DE2316765A1 - Verfahren zur herstellung von 2chinoxalincarboxamid-1,4-dioxiden - Google Patents

Description

DR. JUR. DiPL-CHEM. WALTER BEIL «*· ^AP^m

ALFRED iiOEPPENER

DR. JUR. DtPL-CHEM. H.-J. WOLFP

DR. JUR. HANS CHR. BEIL

FRANKFURT AM MAIH-HOCHSf ADtlONSTRASSfc»

Unsere Nr. 18 6Ο3

Pfizer Inc. New York, N.Y., V.St.A,

Verfahren zur Herstellung von a-Chinoxalincarboxamid-l,¹!· dioxiden

Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Ver-

fahren zur Herstellung von 2~Chinoxalincarboxamid-l,4-dioxiden. Sie betrifft insbesondere die Reaktion eines Benzofuroxans mit einem Brenztraubensäureester und Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin in einem im wesentlichen einstufigen Verfahren. Die Produkte eignen sich als antibakterielle Mittel zur Bekämpfung verschiedener pathögener Mikroorganismen.

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Die Synthese von 2-Chinoxalinearboxamid-l,*i-dioxiden war schwierig, zeitaufwendig, ergab geringe Ausbeuten und Produkte die sich häufig schlecht reinigen ließen,und sie war nur begrenzt anwendbar, da die Ausgangsstoffe nicht verfügbar waren.

Die Synthese von 2-Chinoxalincarboxamid-l,ⁱl-dioxiden erfolgte durch Umsetzung eines 2-Chinoxalincarbonsäure-l,ⁱf-dioxids mit dem geeigneten Amin in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid oder Ν,Ν-Carbonyldiimidazol (NL-PS 6 504 563 und PR-PS M3717). Die Herstellung einer Reihe von o-Chlor^-chinoxalincarboxamid-lj^-dioxiden durch Umsetzung eines Niederalkylesters von 2-Chinoxalincarbonsäure-l,4-dioxid mit der geeigneten Aminoverbindung ist in der US-PS 3 598 819 beschrieben.

Ein vollkommen anderes Verfahren, zur Herstellung dieser schwer erhältlichen Verbindungen ist in der DT-PS 2 012 7^3 beschrieben. In diesem Verfahren wird ein 3-Bis-chlormethyl-2-chinoxalincarboxamid-l,4-dioxid mit mindestens einer äquimolaren Menge eines primären, sekundären oder tertiären Amins in Gegenwart eines Lösungsmittels bei einer Temperatur von 20 bis 100° C umgesetzt.

Jedes dieser Verfahren weist jedoch die vorstehend genannten Nachteile auf. ■-__-,.

Die homologen 3"Methyl-2-chinoxalincarbo.xamid-l,4-dibxide werden andererseits zweckmäßigerweise in-einer-einstufigen. Reaktion eines Benzofuroxans mit einem ß-Ketoamid, z.B. Acetoacetamid oder einem N-substituierten Derivat desselben in Gegenwart einer Base hergestellt (BE^-PS 697 976), Durch eine Abänderung dieses Verfahrens, nämlich Umsetzung eines Benzofuroxans mit Diketen und Ammoniak, einem primären oder sekundären Amin wurden die Grenzen des erstgenannten Ver-

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_M τ _mri

fahrens, die auf der mangelnden Verfügbarkeit einer Vielzahl von ß-Ketoamiden beruhen, überwunden, wodurch das Verfahren eine breite Anwendbarkeit fand (BE-PS 753 582).

Trotz der Einfachheit der Herstellung der homologen 3-Methyl-2-chinoxalincarboxamid-l,4-dioxide gab es bisher kein geeignetes, einfaches einstufiges Verfahren zur Herstellung der 3-Desmethylverbindungen, nämlich der 2-Chinoxalincarboxamid-1, ¹I -dioxide.

Es wurde nun ein allgemein anwendbares Verfahren zur Herstellung von 2-Chinoxalincarboxamid-l,ⁱJ-dioxiden gefunden. Dieses Verfahren, ein einstufiges Verfahren, ist zweckmäßig, direkt und unabhängig von der Frage der Verfügbarkeit von Reaktionsteilnehmerη und ergibt im allgemeinen zufriedenstellende Ausbeuten des gewünschten Produkts.

Das Verfahren umfaßt die Umsetzung eines Benzofuroxans mit mindestens äquimolaren Mengen eines Esters der Brenztraubensäure und Ammoniak, eines primären Amins oder eines sekundären Amins. Trotz der scheinbaren Ähnlichkeit mit der Herstellung von 3-Methyl-2-chinoxalincarboxamid-l,4-dioxiden durch die Reaktion eines Benzofuroxans mit einem ß-Ketoamid, stellt das erfindungsgemäße Verfahren ein höchst überraschendes und unerwartetes Verfahren dar. In der Literatur wird die Reaktion von Benzofuroxanen mit Verbindungen, die eine Methylen- oder Methylgruppe enthalten, die durch eine benachbarte,Elektronen abziehende Gruppe, z.B. eine Carbonylgruppe, wie sie in Ketonen und Aldehyden vorliegt, aktiviert ist (BE-PS 697 976) und mit Verbindungen, die eine Methylengruppe enthalten, die durch zwei Elektronen abziehende Gruppen, z.B. ß-Ketoamide, aktiviert ist (BE-PS 73'i 065), beschrieben. Reaktionen von Benzofuroxan mit G^-Dicarbonylverbindungen v/erden nicht erwähnt.

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Das vorliegende Verfahren ist um so überraschender-, da der Diacetylrest unter den Bedingungen dieses Verfahrens nicht mit Benzofuroxan reagiert.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die nachstehende Reaktion dargestellt:

0 0

11 I!

χ.

+ HNR₁R₂

in der vorzugsweise Benzofuroxane verwendet wurden, die bis zu zwei Substituenten in der 5~ und/oder 6-Stellung enthalten. - .

Das Benzofuroxan kann jedoch unsubstituiert sein, oder es kann bis zu vier Substituenten im Benzolring enthalten. Es kann bespielsweise mindestens einer der folgenden Substituenten vorhanden sein: Wasserstoff, Niederalkyl- und Niederalkoxyreste, Chlor-, Brom- und Fiuoratome, Trifluormethyl-, Di(niederalkyl)amino-, Amino-, Carboxy-, Carbamyl-, Carbo(niederalkoxy)-, Niederalkylmercapto-,

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Niederalkylsulfoxy-, Niederalkylsulfonyl-, Sulfonamide)- und N,N-Di(niederalkyl)sulfonaraidoreste. Die bevorzugten Stellungen am Arylring des Benzofuroxans sind die 5~und/oder 6-Stellungen. Von besonderem Interesse für diese Stellungen sind mindestens einer der folgenden Substituenten: Wasserstoff, Methylreste, Chlor- und Pluoratome, Trifluormethyl-, Methoxy-, Sulfonamido-, N-Methylsulfonamido- und N,N-Dimethyl sulfonamidoreste. Aus Gründen der Wirtschaftlichkeit hinsichtlich des Benzofuroxanreaktionsteilnehmers wird in der Regel ein einziger Substituent in 5- oder 6-Stellung einem 5,6-disubstituierten Derivat vorgezogen. Nitro-, Hydroxy- und Mercaptoreste sind als Substituenten im allgemeinen nicht erwünscht, da sie nur schwer und/oder unter Bildung unerwünschter Produkte und schlechter Ausbeuten reagieren.

Die Stellungen der Substituenten X und X„, wie sie hier dargestellt sind, sind gewissermaßen willkürlich, da ihre genaue Anordnung in Bezug auf die Stellung der -CQNR₁Rp-Gruppe an dem kondensierten heterocyclischen Ring nicht mit Sicherheit bekannt ist. Wenn die Substituenten X und X₂ jeweils eine verschiedene Bedeutung haben, erhält man durch die Reaktion ein Isomerengemisch (Ai und B). Wenn man also von einem Benzofuroxan der allgemeinen Formel:

worin X₁ und X„ die vorstehend genannte Bedeutung haben, ausgeht, können zwei Produkte (A und B) erhalten werden:

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-G-

GONR₁R₂

In der Formel A sind die Veränderlichen X₁ und X_? in den

7- und 6-Stellungen angeordnet, während sie in der Formel B in den 6- und 7-Stellungen des erhaltenen 2-Chinoxalincarboxamid-l,4-dioxids angeordnet sind= In der Praxis ist ein Isomeres, das Isomere B₉ jedoch das vorherrschende

Produkt.

In dem erfindungsgemäßen Verfahren kann also Benzofuroxan oder ein substituiertes Benzofuroxan verwendet werden. Diese Benzofuroxane sind leicht erhältlich oder können ohne weiteres vom Fachmann hergestellt werden» Die Herstellung verschiedener substituierter. Benzofuroxane ist bespielsweise von Kaufman et al. in Chem. Rev« 59» S,448 (1959) in einem Artikel mit dem Titel "The Furoxans" beschrieben.

Die Art der Brenztraubensäureester ist für das &rfindungsgemäße Verfahren nicht kritisch. Der Ester kann ein unsubstituierter oder ein substituierter Älkylester, Arylester, alicyclischer Ester oder Aralkylester sein, Beispiele für die Ester sind Niederalkyl-, Phenyl-, Tolyl-, Halogenphenyl-, Niederalkoxyphenyl-, Benzyl-, Phenäthyl-, 2-Methylbenzyl-, 4-n-Propylphenyl-, Cyclohexyl- und 4-ChIorcyclp-

hexylester. Aufgrund ihrer Verfügbarkeit sind die Niederalkylester die bevorzugten Ester.

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Die Art des Aminreaktionsteilnehmers ist ebenfalls nicht kritisch für das vorliegende Verfahren. Die einzige Anforderung, die an das Amin gestellt wird, ist die Fähigkeit, ein Enamin zu bilden. In der vorstehend beschriebenen Reaktionsfolge kann der Aminreaktionsteilnehraer Ammoniak oder jedes primäre oder sekundäre Ami η wie ein Alkyl-, Aryl-, Aralkylamin, ein alicyclisches oder heterocyclisches Amin und deren substituierte Derivate sein. Von besonderem Interesse sind diejenigen Amine, worin FL ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen Phenylrest oder einen Allylrest bedeutet, R~ ein Wasserstoffatom, einen Allylrest, einen Benzylrest, einen niederen Alkylrest, einen substituierten Alkylrest mit Substituenten wie ein Amino-, Mono(niederalkyl)amino-, Di(niederalkyl)aminor, Pyrrolo-, Piperazino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, N-(Niederalkyl)piperazino-, N-Hydroxy(niederalkyl)piperazino-, N-(Niederalkanoyl)piperazino-, (einschließlich N-Formylpiperazino-), N-Carbo(niederalkoxy)piperazino-, Imidazolidin-, Hydroxy-, Niederalkoxy-, Carboxy-, Carbo(niederalkoxy)-, Carbamyl-, Niederalkanoyloxy-, (einschließlich Pormyloxy-), Niederalkanoylamino-, (einschließlich Formamid-) und ein Phenyl- -und substituierter Phenylrest mit Substituenten wie eint . niederer Alkyl-, Amino-, Mono- und Di(niederalkyl)-amino-, Carboxy-, Carbo(niederalkoxy)-, Hydroxy-, Carbamyl-, Mono(niederalkyl)carbamyl-, Di(niederalkyl)carbamyl- und ein Trifluormethylrest, bedeutet und R. und Rp zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolo-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-, N-(Niederalkyl)piperazino-, N-Hydroxy(niederalkyl)piperazino-, N-(Niederalkanoyl)piperazino- und einen N-Carbo(niederalkoxy)-piperazinorest bedeuten, X. ein Wasserstoff-, Chlor-, Bromoder Fluoratom, einen Methyl-, Methoxy- oder -SO-NR-.Rj,-Rest, worin R, und R₁. jeweils ein Wasserstoff atom oder einen Methylrest bedeuten, und X_? ein Wasserstoff- oder Chloratom oder einen Methylrest bedeuten, wobei X„ ein Wasserstoffatom ist, wenn X₁ einen -SO_?NR R^-Rest bedeutet.

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Die Bezeichnungen niederer Alkylrest, niederer Alkoxyrest, niederer Alkanoylrest und niederer Alkanoyloxyrest, wie sie in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, beziehen sich auf Alkyl-,Alkoxy-, Alkanoyl- und Alkanoyloxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Die Reaktion umfaßt im weitesten Sinne die Umsetzung des geeigneten Benzofuroxans mit dem gewünschten Amin (HNRjRp) und Brenztraubensäureester in mindestens äquimolaren Mengen. Im allgemeinen wird das Amin im Überschuss verwendet, da sich die Reaktion mit Benzofuroxan am leichtesten in Gegenwart eines basischen Katalysators durchführen läßt. Im vorliegenden Verfahren dient ein Überschuss des Aminreaktionsteilnehmers, der häufig der am leichtesten erhältliche und wirtschaftlichste der verwendeten Reaktionsteilnehmer ist, zweckmäßigerweise als Katalysator., Die Menge an überschüssigem Amin ist nicht kritisch= Es ist jedoch vorteilhaft, einen bis zu 50%igen molaren Überschuss des Amins, bezogen auf den verwendeten Brenztraubensäureester oder das verwendete Benzofuroxan_s zu verwenden«, um eine vollständige Reaktion und eine, ausreichende Menge der als Katalysator dienenden Base zu erhalten.,-Die Verwendung eines größeren Aminüberschusses ist nicht von Nutzen.

Der Fachmann wird erkennen, daß selbst bei Verwendung einer äquimolaren Menge des Amins die Verwendung eines zusätzlichen basischen Katalysators nicht erforderlich ist. Die Reaktion verläuft offensichtlich unter Bildung von Enamin, und in dem Maße, in dem die Reaktion fortschreitet, wird das Amin kontinuierlich freigesetzt, das als Katalysator dient. Die Verwendung eines zusätzlichen Katalysators kann in manchen Fällen die Reaktion beschleunigen.

In Fällen, in denen der Aminreaktionsteilnehmer schwer erhältlich ist, wird er aus Gründen der Wirtschaftlichkeit

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in etwa äquimolaren Mengen zu dem Brenztraubensäureester oder dem Benzofuroxan und nicht im überschuss verwendet. Gegebenenfalls kann anstelle des Überschusses des Aminreaktionsteilnehmers eine zusätzliche Base verwendet werden, die in der Reaktion nur als Katalysator dient. Die zusätzliche Base kann ein tertiäres Amin, ein Alkalimetallalkoxid, ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid oder ein Metallhydrid sein. Beispiele für diese Basen sind l,5~Diazabicyclo[4,3,0]-5-nonen, Triäthylamin, 1,2-Dimethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin, Natriummethoxid, Kaliumäthoxid, alkoholisches Kaliumhydroxid und Natriumhydrid. Die zusätzlich« Base wird in der Regel in einer Menge von 1/2 Mol pro Mol des Diketens oder Benzofuroxans verwendet. Größere Mengen an zusätzlicher Base bringen keinen Vorteil. Sie kann dem Reaktionsgemisch vor, mit oder nach dem Aminreaktionsteilnehmer oder mit dem Benzofuroxanreaktionsteilnehmer zugesetzt werden.

Die Reaktion wird gewöhnlich in einem geeigneten Lösungsmittelsystem, d.h. einem Lösungsmittel oder einem Gemisch von Lösungsmitteln, durchgeführt,das dazu dient, mindestens di. Reaktionsteilnehmer zu lösen und keine nachteilige Reaktion mit den Reaktionsteilnehmern oder den Produkten eingeht. Ein überschuss des Amins kann als Lösungsmittel dienen.

Die Reaktion wird in der Regel bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis etwa 100° C durchgeführt. Höhere Temperaturen können zwar verwendet werden, bringen jedoch keinen Vorteil und können in bestimmten Fällen Zersetzung verursachen. Die Reaktionszeit hängt erwartungsgemäß von den verwendeten Reaktionsteilnehmern und der angewendeten Temperatur ab. Bei einer gegebenen Gruppe von Reaktionsteilnehmern ist die Reaktionszeit um so kürzer, je höher die Reaktionstemperatur ist und um so länger, je niedriger die Temperatur ist.

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Die Reihenfolge des Zusatzes der Reaktionsteilnehmer ist für den Erfolg des Verfahrens nicht kritisch» Die Reaktion kann durch gleichzeitigen oder stufenweisen Zusatz der verschiedenen Reaktionsteilnehmer einschließlich des als Katalysator dienenden Aminüberschusses oder der zusätzlichen Base erfolgen.

Wird ein Überschuss des Aminreaktionsteilnehmers als Katalysator verwendet, ist es zweckmäßig₉ das gesamte Amin dem Gemisch von Brenztraubensäureester und Benzofuroxan zuzusetzen. Wenn der basische Katalysator ein von dem Amin- -. reakt ions teilnehmer verschiedenes Amin (HNRJElp) ist_s oder wenn eine zusätzliche Base wie vorstehend erwähnt als Katalysator verwendet wird_s ist es vorteilhaft _s den Katalysator zusammen mit dem Benzofuroxan und dem Brenztraubensäureester dem Amin in einem reaktionQ.nerten Lösungsmittel zuzusetzen. Dieses letztgenannte Verfahren ist in dem Fall von exothermen Reaktionen nützlich, da es die Temperaturregelung, durch Regelung der Reaktionsgeschwindigkeit erleichtert.

Vom praktischen Standpunkt ist es zur Erzielung maximaler Ausbeuten des gewünschten 2~ChinoxalincarbQxamid-l,4-dioxids oftmals von Vorteil, den Brenztraubensäureester mit dem Benzofuroxan in einem geeigneten Lösungsmittelsystem zu vereinigen, bevor das Amin zugesetzt wird. Bei einer bevorzugten Verfahrensweise wird das geeignete Benzofuroxan mit oder ohne ein reaktionsinertes Lösungsmittel· einer ~ mindestens äquimolaren Lösung des Brenztraubensäureester© in dem gleichen oder einem anderen reaktionsinerten Lösungsmittel, das mit dem Lösungsmittel für Benzofuroxan, falls eines verwendet wird, mischbar ist_s bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 50° C zugesetzt. Das Gemisch wird anschließend mit dem Aminreaktionsteilnehmer und dem separaten Katalysator, falls einer verwendet wird, behandelt.

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Nach Zusatz des basischen Katalysators, falls verwendet, und des Amins läßt man das Reaktionsgemisch bis zu 2H Stunden reagieren. In den meisten Fällen läßt man das Reaktionsgemisch mehrere Stunden, z.B. über Nacht, bei Raumtemperatur stehen. Bei der Herstellung in großem Maßstab werden höhere Temperaturen und kürzere Reaktionszeiten verwendet.

Es wurde vorstehend ausgeführt, daß die Reaktion in der Regel in einem Lösungsmittelsystem durchgeführt wird. Es muß jedoch erwähnt werden, daß ein LÖsungsmittelsytem nicht immer notwendig ist, insbesondere in den Fällen, in denen die Reaktionsteilnehmer, z.B. Brenztraubensäureester und Amin, bei der Reaktionstemperatur ein ausreichendes Flüssxgkeitsvolumen aufweisen, um alle Reaktionsteilnehmer in einer einzigen Phase zu halten. Gewöhnlich wird jedoch ein Lösungsmittel bevorzugt, da es eine bessere Temperaturregelung, ein gleichmäßigeres Rühren und somit eine bessere Reaktion bewirkt und häufig die Gewinnung der Reaktionsprodukte erleichtert. Geeignete Lösungsmittel sind Äther wie Diäthyläther, Diisopropylather, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethyläther von Ä'thylenglycol und Diäthylenglycol, Alkohole, insbesondere solche mit niedrigem Molekulargewicht und bis zu H Kohlenstoffatomen, Ν,Ν-Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Methylenchlorid und Gemische dieser Lösungsmittel.

Der Brenztraubensäureester und das Benzofuroxan werden gewöhnlich in einem Molverhältnis von 1:1 bis 1,2:1 verwendet. Jeder der beiden Reaktionsteilnehmer kann im überschuss verwendet werden, was jedoch im allgemeinen keinen Nutzen bringt.

Die Reaktionsprodukte werden häufig als Feststoffe, oftmals als kristalline Feststoffe aus dem Reaktionsgemisch abgeschieden, die durch Filtrieren oder Zentrifugieren gewonnen

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werden und gegebenenfalls zur weiteren Reinigung umkrist.al~ lisiert werden. Die Produkte, die sich nicht beim Stehen als Peststoffe abtrennen, werden durch Ausfällen aus dem Reaktionsgemisch durch Zusatz eines geeigneten Lösungsmittels, genauer gesagt eines Nichtlösungsmittels für das Produkt, gewonnen. Das ausgefällte Produkt wird anschließend wie vorstehend beschrieben gewonnen. Das Produkt kann auch durch Verdampfen des Lösungsmittels· und/oder Chromatographieren in einem geeigneten System gewonnen werden.

Bei einer abgewandelten Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens kann anstelle des Brenztraubensäureesters und des Amins ein zuvor hergestelltes Brenztraubensäureamid verwendet werden. Die Verwendung eines Katalysators der vorstehend beschriebenen Art oder von Ammoniak, eines primären oder sekundären Amins ist hierbei erforderlich. Die vorstehend beschriebenen Verfahrensbedxngungen gelten auch für diese Ausführungsform des Verfahrens. Aufgrund der begrenzten Verfügbarkeit der Brenztraubensäureamide ist dieses Verfahren nicht in dem großen Maße wie das vorstehend beschriebene Verfahren anwendbar.

Die S-Chinoxalincarboxamid-lj^-dioxide zeigen in vitro, eine Wirksamkeit gegenüber einer Vielzahl von pathogenen Mikroorganismen. Sie sind daher als industrielle antimikrobielle Mittel, beispielsweise für die Wasserbehandlung, Schleimbekämpfung, Anstrich- und Holzkonservierung sowie für lokale Anwendung als Desinfektionsmittel geeignet.

Für die Verwendung in vitro, z.B. für lokale Anwendung, ist es oftmals zweckmäßig, das ausgewählte Produkt zur leichteren Anwendung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger zu vermischen. Die Produkte können daher beispielsweise

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mit pflanzlichen ölen oder Mineralölen gemischt oder in weichmachende Cremes eingearbeitet werden. Sie können auch in flüssigen Trägern oder Lösungsmitteln wie Wasser, Alkohol, Glykolen oder deren Gemischen oder anderen reaktionsinerten Medien, d.h. in Medien, die keine schädliche Wirkung auf die Wirkstoffe ausüben, gelöst oder dispergiert werden. Für diese Zwecke ist es im allgemeinen geeignet, die Wirkstoffe in Konzentrationen von etwa 0,01 bis etwa 10 Gew.-%, bezogen auf das gesamte Mittel, zu verwenden.

Viele der hier beschriebenen Verbindungen weisen ein:breites Wirkungsspektrum auf, d.h. sie weisen im Gegensatz zu der üblichen gramnegativen Wirksamkeit der Chinoxalin-di-N-oxide eine Wirksamkeit sowohl gegenüber gramnegativen als auch grampositiven Bakterien auf. Viele von ihnen sind darüber hinaus in vivo wirksam und sind besonders als wachstumsfördernde und infektionshemmende Mittel für Tiere und als Mittel zur Bekämpfung von chronischen Erkrankungen der Atemwege bei Geflügel geeignet.

Bei Verwendung für solche Zwecke können die neuen Verbindungen oral oder parenteral, z.B. durch subkutane oder intramuskuläre Injektion in einer Dosis von etwa 1 bis etwa 100 mg/kg des Körpergewichts verabreicht werden. Zur parenteralen Injektion geeignete Vehikel sind entweder wässrig, wie Wasser, isotonische Kochsalzlösung, isotonische Dextrose, Ringer-Lösung, oder nicht wässrig, wie pflanzliche Fettöle (Baumwöllsamen, Erdnußöl, Mais, Sesam), Dimethylsulfoxid und andere nicht wässrige Vehikel, die die therapeutische Wirkung des Präparats nicht hemmen und die in dem verwendeten Volumen oder der Menge nicht toxisch sind (Glycerin, Propylenglycol, Sorbit). Darüber hinaus können in vorteilhafter Weise Mittel hergestellt werden, die sich zur Herstellung von Lösungen ex tempore vor der

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Verabreichung eignen. Die Mittel können flüssige Verdünnungsmittel, beispielsweise Propylenglycol, Diäthylcarbonat, Glycerin, Sorbit und dergleichen, Puffersubstanzen, Hyaluronidase, örtliche Betäubungsmittel und anorganische Salze
enthalten, um erwünschte pharmakologische Eigenschaften
zu erhalten. Die Präparate können auch mit dem Putter
vermischt werden, und es können Futterkonzentrate und -zusätze hergestellt werden. Es können auch verdünnte Lösungen oder Suspensionen, z.B. eine 0,1 #ige Lösung, zum Trinken
bereitgestellt werden.

Die neuen Verbindungen können auch mit verschiedenen
pharmazeutisch verträglichen inerten Trägern in Form
von Kapseln, Tabletten, Pastillen, Drops, Trockengemischen, Suspensionen, Lösungen, Elixieren und parenteralen Lösungen oder Suspensionen kombiniert werden. Die verwendeten Träger umfassen feste Streckmittel, wässrige Vehikel, nicht toxische organische Lösungsmittel und dergleichen« Im allgemeinen
liegen die Verbindungen in den verschiedenen Dosierungsformen in Konzentrationen von etwa 0,5 bis 90
bezogen auf das gesamte Präparat, vor.

Die nachstehende Beispiele dienen der Erläuterung der
Erfindung.

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Beispiel 1 N-Methyl-6 (oder 7)-chlor-2-chinoxalincarboxainid-l_> ¹t-dioxid

A. Methylamingas (10 % überschuss) wurde bei Raumtemperatur vorsichtig unter Rühren in eine Lösung von 8,6 g (0,05 Mol) 5-Chlorbenzofuroxan und 6,12 g (0,06 Mol) Methylpyruvat in 50 ml Äthanol geblasen. Das Reaktionsgemisch erwärmte sich auf etwa 50° C und nahm eine rotbraune Farbe an. Das Produkt begann auszufallen, als die exotherme Reaktion beendet war. Das Gemisch ließ man über Nacht bei Raumtemperatur stehen, wonach es filtriert wurde. Dabei wurden 4,2 g (33 % Ausbeute) des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 244-246° C erhalten. Nach Umkristallisieren aus Essigsäure schmolz es bei 245-246° C.

B. Bei Wiederholung dieser Verfahrenweise bei Temperaturen von 0-5° C und be:
Produkt erhalten.

von 0-5° C und bei Rückflußtemperatur wurde das gleiche

Beispiel 2

Die Arbeitsweise des Beispiels 1-A wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle des Methylamins und des 5~Chlorbenzofuroxans das entsprechende Amin und Benzofuroxan verwendet wurden und die nachstehenden 2-Chinoxalincarboxamid-l,4-dioxide erhalten wurden:

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	X2	R2	Schmelz	2	I89-I9O	Losungsmittel	Ausbeute
Xl	H	.H	punkt (C°)	zur Umkristalli- sierung(+)	%
H	H	CH2CH2CH3	262	HOAc	■ 7
Cl	H	CH CH CH CH7	2I2-I3	CH CN/CHCl	18
Cl	H	CH CH	197-8	AtOHZCHCl3	14
Cl	H		243-4	CHCl ZMeOH	21
H	H	CH3	222-3	AtOHZCHCl3	12
P	H	CH2CH,	. 248	MeOHZCHCl	22
F	H	H	230-I	CHCl	12
P	. H	H	253	HOAc	20
Cl	. Cl	H	. 258-9	CP COOH/HOAc	"15
Cl	Cl	CH	275-6	CF COOH/HOAc	60
Cl	Cl	CH2CH3	270	CP COOH/ÄtOH	20
Cl	H	H	245-6	CF3COOHZHOAc	20
Br	H	CH3	254-5	CF COOHZHOAc	27
Br	H	CH2CH3	248	AtOHZCHCl3	27
Br	H	CH2CH2N(CH3)	233	HOAc	20
Cl	H	CH2CH3OH	2 191-2	MeOHZCHCl3	11
Cl	H	-CH2CH2N(CH3)	208	CF3COOHZMeOH	19
H	H	CH2CH OH	StOH	15
H		Aceton	5

(+) HOAc = Essigsäure; ÄtOH = Äthanol; MeOH = Methanol.

Obgleich für X. und X_p bestimmte Stellungen im Produkt angegeben sind_s ist ihre Darstellung in dieser Weise' willkürlich. Es ist nicht mit Sicherheit bekannt» ob sie sich in den 6-, 7-Stellungen oder in den 7-, 6-Stellungen befinden.

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Beispiel 3

Bei Wiederholung der Arbeitsweise des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung der nachstehend angegebenen Brenztraubensäureester 'anstelle von Methylpyruvat, wurde die gleiche Verbindung erhalten:

Äthyl Benzyl

n-Propyl 4-Methoxybenzyl

Isopropyl 2-Brombenzyl

η-Butyl 2-Phenäthyl

n-Hexyl 2-Chloräthyl

Phenyl 2~Hydroxyäthyl

Jj-Tolyl 3-Dimethylaminopropyl

4-Methoxyphenyl Cyclohexyl

2-Chlorphenyl 2-Methoxyäthyl

Beispiel

N,N-Diäthyl-2-chinoxalinca3?boxamid-l _j,4-äioxid

Eine Lösung von 2,90 g (0,025 Mol) Äthylpyruvat und 1,83 g (0,025 Mol) Diäthylamin in 50 ml Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur mit 3,40 g (0,025 Mol) Benzofuroxan versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde gerührt; anschließend ließ man es über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Danach wurde das Produkt abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet.

Bei Verwendung von Dodecylamin, Äthanolamin, N,N-Dimethyläthylendiamin, n-Butylamin, Benzylamin, N-Aeetyläthylendiamin, N~Methylpiperazin, Morpholin, Anilin und Allylamin anstelle des Diäthylamins wurden nach der gleichen Arbeitsweise die entsprechenden 2-Chinoxalincarboxamicl-i,4-dioxide erhalten.

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vs -

Beispiel 5

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 unter Verwendung der nachstehend aufgeführten Brenztraubensäureester und der entsprechenden Amine und Benzofuroxane als Reaktionsteilnehmer erhielt man 2-Chinoxalincarboxamid-l₉4-dioxide der allgemeinen Formel:

	X2	Rl	ι 0
Xl(O .	H	H
H	H	Λττ W ΧΧ*5
P	H
H	H	. H.
Cl	H	H
OCH3	H	C6H,
CH3	OCH3	H
Cl	H	H
H	H	H
H	H	H
Br

^G7^H

7^H7.

C6H5

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	oeu/	3V860E	2HN2OS
%2D0002HD	H	II	■ %oo
2(^H2D)NOD2HO	K	H	2(%0)N20S
2HNOO2HO	H	H	Ott t\
2 (%0) JiOD2HO	H	H	το
^H2DHNOo2HO2HO	H	H	H
2HNOD2HO	H	H	το
2HNOO2HO2HD	H	H	£
^HOOOo2HD2HO	H	H	το
(6hV5) O2HD2HO	H	το	^HOO
^HDO2HO2HO	H	XX \J	το
HO2HD2HO	H	^HO	%D0
CH0	HO2HO2HO	H	d
HO1T(2HO)	HO1T(2HO)	H	το
HO2HD(Sh2O)HO	II	H	H
; HQ(%0)H02H0	H	H'	2(^HD)N2OS
HO^(2HQ)	HO^(2HD)	H	2HN2OS
HO2HD2HD	HO2HO2HO	H	2HN2OS
HO2HO2HD	H	H	■ρ C ρ-
2HO=HO-2HO	2HO=HO-2HO	H	2(%D)N20S
eH0	SXiJ	H	(%0)Hll2pS
Xi yJ	TT *Ί	H	eH0
^H2D	^H2D	%0 "	&
2HO=HO-2HO	2HO=HO-2HO	H	eHD
2HO=HO-2HD	H	το	το
2HD=HO-2HO	H	το	το
2HO=HO-2HO	H	H	H
2HO=HD-2HO	H	H	2(^HD)M2OS
lTX > O f bjA 1 «"»V ΧΙ wv i-L%J J O	H	H	2HM2OS
%9do%o:E	H	H	( + )Ιχ
2H	1H	2X .
S9L9t8c	- 6C

- 20 ^Σ2 ^Hl A

H HH (CHj)₃H(CH₃),

m υ u ptl nxj >τ /^ -? r¹ χ

V/l Xl Il UXl/jOJtl^W ν Χ·*—Ο^Γ

Br Br H

Cl CH₃ H

SO₂N(CHo)₂ H H -Un₂OJa₂H-V¹Un₃ y₂

γι λ ϊτ/ Γ*ΤΤ \ TT TJ Γ*ΤΤ /"¹Tj/ OtT \7»Τ/ /¹U ^

"ΰν/Ο" \""Ο /Ο £1 Xl- v/XipL'riv Vai*O /xi \ OXIo /O

H H H CH^C^-raorpholino

Cl H H CH₂CH₂-morpholino

CHo H H CHoCHo-pyrrolidino

J Cc.

OCH₃ H H (CH₂)₃-piperidino

Gl" OCH₃ H CHgCHg-imidazolidijio

Cl H H CH₂CH₂- (N-metiiylpiperazlno)

F H H CH₂CH₂-(M-2-hydroxyäthyl-

piperaaino)

H H H (CH₂)₃-(N-ji-butylpiperazino)

Cl H H CH₂CH₂-(M-acetylpiperazino)

CH₃ H H CH₂CH₂-(K-carboraethQOcy-

piperazino)

Cl H H (^CH2V

Cl GCH₃ -' H

SO₂NH₂ H H (CH₂)3-raorpholino

SO₂N(GH₃J₂ H H CH₂CH₂-(H-n-butylpiperazino)

HU -PU Pll ΓΊΙ Pll

ϋ — ΟΧΙ——OI1/-J— UXl,-,- UXlrj—

Cl H -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-

OCH₃ H -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-

CH₃ Cl -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-

F H -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-

H H -CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-

Cl H " -CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-

H -CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-

309846/1 13 0

X₁(O X₂ K₁ H₂. .

Br Br -CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-

CH₃ H -CH₂-CH₂-N(CH₃J-CH₂CH₂-.

PI TI PIT PIT Ytt »1 P. 17 I^ PU ΡΪΪ OX Xl — Vjiln—Uilp—M^Il-L»J Jan J—Vtiio"^Πρ—

Cl CH₃ -CH₂-CH₂-N(CH₂CH₂OH)-GH₂-Ch₂-

F Ή -CH₂-CH₂-N(CHO)-CH₂-CH₂-

Cl H -CH₂-CH₂-N(COOCH₃J-CH₂CH₂-

SO₂NH(GH₃) H -CH₂-CH₂-N(COO-I-C₃H₇J-CH₂-GH₂-

F H -CH₂-CH₂-N(GOC₂H₅J-CH₂-GH₂-.

HH -CH₂-CH₂-N(CH₂CH(CH₃JcH₂OH)-CH₂-CH₂-

OCH₃ H -CH=GH-CH=GH-

SO₂N(CH₃ )₂ H -CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-

H H -CH₂-CH₂-N(COOC₂H₅)-CH₂-CH₂-

H H '

Cl H

OCH₃ H

SO₂N(CHj₂ H

H H

Cl CH₃

F H

H H

CH₃ H

)₂ H

H H

Cl H

H H

F H

Cl Cl

)₂ H

309846/1130

C6%1	H
C6H11	H
C6H11	Ii
CUH7	H
%H7	H
CJ4H7	H
C3H5	H
C3H5	H
C3H5	H
C6H11	C6H11
CH3
CH3	C6H5
	G6H5
H	H

■- a« -

^⁺' Die Stellung der Variablen X in den 6- und 7"Stellungen ist₉ wie vorstehend ausgeführt» willkürlich»

Beispiel 6 .

N-(η-Butyl)-6 (oder 7)-chlor-2-chinoxalincarboxamid-l,fr-di

5,1 g (0,05 Mol) Methylpyruvat und 3_S65 g (0-,05 Mol) n-Butylamin wurden in 50 ml Äthanol gemischt.. Anschließend wurden 0,025 Mol-N-Methylanilin zugesetzt, wonach der Zusatz von 8,6 g (0,05 Mol) 5-Chlorbenzofuroxan folgte. Das Gemisch wurde eine Stunde gerührt und über Nacht stehengelassen» Das Produkt wurde durch Filtrieren gewonnen und aus Äthanol/-Chloroform umkristallisiert. Es war identisch mit dem Produkt des Beispiels 2.

Beispiel 7 . .-

N_>N-Dimethyl-2-chinoxalincarboxamid--l_I,4~dioxid

Eine Lösung von 5,75 g (O₃O5 Mol) N,N-Dimethylpyruvamid in 50 ml Äthanol wurde bei Raumtemperatur mit 0,012 MoI Triäthylamin und anschließend mit Benzofuroxan versetzt» Das Gemisch wurde eine Stunde gerührt und anschließend über Nacht stehengelassen. Das Produkt wurde durch Filtrieren abgetrennt.

Nach der gleichen Arbeitsweise wurden die folgenden 2-Chinoxalincarboxamid-l,ⁱ{~diox.ide unter Vervrendung des entsprechenden Brenztraubensäureamids und Benzofuroxans hergestellt.

4 8/11

Xv / ϋ ■ ρ τ?

H H H H

Cl H HH

H-H H

HH H . CH₂COOH

CH₃ H H CH₂COOH

OCH, H CH, C ,-H_n

3 3 ο

F H CH-, C^H_C

3 6

H-H H 4

Cl H H k

CH Cl H 2-(CH)C₆H₁₁

Die Stellung der Variablen X ist, wie vorstehend ausgeführt, willkürlich.

Die gleichen Produkte wurden erhalten, wenn man das Triäthylamin durch eine äquivalente Menge l,5~Diazabicyclo[.4.3«03-5-norijNatriumäthoxid oder N-Methylmorpholin ersetzte.

Beispiel 8 g-Chinoxalincarbonsäurepiperidid

Die Titelverbindung wurde durch Hydrolyse des entsprechenden 2-Chinoxalincarbonsäure-N(carbäthoxy)-piperidids des Beispiels 7 gemäß der nachstehenden allgemeinen Verfahrenweise hergestellt;.

Das N-(Carbäthoxy)piperidid wurde lg/15 ml konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde 12 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt, anschließend mit Wasser verdünnt und mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Das Produkt fiel aus der Lösung aus und wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen.

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Auf die gleiche Weise wurden 6-(oder 7-)Chlor-2*-chinoxälincarbonsäurepiperidid und 6-(oder 7-)-N,N-Dimethylsulfonamido-2-chinoxalincarbonsäurepiperidid aus den entsprechenden N-(Carbalkoxy)piperididen des Beispiels 7 hergestellt.

Beispiel 9 N-(n-Butyl)-6(öder 7)-ehlor-2-chinoxalincarboxamid-l,^-dioxid

5,1 g (0,05 Mol) Methylpyruvat und 3,65 g (0,05 Mol) ri-Bütylamin wurden 1/2 In*50 ml Äthanol miteinander vermischt. Anschließend wurden 0,025 Mol N-Methy!anilin und danach 8,6 g (0,05 Mol) 5-Chlorbenzofuroxan zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde gerührt und über Nacht stehengelassen. Das Produkt wurde durch Filtrieren gewonnen und aus Äthanol/Chloroform umkristallisiert. Es ist mit dem Produkt des Beispiels 2 identisch.

Präparat A

Herstellung des 5-Trifluormethylbenzofuroxaris als Ausgangs..-. material

Eine Lösung von Io3 g (0,5 Mol) 4-Ämino-3-nitro~benzotri·^ fluorid, 750 ml Essigsäure und 385 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde unter ausreichendem Rühren in einem^; Eisbad gekühlt. 38 g (0,55 Mol) Natriumnitrit wurden portionsweise mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Reafctionstefflperatur 5° C nicht überschritt. Nach Beendigung des Zusatzes wurden 38 g Natriumazid zugesetzt. Das Rühren wurde 20 Minuten fortgesetzt, und anschließend wurde das Reaktionsgemisch in H 1 Eis und Wasser geschüttet. Das Rohprodukt, *l-Azido-3~ nitrobenzotrifluorid wurde mit Chloroform aus dem wässrigen" Gemisch extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Sulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein öliger Rückstand erhalten wurde, der in 800 ml Toluol gebracht wurde. Die Toluollösung wurde

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- 35 -

18 Stunden hinter einem splittersicheren Schirm unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel abgedampft, und der Rückstand wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Die Fraktion hatte einen Siedepunkt von ΙΌ5-ΙΟ8 C. l6 ml wurden als ausreichend reines 5-Trifluormethylbenzofuroxan angesehen. Die Ausbeute betrug 62,3g(61 %).

Präparat B

Die nachstehenden Benzofuroxane wurde nach der allgemeinen Verfahrensweise hergestellt, wobei das geeignete 2-Nitro~ 4-sulfonamidoanilin oder die geeignete 2-Nitroamidinverbindung in einer eine äquimolare Menge Kaliumhydroxid enthaltenden alkoholischen Kaliumhydroxidlösung gelöst wurde. Die Lösung wurde anschließend in einem Eisbad gekühlt,und eine äquimolare Menge einer 5 ^igen Natriumhypochloritlösung wurde unter Rühren tropfenweise zugsetzt.

Wenn das Produkt am Stickstoffatom ein'saures Wasserstoffatom enthält (R'=H), führt die Ansäuerung mit 10 ^iger Salzsäure zur Ausfällung des Produktes. Wenn das Stickstoffatom disubstituiert ist (R,,, R_? sind keine Wasserstoffatome), fällt das Produkt ohne Ansäuerung aus dem Reaktionsgemisch aus.

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xi	X2
SO2NH2	H
SO2NH(CH3)	H
SO0N(CH,)o d y c-	H
OCH,	CH3
Cl	OCH3.
Cl	CH

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Claims (2)

1. - "ar -

   Patentansprüche

   ±1 Verfahren zur Herstellung von 2-Chinoxalincarboxamid-1,4-dioxiden, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Benzofuroxan mit mindestens äquimolaren Mengen eines Brenztraubensäureester s und von Ammoniak, einem primären oder sekundären Amin oder in Gegenwart eines basischen Katalysators mit Brenztraubensaureamid umsetzt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 100° C durchführt.

   Für: Pfizer Inc.

   Dr.W.Beil Rechtsanwalt

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