DE2319281A1 - Diuretisches und antihypertensives mittel - Google Patents
Diuretisches und antihypertensives mittelInfo
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Description
Zentralbereich Patente, Marken und Lizenzen
11 ( Pha ) 5^ Leverkusen · Bayerwerk
KS/HM i 6. Αργϊ! 1973
Diuretisch.es und antihypertensives Mittel
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von teilweise bekannten 4-eubstituierten Pyrasolon~{5)-deriva—
ten als Diuretika und Antihypertensiva.
Es ist bereits bekannt geworden, daß 3-Aminopyrazolone al3
Farbkuppler für die Farbphotographie (A.Weissberger et al. J.Amer.Chem.Soc.6£, 2153 (1942) bew. ale Zwischenprodukte
zur Herstellung von Farbkupplern verwendet worden sind (Britisches Patent 599.919; U.S.-Patent 2.367.523; U.S.Patent 2.376.380; U.S.-Patent 2.511.231; U.S.-Patent 2.600.788;
U.S.-Patent 2.619.419; U.S.-Patent 2.672.417).
Weiterhin ist bekannt geworden, daß Pyrazolon-(5)-derivate
als Antipyretika, Amalgetika und Antiphlogietika verwendet
werden (vgl. G.Ehrhart und H.Ruschig, "Arzneimittel", Bd. J.,
S. 148 (1972)).
Ihre Verwendung als Diuretika und Antihypertensiva ist jedoch neu und bisher nicht bekannt geworden.
Es wurde gefunden^ daß Pyrazolone-(5) der Formel I,
(D
Le A 14 827 Z _ -j _
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in welcher
R für Wasserstoff oder einen Alkyl- oder Aminorest steht,
R für eine Alkylgruppe oder einen Aryl- oder Aralkyl-Rest
steht, wobei in den beiden letzten Fällen der Arylring gegebenenfalls 1 bis 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus den Gruppen Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkenoxy, Halogen, Nitro, Cyano oder Trifluormethyl enthält,
X für die Alkylengruppe -(σΗ 2)η- steht, wobei η 1 oder 2
bedeutet, und in der ein Wasserstoffatom an einem oder
an beiden C-Atomen durch Alkyl ersetzt sein kann,
Y für eine einfache Bindung oder für ein Sauerstoffoder Schwefelatom steht, und für den Fall', daß -X
eine gegebenenfalls substituierte Methylengruppe darstellt, nur für eine einfache Bindung steht, und
Z für einen Arylrest steht, der gegebenenfalls 1 bis 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der
Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy enthält oder der einen Alkylamino-, Trifluormethoxy-,
Nitro-, Cyano-, Carbonamido-, Sulfonamido- oder SO -Alkyl-Rest (n = 0 bis 2), gegebenenfalls
zusammen mit 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl
enthält, wobei gegebenenfalls 2 Substituenten am Arylrest gemeinsam einen verzweigten oder unverzweigten,
gesättigten oder ungesättigten, 5- bis 7-gliedrigen Ring, der 1 bi· 2 Sauerstoff oder
Schwefelatome enthalten kann, bilden,
Le AU 827 - 2 -
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als solche oder in Form ihrer Salze starke diuretische,
saluretische und antihypertensive Eigenschaften aufweisen.
Außerdem besitzen.einige der erfindungsgemäßen Verbindungen
eine antithrombotisch^ Wirkung,
Außer in der durch Formel I dargestellten Form können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in einer der
folgenden tautomeren Formen oder als Gemische derartiger tautomerer Formen vorliegen.
■1
1Η5ΓΗ
Y Z
Speziell die 3-Aminopyrazolone-(5) können darüberhinaus noch in den Formen Ic und Id auftreten.
χ χ
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen ,4-eübetltuiertem PyraiOlo*e-(5) starke diure-tiechefaaluretische,
aatihypertensire und antithronbotische Wirkungen. Von den
aus dem Stand der Technik bekannten 4-aubstituierten
Le
A U
827
- 3 -
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Pyrazolonen-(5) sind bisher diuretische, saluretische und
ant!hypertensive Wirkungen nicht bekannt geworden. Hinsichtlich dieser speziellen, pharmazeutischen Wirkungen
stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine neuartige Stoffklasse und somit ein weiteres Mittel dar und sind
daher als Bereicherung der Pharmazie anzusehen«
Die erfindungsgemäß zu verwendenden Substanzen sind durch
die Formel I genau definiert.
In der Formel I steht
R vorzugsweise für ein Wasserst off atom, eine Amino'gruppe oder
einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, der aus ein bis vier Kohlenstoffatomen bestehen kann,
R1 vorzugsweise für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4- C-Atomen oder für eimen Phemyl- oder
Benzylrest, wobei jeweils der Phenylring ein bis zwei
geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenyl-, Alkoxy- oder Alkenoxyreste mit bis zu vier C-Atomen oder
ein bis zwei Halogenatome, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, oder ein bis zwei Nitro-, Cyano- oder Trifluormethylgruppen enthält.
X vorzugsweise für eine Alkylengruppe-(CH2) - (n = 1 oder 2),
wobei gegebenenfalls ein Wasserstoffatom an einem oder an
beiden C-Atomen durch Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen
ersetzt sein kann,
Y für eine einfache Bindung oder ein Sauerstoff- oder
Schwefelatom, und im Falle, daß X eine gegebenenfalls
substituierte Methylengruppe darstellt, nur für eine einfache Bindung, und
Le A 14 827 - 4 -
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Z vorzugsweise für einen Phenyl- oder Naphthylrest, der durch 1 "bis 2 geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder
Alkenylreste mit Ms zu 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder durch 1 bis 2
geradkettige oder verzweigte Alkoxy- oder Alkenoxyreste ■it bis zu 6 Kohlenetoffatomen, oder durch 1 Cycloalkyl-
oder Cycloalkenyl-Rest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen
oder durch 1 bis 3 Halogenatome, insbesondere Fluor, Chlor, Brom oder Jod oder durch 1 bia 2 Trifluormethylreste
oder durch eine Trifluormethoxy-, Nitro-, Gyanogruppe oder eine Malkylamino-, Carbonamido- oder Sulfonamidogruppe,
deren Stickstoffatom durch 1 oder 2 geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen
substituiert sein kann und wobei die vorerwähnten Alkylgruppen gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5 bis 7-gliedrigen
Ring bilden können, der ein Sauerstoffatom als zusätzliches Heteroatom enthalten kann,
substituiert sein kann
oder für einen Phenyl- oder Naphthylrest, der durch eine SO -alkyl-Gruppe, wobei η für 0 bis 2, insbesondere
für 0 oder 2 steht, und der Alkylrest geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält,
substituiert ist,
wobei 2 der Substituenten am Phenyl- oder Naphthylriag gemeinsam
einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Ring, der 1 Schwefeloder
1 bis 2 Sauerstoffatome enthalten kann, bilden können.
Der größte Teil der erfindungsgemäßen Wirkstoffe ist neu. Die Verbindungen können in einfacher Weise hergestellt
werden, indem man Hydrazine der Formel II,
Z-Y-X-NH-NH2 II Le A 14 827 - 5 -
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in welcher
X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit Essigsäurederivaten der Formel III
R1 Λ γ ι-C-C^ III
I \
γη \Xf
in welcher
X1 für einen Hydroxy-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Amino- oder Alkylaminorest steht,
y I Il
stehen, in der
Ytlf ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder ver
zweigten Alkylrest mit bis zu vier C-Atomen bedeutet,
stehen, wobei
Y*v eimern Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkoxy-, Alkylmercapto- oder
Aralkylmercaptorest oder die Aminogruppe bedeutet,
gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel und basischer
oder saurer Katalysatoren wie Alkali- und Erdalkalihydroxyde
und Carbonate oder wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure
oder Sulfonsäuren, bei Temperaturen zwischen 1.0° und 2 000C
umsetzt.
Le A H 827 - 6 -
409 8 4 5/1031
Außer den unten angeführten Herctellungsbcispielen seien
folgende erfindungsgemäßen Wirkstoffe genannt:
3-Amino-4-methyl-1-(3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5)
3-Amino-4-methyl-1-(3-brombenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-4-methyI-1-(4-brombenzy1)-pyrazolon-(5)
3-Amino-4-methy1-1-(3-fluorbenzyl)-pyrazolon-(5)
3-Amino-4-methyl-1-(4-fluorbenzyl)-pyrazolon-(5)
3-Amino-4-methyl-1—(4—jodbenzy1)-pyrazolon-(5)
3-Amino-4-methyl-1 - (4-chlor-3-brombenzyl) -pyrazolon- (5)
3-Amino-4-methy1-1-(4-brom-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5)
3-Amino-4-methyl-1-(4-fluor-3-chlorbenzy1)-pyrazolon-(5)
3-Amino-4-methyl-1-(3»4-dibrombenzyl)-pyrazolon-(5)
3-Amino-4-methyl-1-(4-methylbenzyl)-pyrazolon-(5)
3-Amino-4-methyl-1-(4-isopropyl'benzyl)-pyrafsolon-(5)
3-Amino-4-methyl-1-(4-n-butylbenzyl)-pyrazolon-(5)
3-Amino-4-methyl-1-(4-phenylbenzy1)-pyrazolon-(5)
3-Amino-4-methyl-1-(4-cyclohexylbenzyl)-pyrazolon-(5)
3-Amino—4-methyl-1-(4-trifluormethylbenzyl)-pyrazolon-(5)
3-Amino-4-methyl-1-(4-methyl-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5)
3-Amino-4-methyl-1-(3-methyl-4-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5)
3-Amino-4-methyl-1-(4-trifluormethyl-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5)
3-Amino-4-methyl-1-(4-methyl-3-trifluormethylbenzyl)-pyra-
zolon-(5)
3-Amino-4-methyl-1-(4-chlor-3-trifluormethylbenzyl)-pyrazolon-(5)
3-Amino-4-methyl-1-(4-cyanobenzyl)-pyrazolon-(5)
3-Amino-4-methyl-1-(4-nitrobenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-4-methyl-1-(4-sulfonamidobenzyl)-pyrazolon-(5)
3-Amino-4-methyl-1-(4-sulfonamido-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-4-methyl-1-(4-methoxybenzyl)-pyrazolon-(5)
3-Amino-4-methyl-1-(4-isopropyloxybenzyl)-pyrazolon-(5)
3-Amino-4-methyl-1-(4-trifluormethoxybenzyl)-pyrazolon-(5)
3-Amino-4-methy1-1-(4-dime thylaminobenzyl)-pyrazolon-(5)
Le A 14 827 - 7 -
409845/1031
3-Amino-4-methyl-1 - (3,4-trimethylenbenzyl)-pyrazolon-(5)
3-Amino-4-methyl-1- (3,4-t etramethylenbenzyl) -pyrazolon- (5)
3,4-Dimethy1-1-(4-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5)
3»4-Dimethyl-1-(4-brombenzy1)-pyrazolon-(5)
3,4-Dimethy1-1-(3,4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5)
314-Dimethyl-1-(4-brom-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5)
3,4-Dimethyl-1-(4-chlor-3-brombenzyl)-pyrazolon- (5)
314-Dimethyl-1-(4-methylbenzy1)-pyrazolon- (5)
3,4-Dimethyl-1-(4-trifluormethylbenzy1)-pyrazolon-(5)
3,4-Dimethyl-1-(4-methyl-3-chlorbenzyl)-pyrazolon- (5)
3,4-Dimethy1-1-(3-methyl-4-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5)
3,4-Dimethyl-1-(4-trifluormethyl-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5)
3,4-Dimethy1-1-(4-methy1-3-trifluormethylbenzy1)-pyrazolon-(5)
3,4-Dimethyl-1-(4-chlor-3-trifluormethylbenzyl)-pyrazolon-(5)
3,4-Dimethy 1-1 - (naphthy 1- (2)-methyl)-pyrazolon-( 5 )
4-Methyl-1-(4-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5)
4-Methyl-1-(4-methyl-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5)
3-Amino-4-methyl-1 - (<A-me thyl-3-chlorbenzyl) -pyrazolon- (5)
3-Amino-4-methyl-1 - (o(-me thyl-3 >
4-dichlorbenzyl) -pyrazolon- (5) 3-Amino-4-methyl-1 - (^-methyl^-chlor^-methylbenzyl) -pyrazolon-(5)
3-Amino-4-methyl-1-(ö(-me thy 1-4-trif luorme thylbenzyl )-
pyrazolon-(5)
3-Amino-4-methyl-1-(o(-methyl-3-chlor-4-brombenzyl)-pyrazolon-(5)
3-Amino-4-me thyl-1 - (o(- (naphthy 1- ( 2 ))-äthyl) pyrasolon-( 5 )
3,4-Dimethyl-1 - ((A-methyl-4-chlorbenzyl) -pyrazolon- (5)
3,4-Dimethy 1-1 - (o(-methyl-3-chlor-4-methylbenzyl) -pyrazolon- (5)
3,4-Dimethyl-1 - (cÄ-methyl^-brom^-chlorbenzyl) -pyrazolon- (5)
3,4-Dimethy 1-1-((^-methyl-4-brom-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-( 5)
3,4-Dimethyl-1 - ((^-methy 1-4-trif luormethylbenzyl) -pyrazolon- (5)
3,4-Dimethy 1-1 - (<k- (naphthy 1- ( 2 )^-äthyl )pyrasolon-(5 )
3-Amino-4-methy 1-1 - (ö(-benzyl-n-propyl)-pyraBOlon-( 5 )
3-Amino-4-me thyl-1 - ((X, ß-dimethy 1-ß-pheny lät hyl) -pyrazolon- (5)
3-Amino-4-methyl-1-(ß-methyl-ß-phenoxyäthyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-4-methyl-1-(ß-(maphthyl-(2)-oxy)-äthyl)-pyrazolon-(5)
Le A
14 827
- 8 -
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3,4-Dimethyl-1 -(^-"benzyl- n-propyl)-pyrazolon-( 5 )
3,4-Dime thy1-1-(^,ß-dimethyl-ß-phenyläthyl)-pyrazolon-(5)
3,4-Dimethy1-1-(ß-methyl-ß-phenoxyäthyl)-pyrazolon-(5)
3,4-Dimethyl-1-(ß- (naphthyl-(2)-oxy)-äthyl)-pyra«olon-(5)
Le
k
14
827
- 9 -
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Arzneimittel
verwendbare Substanzen. Sie bewirken bei oraler oder parenteraler Anwendung eine starke Steigerung der Wasser-
und Salzausscheidung und können daher zur Behandlung oedematöser und hypertoner Zustände und zur Ausschwemmung
toxischer Substanzen dienen. Darüberhinaus können die Verbindungen bei akutem Nierenversagen eingesetzt werden.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die
üblichen Formulierungen überführt werden wie Tabletten, Kapseln, Dragees, !Pillen, Granulate, Sirupe«
Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägersubstanzen
oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung Jeweils in einer Konzentration
von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung
vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen DosierungsSpielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt
durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmittel und/ oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von
Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel
gegebenenfalls organische Lösungsmittöl als HiIfslösungsmittel
verwendet werden können.
Als Hilfsstöffe seien beispielhaft aufgeführt:
Wasser, niehttoxisehe organische Lösüngsmittei wie
Paraffine (z.B. Erdölfraktiönen), pflanzliehe öle
(z.B. lrdnüß-/Sesamöl), Alkohole (z.B. Äthylalkohol;
Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykolj Polyäthylönglykol)?
feste Trägerstöffe wie z.B. natürliche Gesteins-
Le A 14 14
827
- 10 -
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mehle (z.B. Kaoline, Tonerden, 'i'alkum, Kreide), synthetische
Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B.Rohr—, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel
wie nichtlonogene und anionische Emulgatoren (z.B. Polyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther,
Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Methylcellulose,
Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und
Hatriumlaurylsulfat).
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch
Zusätze wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat
zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen
enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum
Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen und/oder Elixiere \ die für orale Anwendungen
gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern
oder Farbstoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger
Trägermaterialien eingesetzt werden. Als besonders vorteilhaft für den Fall der parenteralen Anwendung
hat sich die Tatsache herausgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in Wasser gut lösliche
Salze su bilden vermögen. Diese Salse
Le A 14
827
- 11 -
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werden erhalten, wenn man die eriindung3gemäßen Verbindungen
in einem geeigneten Lösungsmittel mit der äquimolaren Menge einer nichttoxischen anorganischen
oder organischen Base vereinigt. Als Beispiele seien genannt: Natronlauge, Kalilauge, Äthanolamin, Diethanolamin, Triäthanolamin,
Amino-tris-hydroxymethylmethan, Glukosamin, N-Methylglukosamin. Derartige Salze können auch für die
orale Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen eine erhöhte Bedeutung besitzen, indem sie die Resorption je
nach Wunsch beschleunigen oder verzögern. Als Beispiele seien außer den oben bereits erwähnten Salzen genannt:
Magnesiumsalze, Calciumsalze, Aluminiumsalze und Eisensalze.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 50 mg/kg,
vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und
bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,1 bis 500 mg/kg, vorzugsweise 0,5 bis 100 mg/kg Körpergewicht
pro Tag.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit
vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und
deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt
bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in wenigen Fällen ausreichend sein, mit
weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten
werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere
Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
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Diese Angaben gelten sowohl für Ίίβ Anwendung der erfindungsgemäßen
Verbindungen in der Veterinär- als auch in der Humanmedi zin.
Die Formulierung sei an folgenden Beispielen erläutert:
a) 200 g 3-Amino-4-methyl-1-(3-chlorben«yl)-pyrasolon-(5)
werden zu einem Pulver zerkleinert, mit 300 g Lactose und 200 g Kartoffelstärke vermischt und nach
Befeuchten mit einer wässrigen Gelatine-Lösung durch ein Sieb granuliert. Hach dem Trocknen fügt man
60 g Talk und 5 g Uatriumlaurylsulfat hinzu und presst
die Mischung zu 10 000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von je 20 mg.
b) 20 g des Natriumsalzes von 3-Amino-4-methyl-1-(4-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5)
werden in 1000 ml Propylenglykol gelöst und mit Wasser auf 2000 ml aufgefüllt. Diese
Lösung wird unter aseptischen Bedingungen in sterile Ampullen von je 5 ml Inhalt und 20 mg Wirkstoffgehalt
abgefüllt.
Zur Demonstration der diuretischen und saluretischen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde daa
in Beispiel 6 beschriebene 3,4-Dimethyl-1(d-methy1-3f4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5)
Hunden verabreicht. Die übrigen Verbindungen zeigen vergleichbare Eigenschaften.
Le A 14 827 ~ 13 -
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Diurese-Versuch mit Hunden
a) Methode
Weibliche Beagle-Hunde erhielten mit der Schlundsonde
alle 50 Minuten 1 ml/kg einer Lösung, die 0,4 % NaOl und 0,2 $ KCl enthielt. Danach wurde das Prüfpräparat in 0,5 ml/kg 0,1$igem Traganthechleim oral appliziert und im Harn die Veränderung der Elektrolytausscheidung durch Vergleich
mit Kontrollgruppen gemessen. Aus dem Harnvolumen und der gemessenen Elektrolytkonzentration konnte dann die Ausscheidung in /uVal/kg errechnet werden. Die Bestimmung von Natrium und Kalium erfolgte flammenphotometrisch.
alle 50 Minuten 1 ml/kg einer Lösung, die 0,4 % NaOl und 0,2 $ KCl enthielt. Danach wurde das Prüfpräparat in 0,5 ml/kg 0,1$igem Traganthechleim oral appliziert und im Harn die Veränderung der Elektrolytausscheidung durch Vergleich
mit Kontrollgruppen gemessen. Aus dem Harnvolumen und der gemessenen Elektrolytkonzentration konnte dann die Ausscheidung in /uVal/kg errechnet werden. Die Bestimmung von Natrium und Kalium erfolgte flammenphotometrisch.
b) Resultate
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt. Die renale Natrium- und Wasserausscheidung wurde nach oraler Verabreichung
des Versuchspräparates beträchtlich gesteigert. Die Wirkung war dosisabhängig.
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Tabelle 1:
Ausscheidung in /u Äq/kg/30 Min. (Na+ + K+) und in ral/kg/30 Min.(Harn)
| Min.n. | 1-30 | 31-60 | 61-90 | 91-120 | 121-150 | 151-180 | Gesamtausscheidung | |
| Appl. | nach Applikation | |||||||
| Kontrolle | Harn | 1.1 | 1,3 | 1.3 | 1,4 | 1,4 | 0,7 | 7,2 |
| Na+ | 68 | 79 | 45 | 57 | 51 | 36 | 336 | |
| K+ | 88 | 88 | 64 | 45 | 42 | 25 | 352 . | |
| 1 mg/kg | Harn | 4,4 | 11,7 | 6,9 | 4,3 | 2,3 | 1,6 | 31,2 |
| p.o. | Na+ | 442 | 1341 | 858 | 550 | 269 | 150 | 3610 |
| K+ | 201 | 245 | 139 | 106 | 82 | 80 | 853 | |
| 3 mg/kg | Harn | 6,2 | 10,6 | 8,5 | 7,7 | 4,2 | 3,3 | 40,5 |
| p.o. | Na+ | 507 | 1015 | 992 | 914 | 467 | 349 | 4244 |
| K+ | 143 | 262 | 225 | 210 | 162 | 157 | 1159 |
° Wirkung von 3-Methyl-4-methyl-1-(o('-methyl-3»4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5) auf die
~* renale Elektrolyt- und Harnausscheidung wacher Hunde in ihrem zeitlichen Verlauf
und ihrem Gesamteffekt nach 3 Stunden. (Mittelwerte von je 4 Tieren).
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CO NJ OO
Weitere Angaben über die Wirkung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen sind beispielhaft in Tabelle 2 aufgeführt:
Ausscheidung in ax Äq/kg/h(Na +K) und in ml/kg/h (Harn)
Dosis Na+ K+ Harn
Kontrolle
168 136 2,4
Cl-ZJ-CH2-
Cl
mg/kg 637 319 5,7 p.o.
mg/kg 1347
p.o.
p.o.
223 11,2
CH CH-
.CH
3 mg/kg 1158 358 10,5
p.o
mg/kg 1717 229 13,5
w ι 3 mg/kg 2131 339
18,5
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Zu einer Lösung von 7,5 g o(-Formylpropionsäureäthylester in
50 ml Äthanol wurden 10,9 g 3,4-Dichlorbenzylhydrazin zugetröpfelt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde
das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der feste Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.
Pp. 1560C, 9,3 g (64 <£).
CH,
-CH0-CH0-N''
Zu einer Lösung von 14,4 g (0,1 Mol) ö^-Methy1-acetessigester
in 20 ml Äthanol wurden unter N0-GaS 13,6 g (0,1 Mol)
Phenyläthylhydrazin in Äthanol gegeben, wobei die Temperatur
auf 70 C stieg. Das Reaktionsgemisch wurde nach beendeter
Zugabe 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Beim Erkalten kristallisierte das Reaktionsprodukt aus.
Es wurde aus Äthanol umkristallisiert.
Fp. 161° - 163° Ausbeute: 12,6 g (58 %),
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Analog Beispiel 2 wurden erhalten:
Nr. Strukturformel
Umkristal- Ausbeute
lisation
aus
lisation
aus
Schmelzpunkt
(0O)
GH
CH
CH2-
•P.
O CH, Äthanol 70 % d.Th. 148-150
CH
Acetonitril 65% d.O?h. 174-176
CH,
(/
CH, Äthanol 82% d.Th. 158-160
?H3 ^
Cl
CH-H^
CH. Äthanol 60% d.Th. 160-162
CH, / 3
(CH2)2
CH,
CH,
CH, Methanol 59% d.Th. 146-148
O^
CH, Methanol 50% d,Th. 131-133
LeA 14 827
- 18 -
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Nr. Strukturformel Umkristal- Ausbeute Schmelz-Iisation
punkt
aus
9 /"Yo-
GH2-CH
Äthanol 85 $ d.Th. 123-125-
?H3 N=/0^
CH-Methanol 53 # d.Th. 137-139
CH
^H=
0 CH, Methanol 85% d.Th. 125-127
f~\ -CH-
CH CH
CH-
Methanol/
Äther 44 ^d.Th. 115-117
Le A 14 827
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CH.
O2H5
Zu 15,2 g (0,1 Mol) Phenoxyäthylhydrazin in 20 ml abs.
Äthanol wurden unter Stickstoff 15,8 g (0,1 Mol) (<-Äthylacetessigester
gegeben. Nach Beendigung der exothermen Anfangsreaktion wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Nach Stehenlassen über Nacht wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand
wurde in 2n-NaOH gelöst. Evtl. nicht umgesetzte Ausgangsprodukte wurden aus der wässrigen Phase ausgeäthert. Die
HpO-Phase wurde mit Essigsäure angesäuert. Das dabei ölig anfallende Reaktionsprodukt wurde in Methylenchlorid aufgenommen
und hieraus nach Trocknen der organischen Phase und Abdampfen des Lösungsmittels kristallin erhalten. Uinkristallisation
erfolgte aus Methanol.
Pp.: 137 - 139°G
Ausbeute: 18 g (45 #)
Ausbeute: 18 g (45 #)
Analog Beispiel 13 wurden erhalten:
| Nr | . Strukturformel | 7 3 Ή ^ϋΗ·ζ | CH3 | 827 | Umkristalli- sation aus |
20 - | Ausbeute | Schmelz punkt |
| 1 A | j— \ | -CH-ΐζ"' | ||||||
| 14 | (J^O H | Äther | 57 # d.Th. | 104-106 | ||||
| ΓΛ2η5 | ||||||||
| Cl/ | CH N | Äthanol | 55$ d.Th. | |||||
| 15 | Ql' | VcH-N | 153-155 | |||||
| A 14 | ||||||||
| Le |
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Beispiel 16:
^CH2-CH=CH2
17 g (0,1 Mol) Allylacetessigester wurden unter Stickstoff
zu einer Mischung aus 15»6 g 4-Chlorbenzylhydrazin und
30 ml abs. Äthanol gegeben, wobei eine Temperaturerhöhung auf 550C stattfand. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten kristallleierte das Reaktionsprodukt aus.
30 ml abs. Äthanol gegeben, wobei eine Temperaturerhöhung auf 550C stattfand. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten kristallleierte das Reaktionsprodukt aus.
Pp. 146-148°C (Äthanol) Ausb.: 18,3 g (70 Ji)
Analog Beispiel 16 wurden erhalten: Nr. Strukturformel Umkristal
lisation
aus
lisation
aus
Ausbeute Schmelzpunkt 0C
CH
CH3 Äthanol 51,53* d.Th. 115-117
18 Cl-</
H, H5_
Äthanol 72 # d.Th.
124-125
19 H3C^f_
CH,
Äthanol 48,5?S d.Th. 138-139
Hg—CH=CH/j
CH3
(CH )
Petrol- 53 £ d.Th. 70-72
le A 14
— 21 —
ί ο μ 3 u ν / ία :>
ι
-0-CH2-CH2-K
Zu einer Lösung von 15,2 g Phenoxyäthylhydrazin in 20 ml
abs. Äthanol wurden in Inertgasatmosphäre 25 g ^-(4-Methoxybenzyl)-acetessigester
gegeben, wobei sich die Temperatur der Reaktionsmischung auf 600C erhöhte. Nach 2-stündigem
Erhitzen unter Rückfluß und Stehenlassen über Nacht kristal lisierte das Produkt aus, welches aus einem Gemisch aus
Äthanol und wenig Dimethylformamid umkristallisiert wurde.
Fp.: 141 - 1420G
Ausbeute: 28,5 g (75 $)· Analog Beispiel 21 wurden erhalten:
Ausbeute: 28,5 g (75 $)· Analog Beispiel 21 wurden erhalten:
Hr. Strukturformel
Umkristal- Ausbeute
lisation
aus
lisation
aus
Schmelzpunkt
0C
Äthanol
d.Th.
142-144
0GH
23 H5CY7
Äthanol 61% d.Th. 146-147
-OCH,
Le A 14 827
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Nr. Strukturformel Umkristal- Ausbeute Schmelzlisation
punkt
aus On
24 Cl-f Ol
CH,
CH,
CH2-/
Äthanol 64 %d.Th. 172-174
-CH-N
CH-
CH,
OCH-
Äthanol 71$ d.Th. 137-139
CH-
CH,
r\
Äthanol/ 78$d.Th. 158-160
Dimethylformamid
CH
er
CH, JL
Dimethyl- 73 %d.Th. 175-177
formamid/
Äthanol
Zu einer Lösung von 15,2 g (0,1 Mol) Phenoxyäthylhydrazin
in 20 ml abs. Äthanol wurden unter Stickstoff 20,6 g
Le A 14
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c^-Phenylacetessigester getröpfelt, wobei die Temperatur
der Reaktionsmischung auf 55°C stieg. Nach zweistündigem
Erhitzen der Reaktionslösung unter Rückfluß kristallisierte das Reaktions produkt beim Abkühlen des
Reaktionsgemisches aus. Die abgesaugten Kristalle wurden mit Äther nachgewaschen und aus Methanol umkristallisiert.
Pp.: 122-124°C Ausbeute: 27 g (83 $)
Nach der in Beispiel 28 beschriebenen Arbeitsweise wurden dargestellt:
Nr. Strukturformel
TJmkristallisation
aus
aus
Ausbeute
Schmelzpunkt°C
Dimethylformamid/
Äthanol
Äthanol
75 1" d.Th. 227-229
Dimethyl- 79 1° d.Th. 214-216 formaid
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0 9 8 4 5/1031
Beispiel 31:
Zu einer Lösung von 35»3 g o(-Phenyl-ß-amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester
und 1 g p-Toluolsulfonsäure in
150 ml Äthanol wurden unter Stickstoff 31,5 g 3-Trifluormethyl-4-methylbenzylhydrazin
zugetröpfelt. Nach. Rühren über Nacht wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert,
der Rückstand aus Dimethylformamid umkristallisiert.
Fp.: 2110C, 22 g (42 <ß>)
Analog Beispiel 31 wurden erhalten:
Nr. Strukturformel
Umkristallisation
aus
Ausbeute Schmelzpunkt 0C
Äthanol
40 $ d.Th. 190
Cl
NH,
Zu einer Lösung von 41,1 g <^-n-Butyl-ß-amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester
und einer Spatelspitze p-Toluol-
Le A 14 827 - 25 -
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sulfonsäure in 100 ml Äthanol wurden unter Stickstoff
36,5 g 3,4-Dichlorbenzylhydrazin zugetröpfelt. Nach
zweistündigem Nachrühren wurde über Nacht stehengelassen Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, der Rückstand wurde
mit einem Gemisch von Äther/Petroläther =1:1 versetzt, wobei das Produkt durchkristallisierte.
Fp.: 1020G, 22 g (37 <f°)
Analog Beispiel 33 wurden erhalten:
| Nr. | S trukt urf ο rm e1 | CH3 | NH2 [?2H5 |
Umkristal- Iisation aus |
Äthanol | Ausbeute | ^d.Th. | Schmelz punkt |
| CH-GH3 | ||||||||
| 34 | \—, | Äthanol π |
32 | i d.Th. | 109 | |||
| VJI | ||||||||
| 35 | Cl^ | 17? | 154 . | |||||
| Cl^ | ||||||||
| ^ -0-CH2-CH2-N^ | ||||||||
| VoH2-NJ | ||||||||
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CH.
0K-T-0V1Q
Zu einer Lösung von 34,6 g ß-Amino-ß-äthoxy-methacrylsäureäthylester
und einer Spatelspitze p-Toluolsulfonsäure in
200 ml Äthanol wurden unter Stickstoff 31,2 g p-Chlorbenzylhydrazin
zugetröpfelt, wobei die Temperatur von
21 auf 31 G anstieg. Nach Stehen über Nacht wurde das ausgefallene Produkt abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert.
Pp.: 174°, 22 g (46 <fo) '
Analog der in Beispiel 36 beschriebenen Verfahrensweise wurden hergestellt:
Nr. Strukturformel
TJmkristal- Ausbeute Schmelz-Iisation
punkt C
aus
_/ —2
Cl
"CH-
Äthanol 54 $> d.Th. 147
Äthanol 45 % d.Th.
120
0'
CH
Äthanol 50 % d.Th.
126
Le A 14
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Claims (2)
- Patentansprüche:R für Wasserstoff oder einen Alkyl- oder Aminorest steht,R1 für eine Alkylgruppe oder einen Aryl- od«r Aralkyl-Reet steht, wobei in den beiden letzten Fällen der Arylring gegebenenfalls 1 bis 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus den Gruppen Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkenoxy, fialogen, Nitro, Cyano oder Trifluormethyl enthält,X für die Alkylengruppe -(CHp^n" s'telrl't» w°fcei η 1 oder 2 bedeutet und in der ein Wasserst offatom.an einem oder an beiden C-Atomen durch Alkyl ersetzt sein kann,Y für eine einfache Bindung oder für ein Sauerstoffoder Schwefelatom steht, und für den Fall, daß X eine gegebenenfalls substituierte Methylengruppe darstellt, nur für eine einfache Bindung steht, undZ für einen Arylrest steht, der gegebenenfalls 1 bis 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy enthält oder der einen Alkylamino-, Trifluormethoxy-, Nitro-, Cyano-, Carbonamido-, SuIfonamidOr- oder SO -Alkyl-Rest (n = 0 bis 2), gegebenenfallsLe A U 827 - - 28 -409845/10311919281zusammen mit 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl enthält, wobei gegebenenfalls 2 Substituenten am Arylrest, gemeinsam einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten, 5- bis 7-gliedrigen Ring, der 1 bis 2 Sauerstoff- ■ oder Schwefel-Atome enthalten kann, bilden,als solches oder in Form eines untoxischen Salzes.
- 2) Verfahren zur Herstellung von diuretischen, saluretischen und antihypertensiven Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-substituierte Pyrazolone-(5) gemäß Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten » q Trägerstoffen vermischt. <§ %.Le A 14- 827 ~ - 29 -409845/1031
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2319281A DE2319281A1 (de) | 1973-04-17 | 1973-04-17 | Diuretisches und antihypertensives mittel |
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