Infektion und die typische Scutula-Bildung völlig unterdrückt werden.

Von den unbehandelten Konlrolltieren zeigen am 12. Tag post infectionem 18 von 20 Tieren Scutula-Bildung, während von den behandelten Tieren am 12. Tag post infectionem 1 von 20 Tieren eine Scutulabildung aufweist.

c) Experimentelle Meerschweinchen-Trichophytie

durch Trichophyton mentagrophytes ^w

Männliche Meerschweinchen des Stammes Pearlbright-white, Gewicht 400— 600 g, werden auf dem geschorenen Rücken mit einer Sporensuspension von Trichophyton mentagrophytes infiziert. Innerhalb von r> 14 Tagen post infectionem entwickelt sich an der Infektionsstelle die typische Dermatomykose mit Haarausfall und entzündlichen Hautveränderungen.

Wenn die infizierten Tiere, beginnend mit dem 4. Tag post infectionem, mit den beim Test 2a) genannten Präparaten, l%ig gelöst in Polyäthylenglycol 400. lokal lmal täglich durch Aufpinseln der Lösungen auf die Infektionsstelle behandelt werden, heilt die Dermatomykose bis zum 12. Tag post infectionem aus. während sie bei den unbehandelten Kontrolltieren bis zum 33. 36. Tage post infectionem bestehenbleibt.

Die genannten Präparate zeigen eine durchschnittliche DL_5n bei 2 Tierspezies von 700 1100 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe.

Die genannten Präparate sollen angewandt werden

1. in der Humanmedizin zur Therapie von Dermatomykosen und Organmykosen durch Dermatophyten, Schimmelpilze und Sproßpilze insbesondere bei Trichophyton-, Mikrosporon- und Epidermatophyton-Arten, Aspergillen, Penicillien und Mucor-Arten, Candida-Arten, Histoplasma, Coccidioides, Blaslomyces-Arten, Cryptokokken und Chromomyceten;

2. in der Veterinärmedizin zur Therapie von Haut- und Organmykosen durch tierpathogene Pilze aus den Gruppen der Dermatophyten, Sehimmel- und Sproßpilzen.

40

4^r>

55

60

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder als solche oder aber in Kombination mit inerten, nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren festen, halbfesten oder flüssigen Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten nichttoxischen Trägern kommen Tabletten, Dragees, Kapseln. Pillen, Granulate. Suppositorien, wäßrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, gegebenenfalls sterile injizierbare Lösungen, nichtwäßrige Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, Sirupe, Pasten, Salben, Cremes und Lotionen in Betracht. Der BegriffTräger umfaßt feste und halbfeste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein gegebenenfalls steriles, wäßriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Verdünnungsmittel. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Formulierungen mit Süßstoff-, Farbstoff- und/oder geschmacksverbesserndem Zusatz versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden in bekannter Weise hergestellt, z. B. durch Verstrecken der Wirkstoffe mit festen, halbfesten oder flüssigen Trägerstoffen oder Lösungsmitteln, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel sowie Lösungsvermittler verwendet werden können.

Als feste, halbfeste und flüssige Trägerstoffe sowie als sonstige Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgerührt:

Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche öle (z. B. Erdnuß-/Sesamöl). Alkohole (z. B. Äthylalkohol. Glycerin), Glykole (z. B. Propylenglykol. Polyäthylenglvkol) und Wasser; feste Trägerstoffc. wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline,Tonerden.Talkum. Kreide), synthetische Gesteinsmehlc (z. B. hochdisperse Kieselsäure. Silikate). Zucker (z. B. Roh-. Milch- und Traubenzucker): Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z. B. Polyoxyäthylen - Fettsäure - Ester. Polyoxyäthylen Fettalkohol-Äthcr, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Sulfitablaugen. Methylcellulose. Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat. Talkum. Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).

Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat. Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat, zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen, enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumslearal. Nalriumlaurylsulfat und Talkum, zum Tablettieren mitverwendet werden.

Die Wirkstoffe können in Kapseln, Tabletten, Pillen. Dragees, Ampullen usw. auch in Form von Dosierungseinheiten enthalten sein, wobei jede Dosierungseinheit so angepaßt ist, daß sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteiles liefert.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in den Formulierungen auch in Mischungen mit anderen bekannten Wirkstoffen vorliegen.

Die Applikation erfolgt vorzugsweise oral, eine parenterale oder lokale Gabe ist jedoch ebenfalls möglich.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen.

Mengen von etwa 15 bis 75. vorzugsweise etwa 50 mg/ kg Körpergewicht in mehrere Gaben verteilt (z. B. in 3 Einzcldosen verteilt) pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des zu behandelnden Objekts bzw. der Art des Applikationsweges, aber gegebenenfalls auch auf Grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So

kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindcslmengc auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Für die Applikation in der Human- und Veterinärmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gellen auch die weiteren obigen Ausführungen.

Lokal kann die Applikation in Form geeigneter Zubereitungen erfolgen, die z. B. 1% Wirkstoff enthalten. Beispielhaft sei eine 1 %-Lösung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Polyäthylenglykol 400 genannt.

Versuchsbericht

Antimykotische In-vivo-Wirksamkeit gegenüber Mäuse-Candidose

wirkstoff

Bei2mal 1 00 mg/kg/die
oral überleben am
6. Tag p. i. (in %)

Verbindungen aus DE-OS 19 40 Cl Cl

Cl-

CH-O—CH₂

Cl <50

Cl

N_n

Il

N χ HNO.,

Cl-X O ^CH-Ο —CH₂^ O >—Cl 25

CH₂

Cl

N A-HNO₃

keine Wirkung

Erfindungsgemäße Verbindungen (Nr. entsprechend Tabelle I)

3
4
5
6
8
9
16

60—75 >90 >90 >90 >90 >90 >90

60—75
50—60
>90

Toxizität

Bei vergleichbaren DL_5n-Werten der erfindungsgemäßen Verbindungen und der Verbindungen aus der DE-OS 19 40 388 sind bei mehrfacher oraler Applikation vergleichbarer Dosen die erfindungsgemäßen Verbindungen deutlich besser verträglich, was sich auch in den angegebenen In-vivo-Werten wiederspiegclt.

Claims (1)

1. Patentansprüche:

   I. ν,ίχ-Diphenyl-imidazolyl-alkanol- oder-thio!- dcrivate der allgemeinen Formel

   (D

   r v^r· η ν d3

   in der