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DE2230675A1 - Diuretisches und antihypertensives mittel - Google Patents

Diuretisches und antihypertensives mittel

Info

Publication number
DE2230675A1
DE2230675A1 DE2230675A DE2230675A DE2230675A1 DE 2230675 A1 DE2230675 A1 DE 2230675A1 DE 2230675 A DE2230675 A DE 2230675A DE 2230675 A DE2230675 A DE 2230675A DE 2230675 A1 DE2230675 A1 DE 2230675A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
amino
pyrazolone
ethanol
ethyl ester
acid ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE2230675A
Other languages
English (en)
Inventor
Harald Dr Horstmann
Karl Dr Meng
Egbert Dr Wehinger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to DE2230675A priority Critical patent/DE2230675A1/de
Priority to LU67748A priority patent/LU67748A1/xx
Priority to IL42562A priority patent/IL42562A/en
Priority to AU57200/73A priority patent/AU478762B2/en
Priority to NL7308648A priority patent/NL7308648A/xx
Priority to BE132532A priority patent/BE801227A/xx
Priority to IE1036/73A priority patent/IE37835B1/xx
Priority to FR7322954A priority patent/FR2189071B1/fr
Priority to GB2978673A priority patent/GB1391052A/en
Priority to ZA734240A priority patent/ZA734240B/xx
Publication of DE2230675A1 publication Critical patent/DE2230675A1/de
Priority to US05/515,448 priority patent/US3950528A/en
Priority to US05/637,861 priority patent/US4061653A/en
Priority to US05/756,179 priority patent/US4076943A/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C07D231/52—Oxygen atom in position 3 and nitrogen atom in position 5, or vice versa

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Description

i/ BAYER
LEVERKU S EN-Bayerwerk * 2. JuNI IiJ IL Zentralbereicfa Patente, Marken und Lizenzen
Il(Pha) KS/HM
Diuretisches und antihypertensives Mittel
Die vorliegende Erfindung betrifft di.e Verwendung von 1-substituierten 3-Amino-pyrazolefn-(5)-derivaten als Arzneimittel, insbesondere als Diuretika und Antihypertensiva.
1-Aryl-3-aiiino-pyrazolone-(5) sind bereits als Farbkuppler für die Farbphotographie bekannt geworden (A. Weissberger et al., J. Am. Chem. Soc. 6£, 2133 (1942)
Weiterhin sind einige 3-Aminopyrazolone-(5) ebenfalls als Zwischenprodukte zur Herstellung von Farbkupplern verwendet worden (Britisches Patent 599.919; U.S.-Patent 2 367.523; U.S.-Patent 2.'376.38O; U.S.-Patent 2.511.231; U.S.-Patent 2.600.788; U.S.-Patent 2.619.419? U.S.-Patent 2.672.417.
Ihre Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe, insbesondere ihre Verwendung als Diuretika und Antihypertensiva ist neu und bisher nicht bekannt geworden.
Es wurde gefunden, daß die 3-Amino-pyrazolone-(5) der Formel
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in welcher
R für einen unsubstituierten oder substituierten Arylrest, der 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Phenyl, Alkenyl, Alkoxy enthält,oder einen Alkylanino-, Trifluormethoxy-, Nitro-, Cyano-, Carbonamldo-, Sulfonamide- oder SOn-Alkyl-Rest (n = O bis 2), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl enthält, steht,
wobei gegebenenfalls 2 Substituenten am Arylrest, gemeinsam einen verzweigten oder unverzweigten,gesättigten oder ungesättigten, 5 bis 7 gliedrigen, isocyclischen oder heterocyclischen Ring, der 1-2 Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome enthalten kann, bilden,
als solche oder in Form ihrer Salze starke diuretische, saluretische und anti-hypertensive Eigenschaften aufweisen.
Außer in der bevorzugten allgemeinen Form (I) können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in einer der folgenden tautomeren Formen oder als Gemische derartiger tautomerer Formen vorliegen.
NH
CH2-R OH2-R
Le A U 199 - 2 -
309882/1364
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen 3-Aminopyrazolone~(5) starke diuretische, saluretische und antihypertensive Wirkungen. Von den aus dem Stand der Technik bekannten 3-Amino-pyrazolonen sind bisher pharmazeutische Wirkungen, insbesondere diuretische, saluretische und antihypertensive Wirkungen nicht bekannt geworden. Hinsichtlich dieser speziellen pharmazeutischen Wirkungen stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine neuartige Stoffklasse dar und sind daher als Bereicherung der Pharmazie anzusehen.
Die erfindungsgemäß zu verwendenden 3-Amino-pyrazolone-(5) sind durch die Formel (I) genau definiert.
In der Formel (I) steht
R vorzugsweise für einen Anthracenyl- oder Phenanthrenylrest oder für einen Phenyl- oder Naphthylrest, der durch 1 bis geradkettige «der verzweigte Alkyl- oder Alkenylreete mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, .einen Phenylrest oder durch 1 bis 3 gradkettige oder verzweigte Alkoxy- oder Alkenoxyreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, oder durch 1 bis 2 Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Reste mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, oder durch 1 bis 3 Halogenatome, insbesondere Fluor, Chlor, Brom, Jod oder durch 1 bis 2 Trifluermetliylreete oder durch eine Trifluormethoxy-, Nitro—, Cyanogruppe oder eine Dialkylamino-, Garbonamido- oder Sulfonamido- > gruppe, deren Stickstoffatom durch 1 oder 2 geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen substituiert sein kann und wobei die vorerwähnten Alkylgruppen gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5 bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der ein Sauerstoffatom als zusätzliches Heteroatom enthalten kann,
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230675
oder durch eine SO -alky!-Gruppe, wobei η für 0 bis 2, insbesondere für 0 oder 2 steht, und der Alkylrest geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, substituiert ist und
wobei 2 Substituenten am Phenyl- oder Naphthylring gemeinsam einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten 5 bis 7-gliedrigen, isocyclischen oder heterocyclischen Ring, der 1 Schwefel- und/oder 1 bis 2 Sauerstoffatome enthalten kann, bilden können.
Der größte Teil der erfindungsgemäßen Wirkstoffe ist neu. Die Verbindungen können in einfacher Weise hergestellt werden, indem man Hydrazine der Formel (II)
R-CH2-NH-NH2 (II)
in welcher
R die obenangegebene Bedeutung hat mit Essigsäurederivaten der Formel (III)
Y'
^CH-COX (III)
Y"
in welcher
X für einen Hydroxy-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Amino-, oder
Alkylaminorest steht und Y1 für Wasserstoff steht und Y" für Cyan steht oder Y1 und Y" gemeinsam für die Gruppe
NH5
stehen, wobei
Y für einen Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkoxy-, Alkylmercapto-,
Le A 14 199 - 4-
309882/1354
O O Q Π £\ Π ^ oder Aralkylmercaptorest oder die Aminogruppe steht,
gegebenenfalls nach Isolierung der intermediär entstehenden Amidrazone der Formel (IV)
H2N
^C=CH-COX (IV)
HN
I
HN - CH2-R
in welcher
X und R die obenangegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel und basischer oder sauerer Katalysatoren, wie Alkali- und Brdalkalihydroxyde und Carbonate oder wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure oder Sulfonsäuren, bei Temperaturen zwischen und 1000C umsetzt.
Als Beispiele für die erfindungsgemäßen Wirkstoffe seien g enannt:
3-Amino-1-(Benzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(4-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(2-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(3,4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(2,4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(2,5-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(2,6-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(3,5-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-l-(3,4,5-trichlorbenzyl)-pyrazolon-(-5) 3-Amino-1-(4-fluorbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(4-brombenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(4-chlor-3-brombenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-l-(4-fluor-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(3,4-dibrombenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(4-brom-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(4-fluor-3-brombenzyl)-pyrazolon-(5)
Le A 14 199 - 5 -
309332/1364
3-Amino-1-(4-methylbenzyl)-pyrazolon-(5)
3-Amino-1-(4-methyl-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(4-ä thylbenzyl)-pyrazolon-(5)
3-Amino-l-(4-chlor-3-methylbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(4-fluor-3-methylberizyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-l-(4-t-butylbenzyl)-pyrazolon-(5)
3-Amino-1-(2-ehlor-3-methylbenzy1)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(3-chlor-5-methylbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-l-(3-brom-5-methylbenzyl)-pyrazolon-(5)
3-Amino-l-(3,5-dimethylbenzyl)-pyrazolon-(5)
3-Amino-l-(4-propyl-3-chlorbenzy1)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(4-brom-3-methylbenzyl)-pyrazolon- (5)
3-Amino-l-(3,4,5-trimethylbenzyl)-pyrazolon-(5)
3-Amino-l-(4-vinylbenzyl)-pyrazolon-(5)
3-Amino-l-(4-phenylbenzyl)-pyrazolon-(5)
3-Amino-l-(3-phenylbenzyl)-pyrazolon-(5)
3-Amino-l-(3-phenyl~4-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-l-(4-phenyl-3-methylbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-l-(4-trifluormethylbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-l-(3-trifluormethylbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-l-(4-chlor-3-trifluormethylbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-l-(3-chlor-4-trifluormethylbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-l-(4-fluor-3-trifluormethylbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-l-(4-brom-3-trifluormethylbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-l-(3-chlor-5-trifluormethylbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-l-(4-trifluormethyl-3-methylbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-l-(4-methyl-3-trifluormethylbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-l-(3,4-dimethylbenzyl)-pyrazolon-(5)
3-Amino-l-(2,5-dimethylbenzyl)-pyrazolon-(5)
3-Amino-l- (3,4-tr ime thy lbenzyl)--pyrazolon- (5)
3-Amino-l-(3,4-tetramethylenbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-l-(3,4-tetramethylen-5-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-l-(4-methoxybenzyl)-pyrazolon-(5)
3-Amino-l-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrazolon-(5)
3-Amino-l-(3,4-methylendioxybenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-l-(3-chlor-4-methoxybenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-l-(4-chlor-3-methoxy-benzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-l-(4-methyl-3-methoxybenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-l-(3-methoxybenzyl)-pyrazolon-(5)
3-Amino-l-(4— äthoxybenzyl)-pyrazolon-(5)
3-Amino-1-(4-propoxybenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(4-methoxy-3-methylbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(4-ni trobenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(3-nitrobenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1 - (4-ni tro-3-me.thylbenzyl) -pyrazolon- (5) 3-Amino-1-(3-nitro-4-methoxybenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1~(3-nitrobenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(2-methoxybenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(2-methoxy-6-me thylbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(2-methoxy-6-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(2-nitro-6-methylbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(4-cyanobenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(3-cyano-4-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(4-cyano-3-methylbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(4-cyano-3-methoxybenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino~1-(4-sulfonamidobenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(4-N,N'-dimethylsulfonamidobenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(4-carbonamido-benzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(4-N,W-dimethylcarbonamidobenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(3-N,N'-dimethylcarbonamidobenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(naphtyl-1-methyl)-pyraz#l*n-(5) 3-Amino-1-(naphtyl-2-methyl)-pyrazelen-(5) 3-Amino-1-(1-methy1-napht halinyl-2-methy^-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(3-chlor-naphthaliny1-2-me thyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(4-methylsulfοnylbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(4-methylsulfonyl-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(3-me thylsulfοnyl-4-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(3-me thylsulfοnylbenzy1)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(3-methylsulfonyl-4-methylbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(4-me thylsulfonyl-3-me thyIb enzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(4-sulfonamido-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(5,6-dichlor-naphtyl-2-methyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1 - (6,8-dichlor-naphtyl-2-methyl)-pyraz«l#BL-(5) 3-Amino-1-(5-chlor-naphtyl-2-methyl)—pyraz#l#n-(5)
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I ■ "
y 7 ^ π R
3-Amino-1-(3-äthylbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(3-n-propylbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(4-n-propylbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(4-isopropylbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(4-n-butylbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(3.4-diäthylbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(2-phenylbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(4-äthylmercaptobenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(4-chlor-3-sulfonamido-benzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(2-nitro-4-dimethylaminobenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(5-indanylmethyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(2-anthranyleethyl)-pyrazelon-(5) 3-Amino-1-(3-phenanthrylBethyl)-pyriaztloii-( 5 ) 3-Amino-1-(8-chlornaphthyl"2-methyl)-ipyrazol#n-(5) 3-Amino-1-(4-trifluormethyl-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(8-trifluormethyl-naphtyl2-2methyl)-
pyrazolon-(5)
3-Amino-1-(4-me thylsulfony1-3-brombenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(4-trifluormethoxybenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(3-trifluormethoxybenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(4-trifluormethoxy-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5)
3-Amino-1-(3-butoxybenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(3-chlor-4-butoxybenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Amino-1-(3-ß-dimethylamino-äthoxybenzy1)-pyrazolon-(5)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Arzneimittel verwendbare Substanzen. Sie bewirken bei oraler oder parenteraler Anwendung eine starke Steigerung der Wasser- und Salzausscheidung und können daher zur Behandlung oedematöser und hypertoner Zustände und zur Ausschwemmung toxischer Substanzen dienen. Darüberhinaus können die Verbindungen bei akutem Fierenversagen eingesetzt werden.
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Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägersubstanzen oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der G-esamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/ oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
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309002/135^
Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt:
Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche OeIe (z.B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (z.B. Aethylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykpl); feste Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z.B. Polyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Aether, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, SuIfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich ausser den genannten Trägerstoffen auch Zusätze wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gela^tine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe ausser mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
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J 7^D R 7 ζ
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden. Als besonders vorteilhaft für den Fall der parenteralen Anwendung hat sich die Tatsache herausgestellt, dass die erfindungsgemässen Verbindungen in Wasser gut lösliche, hydrolysestabile Salze zu bilden vermögen. Diese Salze werden erhalten, wenn man die erfindungsgemässen Verbindungen in einem geeigneten Lösungsmittel mit der äquimolekularen Menge einer nichttoxischen anorganischen oder organischen Base vereinigt. Als Beispiele seien genannt: Natronlauge, Kalilauge, Aethanolamin, Diäthanolamin, Triethanolamin, Amino-tris-hydroxymethyl-methan, Glukos>ramin, N-MethyIglukosamin. Derartige Salze können auch für die orale Anwendung der erfindungsgemässen Verbindungen eine erhöhte Bedeutung besitzen, indem sie die Resorption je nach Wunsch beschleunigen oder verzögern. Als Beispiele seien ausser den oben bereits erwähnten Salzen genannt: Magnesiumsalze, Calziumsalze, Aluminiumsalze und Eisensalze.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 50 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,1 bis 500 mg/kg, vorzugsweise 0,5 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen , und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und
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deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in wenigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Diese Angaben gelten sowohl für die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Veterinär- als auch in der Humanmedizin.
Im folgenden sind die pharmazeutischen Wirkungen einiger erfindundungsgemäßer Verbindungen exemplarisch aufgeführt. Die übrigen Verbindungen zeigen vergleichbare Eigenschaften.
Zur Demonstration der diuretischen und saluretischen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird das in Beispiel 1 beschriebene 3-Amino-1-(4-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5) Hunden und Ratten verabreicht.
1. Hundeversuch:
a) Methode
Weibliche Beagle-Hunde erhielten am Versuchstag mit der Schlundsonde alle 30 Minuten 1 ml/kg einer Lösung, die 0,4 °/o NaCl und 0,2 fi KCl enthielt. Der in den ersten Minuten gebildete Harn wurde verworfen. Danach wurde das Prüfpräparat in 0,5 mg/kg 0,1$igem Traganthschlelm oral verabreicht und der Harn 2 Stunden lang gesammelt. Aus dem Harnvolumen (ml/kg) und der gemessenen Elektrolytkonzentration (mMol/l) wurde die renale Ausscheidung in /u Val/kg/2 Std. errechnet. Die Bestimmung von Natrium und Kalium erfolgte flammenphotometrisch, die von Chlorid potentiometrisch.
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ft
Td) Resultate
Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 dargestellt. Die renale Natrium- und Wasserausscheidung wird nach oraler Verabreichung des Versuchspräparates beträchtlich gesteigert. Die Wirkung ist dosisabhängig. Nach 10 mg/kg p.o. wird die Natrxumausscheidun^ gegenüber den behandelten Kontrolltieren auf das Zehnfache erhöht. Die Kaliumausscheidung ist nach dieser Dosis dagegen nur verdoppelt.
Tabelle I
Kontrolle Ausscheidung in ml bzw. yuVal/kg/2 Std. Natrium
240+74		 Chlorid
501+64		 Kalium
250+72
3 mg/kg p.o. Wasser
5,2+0,5		 773+0,3 1087+11S 289+51
10 mg/kg p.o. 8,5+0,8 2370+499 2826+56? 471+54
30 mg/kg p.o. 18,5+2,3 3531+478 4070+593 848+273
30,1+5,0
Wirkung von 3-Amino-1-(4-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5) auf die renale Elektrolyt- und Wasserausscheidung wacher Hunde. Mittelwerte und Streuung von je 4 Tieren.
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2. Rattenversuch:
a) Methoden
Männliche SPF-Ratten vom Stamm Wistar erhielten mit der Schlundsonde 10 ml/kg 0,1 £ Trai;pnthschleim. Mit dieser Flüssigkeit wurde das Prüfpräparat in mg/kg verabreicht. Die Tiere wurden dann paarweise in Diuresekäfige gesetzt. Die Harrisammeiperiode dauerte 5 Stunden. Der Sammelharn wurde filtriert und chemisch analysiert.
b) Resultate
Die Ergebnisse der Versuche sind in der Tabelle 2 dargestellt, Auch bei Ratten kommt es nach oraler Verabreichung des Prüfpräparates zu einer dosisabhängigen Steigerung der HaCl- und Wasserausscheidung. Die Natriumausscheidung wird wie beim Hund wesentlich stärker beeinflusst als die Kaliumexkretion.
Tabelle II
Ausscheidung in ml bzw. juVal/kg/5 Std. Natrium Chlorid Kalium
kontrolle Wasser
10 mg/kg p.o. 470+89 947+136 597+54
30 mg/kg p.o. 20+1,6 694+125 1232+104 771+64
100 mg/kg p.o. 28,0+2,5 1471+101 2249+129 763+75
51,9+1,9 4973+275 6956+253 1246+94
66,4+2,8
Elektrolyt- und Wasserausscheidung bei Ratten
Le A U 199
- 13 —
309882/1364
unter der Verabreichung von 3-Amino-1-(4-ehlorbenzyl)-pyrazolon-(5). Mittelwerte und Streuung von je 16 Tieren.-
Nach der in dem vorstehenden Rattenversuch beschriebenen Methode wurden noch die Wirkungen der Verbindungen der Herstellungsbeispiele 7 und 12 an Ratten geprüft. Die Ergebnisse dieser exemplarischen Prüfung sind in den folgenden Tabellen III und IV dargestellt.
Analog zu den Versuchsergebnissen der Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 ist davon auszugehen, daß die Verbindungen der Beispiele 7 und 12 beim Hund ebenfalls eine deutlich stärkere Wirkung zeigen.
Le A U 199 - 14 -
309882/13S4
Tabelle III
Ausscheidung in ml bzw. yuVal/kg/5 Std. Natrium Chlorid Kalium
Kontrolle Wasser
30 mg/kg p.o. 817 - 81 T011 ± 72 364 ± 35
100mg/kg p.o. 20,5 ±0,8 627 ± 72 917 ± 87 335 ± 51
1281 ±289 2095 ± 358 710 ± 75
22,6 ±2,9
Elektrolyt- und Wasserausscheidung bei Ratten unter der Einwirkung der Verbindung des Beispiels 12 Mittelwerte und Streuung von je 10 Tieren.
Tabelle IV
Ausscheidung in ml bzw. jiVal/kg/5 Std. Natrium Chlorid Kalium
Kontrolle Wasser
30 mg/kg p.o. 817 ± 81 1011 ± 72 364 ± 35
100mg/kg p.o. 20,5 ± 0,8 1254 ± 92 1911 ± 91 453 ± 28
21,7 ±1,1 4394 ±218 5837 ±162 1304 ± 51
49,8 ± 0,8
Elektrolyt- und Wasserausscheidung bei Ratten unter der Einwirkung der Verbindung des Beispiels 7 Mittelwerte und Streuung von je 10 Tieren.
Le A 14 199 - 15 -
309882/1354
Beispiele; Beispiel 1
174 g (10 % Ueberschuss) ß-Amino-ß-äthoxy-acrylsäureäthylester werden in 500 ml Aethanol eingetragen. Unter Rühren fügt man 156g 4-Chlorbenzylhydrazin dazu. Dabei steigt die Temperatur auf 30 - 4o° an. Man rührt 2 Stunden nach und überlässt das Reaktionsgemisch dann 12 Stunden sich selbst. Ausgeschiedene Kristalle werden abgesaugt, das Lösungsmittel wird verjagt, der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit 2n NaOH alkalisch gestellt. Die wässrig alkalische Phase wird ausgeäthert, der Aether verworfen. Man löst die bereits aus der Reaktionslösung erhaltenen Kristalle in der natronalkalischen Phase, rührt 30 Minuten mit Tierkohle und filtriert. Durch Einleiten von CO2 oder durch Ansäuern mit verd.. Essigsäure wird das Reaktionsprodukt erhalten, das zur weiteren Reinigung noch einmal umgefällt oder aus Alkohol .umkristallisiert wird. Man erhält 138 g verfilzte, farblose Nadeln vom Pp. 134°. (Ausbeute: 62 $ d.Th.)
Le A U 199
- 16 -
309882/1354
Beispiel 2
35 g (10 % Ueberschuss) ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester werden in 100 ml Aethanol eingetragen. Unter Rühren fügt man 32 g 3-Chlorbenzylhydrazin in 50 ml Aethanol hinzu. Es wird wie vorstehend aufgearbeitet. Man erhält 18,9 g farblose verfilzte Nadeln vom Pp. 132 . (Ausbeute: 42 # d.Th.) .
Beispiel 3
Aus 35 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester und 32 g 2-Chlor-benzylhydrazin werden in analoger Arbeitsweise 17,5 g farblose Kristalle vom Pp. 153° erhalten. (Ausbeute: 40 $ d.Th.).
Le A 14 199 - 17 -
309882/1354
Beispiel 4 Cl
Aus 35 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester und 38 g 2,6-Dichlor"benzylhydrazin werden 24 g farblose Kristalle entsprechend 46 fo d.Th. vom Pp. 225° erhalten.
Beispiel 5
144 g (10 io Ueberschuss) ß-Amino-ß-methoxy-acrylsäuremethylester werden in..500 ml Dioxan eingetragen. Unter Spülen mit Stickstoff werden 191 g 3,4-Dichlorbenzylhydrazin in die Reaktionsmischung eingetragen. Man rührt 2 Stunden bei 60°, verjagt das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer, arbeitet den Rückstand mit 600 ml 2n NaOH durch, extrahiert mit Aether und rührt die wässrige Phase 1/2 Stunde mit Tierkohle. Nach der Filtration wird mit verd. Essigsäure auf pH5 eingestellt. Das zunächst ölig anfallende Produkt wird beim Reiben kristallin und wird zur endgültigen Reinigung nochmal aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält 139 g entsprechend ca. 54 fi d.Th. verfilzte farblose Nadeln vom Fp. 159°.
Le A 14 199 - 18 -
30 988.2/136-4
2230B75
Beispiel 6
V1
-CH2 -Nx
In 200 ml Aethanol werden 9,2 g metallisches Natrium gelöst, Sodann wird bei Raumtemperatur ein Gemisch von 25 g Cyanessigsäureäthylester und 3 5g ρ—Brombenzylhydrazin in 50 ml Aethanol zugegeben. Man erwärmt 2 Stunden auf 60°, saugt von ausgefallener Substanz ab und dampft das Filtrat ein. Man nimmt mit Wasser auf, schüttelt mit Aether durch und säuert die wässrige Phase mit verdünnter Essigsäure an. Zur Reinigung wird das Rohprodukt zweimal aus Alkohol umkristallisiert .
Man erhält 17g verfilzte Nadeln vom Fp. 13 9° entsprechend 36 <fo d.Th.
Aus 17,5 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester und 20 g 4-Brombenzylhydrazin durch 5-stündiges Rühren in Alkohol bei 50° werden nach Aufarbeitung wie in Beispiel 1 beschrieben 15,6 g entsprechend 58 % d.Th. farblose Kristalle vom Fp. 139° erhalten.
Le A U 199 - 19 -
309882/13S4
Beispiel 8
-CH2-N^
-NH3
Aus 17,5 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester und 13 g 4-Fluorbenzylhydrazin durch 5-stündiges Rühren in Aethanol bei 60° werden nach der Aufarbeitung wie in Beispiel 1 beschrieben 13,2 g farblose Kristalle vom Fp. 148° entsprechend 63 1° d.Th. erhalten.
Beispiel 9
Aus 17,5 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester und 13 g 3-Fluorbenzylhydrazin werden durch 5-stündiges Rühren in Aethanol bei 60° nach der Aufarbeitung wie in Beispiel 1 beschrieben 11,3 g entsprechend 55 % d.Th. farblose Kristalle vom Fp. 129° erhalten.
Le A U 199 - 20 -
309882/1384
Beispiel 10
17,5 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäUreäthylester werden zusammen mit 13,6 g 4-Methylbenzylhydrazin in 75 ml Pyridin eingetragen. Man rührt 8 Std. bei Zimmertemperatur und verjagt das Pyridin bei vermindertem Druck. Der Rückstand wird
mit einer Lösung von 4,6 g Na in 100 ml Aethanol versetzt und 1 Stde. auf 60° erwärmt. Man verjagt den Alkohol und nimmt mit 100 ml Wasser auf. Die wässrige Phase wird ausgeäthert, mit Kohle geklärt und angesäuert. Man erhält einen gelb gefärbten Niederschlag, der nach Umlösen aus Alkohol bei 149° schmilzt. Die Ausbeute beträgt 7,3 g entsprechend 36 i> d.Th.
Beispiel 11
-NH2
CH3
In 100 ml Aethanol werden 4,6 g Na gelöst. Man gibt zu
dieser Lösung eine Mischung von 12 g Cyanessigsäureäthylester und 13,6 g 3-Methylbenzylhydrazin. Unter Rühren und Einleiten von N^ wird 5 Stunden zum Sieden erhitzt.
Nach Verjagen des Lösungsmittel, Aufnehmen in Wasser, Ausäthern und Klären mit Tierkohle erhält man nach Ansäuern mit Essigsäure farblose Kristalle, die nach nochmaligem
Le A U 199 - 21 -
309882/1384
Umlösen aus Aethanol bei 92° schmelzen. Die Ausbeute beträgt 10,3 g entsprechend 51 i° d.Th.
Beispiel 12
CH3
Aus 17,5 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester und 15 g 3,4-Dimethylbenzylhydrazin analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise 16 g farblose Nädelchen vom Fp. 16O° entsprechend 74 % d.Th.
Beispiel 13
NHS
CH3
Aus 17,5 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester und 15 g 2,4-Dimethylbenzylhydrazin analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise 14,3 g entsprechend 66 56 d.Th. vom Fp. 151°.
Le A U 199 - 22 -
309882/1354
Beispiel 14
Aus 17,5 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester und 16,7 g 4-Nitrobenzylhydrazin analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise werden 17,3 g gelbliche Kristalle vom Fp. 182° entsprechend 74 $ d. Th. erhalten.
Beispiel 15
O2N Q
NH2
Aus 17,5. g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester und 16,7 g 3-Nitrobenzylhydrazin analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise werden 12,3 g gelbe Kristalle vom Fp. 163° entsprechend 52 % d.Th. erhalten.
Le A U 199 - 23 -
309882/1354
2230:67
Beispiel 16
Aus 17,5 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester und 14,7 g 4-Cyanbenzylhydrazin analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise werden 11,3 g, entsprechend 49 i° d.Th., farblose Kristalle erhalten, die nach dem Trocknen im Trockenrohr bei 187 schmelzen. Beim Umfallen oder Umlösen aus wasserhaltigen Lösungsmitteln kristallisiert die Verbindung mit einem Mol Kristallwasser.
Beispiel 17
Man löst 4,6 g Na in 200 ml Aethanol auf. In der Kälte trägt man 42 g ß-Amino-ß-äthylmercaptoacrylsäureäthylester als
Hydrochlorid ein. Sodann werden 38 g 4-Trifluor-"benzylhydrazin in das Gemisch eingetragen. Man rührt 2 Stdn. bei 60° und lässt 12 Stdn. bei Raumtemperatur stehen. Man destilliert das Lösungsmittel ab, gibt 200 ml Wasser und 200 ml Aether zu, trennt die Aetherphase ab und säuert die wässrige Phase .an. Das Rohprodukt wird zur weiteren Reinigung aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält 33 g verfilzte Nadeln vom Fp. 130° entsprechend 63 $ d.Th.
Le A 14 199 - 24 -
309882/135/,
Beispiel 18
32,8 g ß-Amino-ß-äthoxy-acrylsäureäthylester wurden zusammen mit 1 g p-Toluolsulfonsäure in 120 ml Aethanol gelöst und unter Stickstoff mit 39 g 2,5-Dichlorbenzylhydrazin versetzt, Nach zweistündigem Rühren wurde über Nacht stehengelassen, das ausgefallene Produkt abgesaugt und aus Aethanel umkristallisiert. Fp.: 195-196°C, 23 g (43%).
Beispiel 19
Cl
V1
Zu einer Lösung von 49,6 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester in 220 ml Aethanol wurden nach Zugabe von 1 g p-Toluolsulfonsäure unter Stickstoff 59 g 3,5-Dichlorbenzylhydrazin zugetropft. Die Lösung wurde über Nacht stehengelassen, die ausgefallenen Feststoffe schmelzen nach Umkristallisation aus Aethanol bei 175-176°C. 40 g (48
Le A 14 199 - 25 -
309882/1354
Beispiel 20
Cl Cl
16,7 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester wurden zusammen mit 1 g p-Toluolsulfonsäure in 100 ml Aethanol gelöst und mit 20,2 g 2,3-Dichlorbenzylhydrazin versetzt. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wurde der ausgefallene Nieder schlag abgesaugt und in 2 η Natronlauge gelöst. Die alkalische Lösung wurde nochmals mit Aether extrahiert und anschliessend mit verd. Essigsäure schwach angesäuert. Dabei fiöl das Produkt aus, der Schmelzpunkt lag nach Umkristallisation aus Aethanol bei 161~162°C. 11 g (40 $S).
Beispiel 21
42,4 g 2-Brombenzy!hydrazin wurden unter Stickstoff tropfenweise zu einer Lösung von 33,4 g ß-Amino—ß-äthoxyacrylsäuremethylester und 1 g p-Toluolsulfonsäure in 250 ml Aethanol zugegeben. Nach 15 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung im Vakuum eingeengt, der ausfallende Niederschlag abgesaugt und in 2 η Natronlauge gelöst. Die alkalische Lösung wurde nochmals mit Aether extrahiert und anschliessend mit verd. Essigsäure schwach angesäuert, wobei das Produkt ausfiel. Dieses schmolz nach Umkristallisation aus Aethanol bei 168-169°. 27,5g (49 $) .
Le A U. 199 - 26 -
309882/1354
Beispiel 22
49 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester wurden zusammen mit 2 g p-Toluolsulfonsäure in 225 ml Aethanol gelöst und unter Stickstoff mit 72 g 3 Brom-4-chlorbenzylhydrazin versetzt. Nach Stehen über Nacht wurde der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und zweimal aus Aethanol umkristallisiert. Fp.: 171-1720C, 40 g (43 #).
Beispiel 23
Br-OKH2-Nx „
Zu einer Lösung von 33,2 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester und 1,5 g Toluolsulfonsäure in 150 ml Aethanol wurden unter Stickstoff 48,8 g 4-Brom-3-chlorbenzylhydrazin zugetropft. Nach zweistündigem Nachrühren wurde stehengelassen, die Auskristallisation des Produktes begann nach vier Stunden. Es wurde abgesaugt und zweimal aus Aethanol umkristallisiert. Fp.: 145-146°, 23 g (37 $>).
Le A U 199 ~ 27 -
309882/1354
Beispiel 24
C1
54,7 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester wurden zusammen mit 2 g p-Toluolsulfonsäure in 400 ml Aethanol gelöst. Dazu wurde unter Stickstoff eine Lösung von 77,6 g 2,4,5-Trichlorbenzylhydrazin in 200 ml Aethanol zugetropft. Nach zweistündigem Nachrühren wurde über Nacht stehen gelassen, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und in 2 η Natronlauge gelöst. Die alkalische Lösung wurde mehrmals mit Aether extrahiert und anschliessend mit verd. Essigsäure schwach angesäuert, wobei das Produkt ausfiel. Dieses schmolz nach Umkristallisation aus Aethanol bei 195-196°. 38 g (38 $>).
Beispiel 25
CHo -Nx
=I-- NH5
Zu einer Lösung von 46,7 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester und 1,5 g p-Toluolsulfonsäure in 200 ml Aethanol •wurden unter Stickstoff 50 g 4-Methyl-3-chlorbenzylhydrazin zugetropft. Nach zweistündigem Nachrühren fiel das Produkt aus. Es wurde abgesaugt und aus Aethanol umkristallisiert. Fp.: 130-131°, 35 g (50 <fo).
Le A 14 199
- 28 -
309882/1364
Beispiel 26
CH2-N
Zu einer Lösung von 23,4 g (0,l47 Mol) ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester und 1 g p-Toluolsulfonsäure in 100 ml Aethanol wurde unter Stickstoff eine Lösung von 29 g 4-Phenylbenzylhydrazin in 60 ml Aethanol zugetropft. Die Temperatur stieg dabei von 22° auf 320C an. Nach Stehen über Nacht wurde die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt, der ausfallende Niederschlag in 2 η Natronlauge gelöst und die alkalische Lösung mehrmals mit Aether extrahiert. Zugabe von verd. Essigsäure bis zur schwach sauren Reaktion lieferte das Produkt, das nach Umkristallisation aus Aethanol bei 185-186°C schmolz. 13 g (33 %).
Beispiel 27
Zu einer Lösung von 37,5 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester und 1 g p-Toluolsulf onsäure in 100 ml Aethanol wurde unter Stickstoff eine Lösung von 40,5 g B-Hydraein·- methylnaphthalin «ugetrrpft. Es wurde zwei Stunden nachgerührt. Nach weiteren zwei Stunden fiel das Produkt aus, das abgesaugt und aus Aethanol umkristallisiert wurde. Fp.: 156-157°, 22 g (39 <f>).
Le A U 199 - 29 -
309882/1354
Beispiel 28
H3C O
\ y—ι
^CH3 NHa
Zu einer Lösung von 28,2 g ß-Amino-ß-äthoxyacryls&ureathylester und 1 g p-Toluolsulf»neäure in 130 ml Aethanel wurden 26,6 g 2,5-Dimethylbenzylhydrazin zugetropft, wobei die Temperatur von 25 auf 350C anstieg. Nach Rühren über Nacht wurde der ausgefallene Niederschlag abgesaut und aus Aethanol umkristallisiert.
Fp.: 124°, 20 g (52 f)
Beispiel 29
Au ε 17', 5 £ ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester und 19 g 3-Trixluorbenzylhydrazin analog der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise. Man erhalt 9 g farblose Kristalle vom Fp. 144°, entsprechend 33 f d.Th.
Le A U 199 - 30 -
3Ü9882/13S4
Beispiel 50
CF,G-
-CH5-
NIL
Aus 17, S !-.-Amino-p-äthoxyacrylsäureäthylester und 20,6 g 4-Trifluormethoxybenzylhyarazine analog der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise. Kan erhält 8,7 g farblose
Kristalle vom Fp. 99° entsprechend
d. Theorie.
Beispiel 31
CH3O
Aus 17, 1J g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester und 15,2 f 4-Methoxybenzylhydrazin analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise. Man erhält 9,7 g farblose Kristalle vom Fp. 161° entsprechend 44 f- der Theorie.
Aus 17,5 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester und 16,6 g 3,4-Methylendioxybenzylhydrazin analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise. Man erhält 12,1 g farblose
Le A 14 199
3 09882/1354
Kristalle vom Fp. 218° entsprechend 52 cß> der Theorie.
Beispiel
H5-i;
o.
üH»
Aus 17,5 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester und 17,6 g 5,4-Tetramethylenbenzy!hydrazin analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Alkohol 15,6 g farblose Kristalle vom Fp. 103° Die Verbindung kristallisiert mit einem Mol Kristallalkohol. Die Ausbeute beträgt 54 $ der Theorie.
Beispiel
Aus 17,5 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester und 20,2 g 2,4-Dichlorbenzylhydrazin analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise.
Man erhält 11 g farblose Kristalle vom Fp. 189° entsprechend 40 #· der Theorie.
Le A 14 199 - 32 -
0-9 882/1364
Beispiel 55
Aus 37,5 g ß-Amino~ß-äthoxyacrylsäureäthylester und 40,5 g (X-Hydrazinomethyl-naphthalin analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise. Man erhält 24 g farblose Kristalle vom Pp.180° entsprechend 50 0Jo der Theorie.
Le A 14 199 - 33
309882/1354
Beispiel 36
Zu einer Lösung von 32 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester und 1,5 g p-Toluolsulfonsäure in 300 ml Aethanol
wurden bei Raumtemperatur 27»5 g o-Methylbenzylhydrazin, gelöst in 100 ml Aethanol, zugetropft. Nach Stehen über ' Nacht wurde die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt, der ausfallende Niederschlag abgesaugt und aus Aethanol
umkristallisiert.
Fp.: 138°, 15 g (37 f)
Beispiel 37
20,5 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester wurden zusammen mit 1,5 g p-Toluolsulfonsäure in 200 ml Aethanol gelöst. Zu dieser Lösung wurden unter Stickstoff 26 g m-Brombenzylhydrazin zugetropft. Nach zweistündigem Rühren wurde über Nacht stehen gelassen, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und aus Aethanol umkristallisiert.
Fp.: 160°, 12 g (35 f)
Le A U 199 - 34 -
30 98 82/ 1 3 S
Beispiel 38
Zu einer Lösung von 28,6 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäure- . äthylester und 1,5 g p-Toluolsulfonsäure in 350 ml Aethanol wurde eine Lösung von 45 g m-Jodbenzylhydrazin in 70 ml Aethanol zugetropft. Nach Rühren über Nacht wurde der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und aus Aethanol umkristal lisiert.
Fp.: 186°, 16 g (28 #)
Beispiel 39
Zu einer Lösung von 16,2 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester und 1 g p-Toluolsulfonsäure in 250 ml Aethanol wurde unter Stickstoff eine Lösung von 25,5 g p-Jodbenzy 1-hydrazin in 100 ml Aethanol zugetropft. Nach Rühren über Nacht wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert. Fp.: 158°, 15 g (47 #)
Le A U 199 - 35 -
309882/1 354
Beispiel 4θ
30,2 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester wurden zusammen mit 2 g p-Toluolsulfonsäure in 300 ml Aethanol gelöst und
unter Stickstoff mit 27,1 g o-Fluorbenzylhydrazin versetzt. Nach zweistündigem Rühren wurde über Nacht stehen gelassen, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und aus Aethanol
umkristallisiert.
Fp.: 146°, 11 g (27 #)
Beispiel 41
Zu giner Lösung von 19,8 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure in 100 ml Aethanol
wurden unter Stickstoff 21,6 g 2-Fluor-5-chlorbenzylhydrazin zugetropft, wobei die Temperatur von 20° auf 30° anstieg.
Nach zweistündigem Rühren wurde über Nacht stehen gelassen, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und aus Aethanol
umkristallisiert.
Fp.: 160*, 17 g (57 %)
Le A 14 199 - 36 -
309882/138*
Beispiel 42
12,2 g ß-Aniino-ß-ät&oxyacrylsäureäthylester wurden zusammen mit 1 g p-Toluolsulfonsäure in 200 ml Aethanol gelöst. Dazu wurde unter Stickstoff eine Lösung von 21,6 g 3,4-Dibrombenzylhydrtizin in 50 ml Aethanol zugetropft. Nach Rühren über Nacht wurde das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und aus Aethanol umkristallisiert.
Fp.: 182°, 11 g (41 £)
Beispiel 43
Zu einer Lösung von 19,1 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthy!ester und 1,5 g p-Toluolsulfonsäure in 200 ml Aethanol wurden unter Stickstoff 20,5 g 3-Methyl-4-chlorbenzylhydrazin zugetropft. Die Reaktionslösung wurde über Nacht gerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und aus Aethanol umkristallisiert.
Fp.: 131°, 10 g (35 $)
Le A 14 199 - 37 -
309882/1354
Beispiel 44
Zu einer Lösung von 22 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester und 1 g p-Toluolsulfonsäure in 100 ml Aethanol wurden unter Stickstoff 24,6 g p-tert. Butylbenzylhydrazin hinzugetropft, wobei die Temperatur von 24° auf 300C anstieg. Nach Rühren über Nacht wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der ölige Rückstand verfestigte sich nach Zugabe von 50 ml Petroläther. Das erhaltene Produkt wurde abgesaugt und aus Aethanol umkristallisiert. Fp.: 126°, 8 g (24 %)
Le A 14 199 - 38 -
309882/ 1 3 5L

Claims (2)

  1. Patentansprüche: ^^gd^^ OfTI M AΛt_fc { f ^
    Diuretisches und antihypertensives Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 3-Amino-pyrazolon-(5) der Formel
    ,. / NH2
    ο* V (I)
    CH2-R
    in welcher
    R für einen unsubstituierten oder substituierten Arylrest, der 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Kalogen, Trifluormethyl, Alkyl, Phenyl, Alkenyl, Alkoxy enthält
    oder einen Alkylamino-, Trifluormethoxy-, Nitro-, Cyano-, Carbonamide-, Sulfonamide- oder SO -Alkyl-Rest (n = 0 bis 2), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl enthält, steht,
    wobei gegebenenfalls 2 Substituenten am Arylrest, ; gemeinsam einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten, 5 bis 7 gliedrigen, ! isocyclischen oder heterocyclischen Ring, der 1-2 Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome enthalten kann, bilden, j
    als solchem oder in Form eines untoxischen Salzes.
  2. 2) "Verfahren- zur Herstellung von diuretischen und antihypertensiven Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Amino-pyrazolon-(5) gemäß Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt."
    Le A 14 199 - 39 -
    309882/13 5
DE2230675A 1972-06-23 1972-06-23 Diuretisches und antihypertensives mittel Withdrawn DE2230675A1 (de)

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