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CH634835A5 - Verfahren zur herstellung von neuen benzodiazepinderivaten. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen benzodiazepinderivaten. Download PDF

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Publication number
CH634835A5
CH634835A5 CH342479A CH342479A CH634835A5 CH 634835 A5 CH634835 A5 CH 634835A5 CH 342479 A CH342479 A CH 342479A CH 342479 A CH342479 A CH 342479A CH 634835 A5 CH634835 A5 CH 634835A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
general formula
phenyl
benzodiazepin
tetrahydro
reaction
Prior art date
Application number
CH342479A
Other languages
English (en)
Inventor
Lajos Kisfaludy
Julianna Roehricht
Laszlo Uroegdi
Szabolcs Szeberenyi
Eva Palosi
Laszlo Szporny
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Publication of CH634835A5 publication Critical patent/CH634835A5/de

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    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
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    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
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Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen, ^-substituierten 5-Phenyl-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiaze-pin-2-on-derivaten.
Es wurde gefunden, dass die neuen, in der N4-Stellung 55 durch eine stickstoffhaltige und durch ihr Stickstoffatom an das N4-Stickstoffatom des Benzodiazepin-Ringsystems gebundene Gruppe substituierten 5-Phenyl-1,3,4,5-tetrahy-(III) dro-2H-l,4-benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formel I
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V
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worin Rj und R2 die obigen Bedeutungen haben, reduziert, das erhaltene N4-Aminoderivat der allgemeinen Formel (IV)
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Die neuen N4-substituierten l,3,4,5-Tetrahydro-2H-l,4--benzodiazepin-2-one der oben definierten Formel I werden erfindungsgemäss derart hergestellt, dass man ein 1,3,4,5-Te-trahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on der Formel II
(I)
NH-CO-R4
worm
Rx ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluorme-thyl-, Amino- oder Nitrogruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, R4 eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Arylgruppe bedeuten, überraschend vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften, besonders enzyminduzierende Wirkungen zeigen.
Es ist bekannt, dass die 1,4-Benzodiazepinderivate in den letzten 10 Jahren grosse praktische Bedeutung erlangt haben, und zwar hauptsächlich infolge ihrer ausgezeichneten tranquillo-sedativen Wirkungen.
Einige in der N4-Stellung substituierte Tetrahydro-1,4--benzodiazepinderivate und ihre Herstellung wurden in der Literatur schon beschrieben; diese bekannten Derivate tragen aber an dem 4-Stickstoffatom andere, von der obigen Definition von R4 völlig abweichende Substituenten.
Nach der französischen Patentschrift Nr. 1 339 762,
sowie nach R. J. Fryer u. Mitarb., J. Med. Chem. 7, 386 (1964) werden 1- und 4-substituierte Tetrahydrobenzodia-zepine durch die direkte Alkylierung von 1,4-disubstituier-ten Tetrahydro-benzodiazepinen erhalten;
nach der US Patentschrift Nr. 3 501 474 und der niederländischen Auslegeschrift 69 17 320 können N4-substi-tuierte Tetrahydro-l,4-benzodiazepin-2-one durch Ringer-weiterung aus den entsprechenden substituierten Isochino-linderivaten erhalten werden;
in der japanischen Patentschrift Nr. 48-25199 ist die Herstellung von in der N4-Stellung einen substituierten Carbamoylrest enthaltenden Tetrahydro-l,4-benzodiazepin--2-onen beschrieben.
In den erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I kann das in der Definition von Rj erwähnte Halogenatom ein Fluor-, Chlor-, Bromoder Jodatom sein, vorteilhaft ist es aber ein Chloratom.
R2 kann als Alkylgruppe eine gerade oder verzweigte, 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe, z.B.
eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Iso-butyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, Isoamyl-, Hexyl- usw. Gruppe vertreten; besonders vorteilhaft ist R2 eine Methylgruppe.
Die unter R4 erwähnten Alkyl- oder Aryl-Gruppen können einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Substituenten, wie Halogen-, z.B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, Hydroxyl-, Trifluormethyl-, Nitro-, Aminogruppen, durch Alkyl-, Aryl- oder Acylgruppen, mono- oder disub-stituierte Aminogruppen, Oxo-, Thio-, Cyano-, Sulfo-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Aryl-, Alkoxy-, Alke-nyloxy-, Aryloxy-, Alkylthio- usw. Gruppen tragen.
Sämtliche erfindungsgemäss herstellbaren neuen 5-Phe-ny!-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-derivate der Formel I zeigen aber die gemeinsame Eigenschaft, dass in ihnen der an dem N4-Stickstoffatom anwesende Substituent mindestens ein Stickstoffatom enthält und durch dieses Stickstoffatom unmittelbar zum N4-Stickstoffatom des Benzodiazepin-Ringsystems gebunden ist.
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ch2
(ii)
worin Rj und R2 die obige Bedeutung haben, nitrosiert, das erhaltene N4-Nitrosoderivat der allgemeinen Formel III
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CO
X
CH,
N
\
(hd no
4o worin Rj und R2 die obige Bedeutung haben, reduziert, und das erhaltene N4-Aminoderivat der allgemeinen Formel IV
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R-
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R.
55
CH N (IV)
m o"
worin Rj und R2 die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
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R4-CO-Y
(V)
worin Y für ein Halogenatom oder für eine Hydroxylgruppe stehen, umsetzt.
Sämtliche Verbindungen der allgemeinen Formel I (bzw. der engeren Formeln III und IV) sind neue, in der 65 Literatur bisher nicht beschriebene Produkte.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind schon bekannt und können z.B. nach der österreichischen Patentschrift Nr. 283 370 hergestellt werden.
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Die Nitrosierung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II kann durch Behandlung mit salpetriger Säure, bzw. mit einem Alkalinitrit, insbesondere mit Natriumnitrit in Gegenwart von einer Säure, zweckmässig einer Mineralsäure, z.B. von Schwefelsäure oder einer Halogenwasserstoffsäure, insbesondere von Salzsäure durchgeführt werden. Diese Reaktion wird vorteilhaft bei niedriger Temperatur, z.B. bei etwa 0°C, also unter Kühlung durchgeführt. Das zur Nitrierung eingesetzte Alkalinitrit wird — auf die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II berechnet — in mindestens äquivalenter Menge verwendet, im Interesse eines vollständigen Reaktionsablaufs und zum Erzielen von höheren Ausbeuten ist es aber zweckmässig das Nitrit in Überschuss, vorteilhaft 2 Mol Nitrit je Mol Verbindung der allgemeinen Formel II einzusetzen.
Bei einer vorteilhaften Ausführungsweise des erfindungs-gemässen Verfahrens wird das als Ausgangsstoff eingesetzte Tetrahydro-l,4-benzodiazepin-2-on der allgemeinen Formel II in konzentrierter Salzsäure aufgeschlämmt und bei etwa 0°C tropfenweise mit der wässrigen Lösung von Natriumnitrit versetzt; nach der Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch alkalisch gemacht und erhaltene N4-Ni-trosoderivat der allgemeinen Formel III abgetrennt. Als alkalisches Mittel kann zu diesem Zweck jede beliebige starke Base, z.B. die wässrige Lösung von einem Alkalihydroxyd, insbesondere aber konzentrierte Ammoniumhydroxydlösung verwendet werden; die Zugabe des alkalischen Mittels wird zweckmässig unter starker Kühlung durchgeführt.
Wenn die in obiger Weise erhaltene ^-Nitrosoverbindung der allgemeinen Formel III in das entsprechende N4-Aminoderivat der allgemeinen Formel IV überführt werden, so kann die Reduktion z.B. nach einer bekannten, zum Überführen von Nitrosoverbindungen in Aminoverbindun-gen geeigneten Methode durchgeführt werden; vorteilhaft werden zu diesem Zweck milde Reduktionsmittel, z.B. Zinkstaub in Essigsäure eingesetzt. Nach einer vorteilhaften Ausführungsweise dieser Reduktion wird das N4-Nitrosode-rivat der allgemeinen Formel III in Essigsäure aufgeschlämmt und die Suspension unter Kühlen und Rühren portionenweise mit Zinkstaub versetzt. Nach Beendigung der Reduktion kann das erhaltene N4-Aminoderivat der allgemeinen Formel IV aus dem alkalisch gemachten Reaktionsgemisch isoliert werden.
Zur weiteren Umsetzung wird ein N4-Aminoderivat der allgemeinen Formel IV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
R5-CO-Y (VI)
worin R5 für eine gegebenenfalls substtiuierte Alkyl- oder aromatische Kohlenwasserstoffgruppe und Y für ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe stehen, umgesetzt.
Werden als Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel VI eingesetzt, in welchen Y für eine Hydroxylgruppe steht, dann können zur Beschleunigung, bzw. Vervollständigung der Reaktion irgendwelche, bei solchen Acy-lierungsreaktionen übliche Kondensationsmittel, z.B. Di-cyclohexylcarbodiimid dem Reaktionsgemisch zugesetzt werden.
Bei diesem Verfahren werden die Ausgangsstoffe vorteilhaft in nahezu äquimolekularen Mengen eingesetzt. Wird ein Kondensationsmittel verwendet, so kann auch dieses in äquimolekularer Menge, zweckmässiger aber in 5-15%-igem Überschuss eingesetzt werden.
Falls Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VI eingesetzt werden, welche an der Stelle von Y ein Halogenatom enthalten, so können zur Beschleunigung bzw. Vervollständigung der Reaktion die bei mit Säurehalogeniden durchgeführten Acylierungsreaktionen üblichen Säurebindemittel, z.B. organische tertiäre Basen oder anorganische Basen, z.B. ein Erdalkalimetallhydroxyd, wie Magnesiumoxyd, dem Reaktionsgemisch zugesetzt werden. Wenn aber die Reaktionsfähigkeit der eingesetzten Ausgangsstoffe genügend gross ist, dann können beide Verfahrensvarianten auch ohne der Zugabe von Kondensationsmitteln bzw. Säurebindemitteln mit befriedigend grosser Reaktionsgeschwindigkeit durchgeführt werden.
Die Umsetzung wird zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in einem Alkancarbonsäureester, wie in Äthylacetat, in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie in Chloroform usw. durchgeführt. Der Reaktionstemperatur und der Reaktionszeit kommt keine besondere Bedeutung zu, zweckmässig kann aber bei Raumtemperatur, mit Reaktionszeiten zwischen 5 und 24 Stunden gearbeitet werden.
Enthalten die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VI freie Aminogruppen, so müssen diese vor der Umsetzung durch das Aufbringen einer nach der Reaktion entfernbaren Schutzgruppe geschützt werden. Als Schutzgruppen zu diesem Zweck kommen z.B. die tert-Butyloxy-carbonylgruppe, gegebenenfalls substituierte Benzyloxy-carbonylgruppen und ähnliche Gruppen vom sogenannten Urethan-Typ in Frage. In solchen Fällen enthält die als Reaktionsprodukt erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I an der Stelle von R4 einen an der Aminogruppe geschützten Aminoacylrest, wobei man durch Abspalten der Schutzgruppe die entsprechende, einen freien Aminoacylrest enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I erhält.
Das Abspalten der erwähnten Schutzgruppen kann durch Solvolyse oder durch katalytische Hydrierung leicht durchgeführt werden. Die durch Sovolyse abspaltbaren Schutzgruppen werden z.B. durch Behandlung mit verdünnten Säuren, vorteilhaft mit in Eisessig gelöster Bromwasserstoffsäure entfernt werden. Das Entfernen von Schutzgruppen durch katalytische Hydrierung wird in Gegenwart von einem üblichen Hydrierungskatalysator, z.B. Palladium-Aktivkoh-le in einem Lösungsmittel bzw. Suspendierungsmittel, vorteilhaft bei atmosphärischem Druck durchgeführt Als Lösungsbzw. Suspendierungsmittel können z.B. Wasser, niedere aliphatische Alkohole, cyclische Äther, wie Dioxan oder Te-trahydrofuran, aliphatische Äther, Dimethylformamid oder Gemische der erwähnten Lösungsmittel eingesetzt werden.
Die in der obigen Weise erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche an der Stelle von R2 ein Wasserstoffatom enthalten, können gewünschtenfalls durch Al-kylierung in die entsprechenden, an der Stelle von R2 eine Alkylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I übergeführt werden. Die Alkylierung kann mit den üblichen Alkylierungsmitteln, z.B. mit einem Alkyl-halogenid, vorteilhaft mit einem Alkyljodid oder Dialkyl-sulfat durchgeführt werden. Die zu alkylierende Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R2 = H, wird zweckmässig zuerst durch Behandlung mit einem Alkalimetall, Alka-lihydrid oder Alkaliamid, vorteilhaft mit Natriummetall, Natriumhydrid oder Natriumamid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. in Dioxan, Dimethylformamid, Benzol oder Toluol bei Temperaturen zwischen 0°C und 150°C, in das entsprechende Alkylimetallverbindung übergeführt und diese wird dann mit dem entsprechenden Alkylierungs-mittel umgesetzt.
Die Aufarbeitung der durch die beschriebenen Umsetzungen erhaltenen Reaktionsgemische erfolgt zweckmässig ebenfalls nach bekannten Methoden, welche in Abhängigkeit von der Natur der Ausgangsstoffe, des Endprodukts, des verwendeten Lösungsmittels usw. gewählt werden können. Ist z B. das Endprodukt im Reaktionsmedium unlös-
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lieh, so kann das sich abscheidende Produkt durch Filtrieren abgetrennt werden; die in dem Reaktionsgemisch gelöst bleibenden Endprodukte können z.B. durch Zugabe eines anderen Lösungsmittels gefällt, oder — gegebenenfalls nach Abfiltrieren der sich eventuell abscheidenden Nebenprodukte — durch Eindampfen des Reaktionsgemisches als Rückstand isoliert werden.
Die durch die Aufarbeitung der aus irgendeiner Reaktionsstufe des erfindungsgemässen Verfahrens erhaltenen Reaktionsgemische anfallenden Produkte werden meistens in kristalliner Form erhalten. Aber auch in Fällen, wenn das Produkt als amorphes Pulver oder in öliger Form erhalten wird, kann es durch Umkristallisieren aus den in der organischen Chemie üblichen Lösungsmitteln, z.B. aus aliphatischen oder cyclischen Äthern, wie aus Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, u.ä. leicht in kristalline Form gebracht werden.
Sowohl die in der beschriebenen Weise erhaltenen Endprodukte, als auch die noch zur Weiterverarbeitung einzusetzenden Zwischenprodukte können gewünschtenfalls weiteren Reinigungsoperationen unterworfen werden. So können sie aus geeigneten Lösungsmitteln, z.B. aus aliphatischen Alkoholen, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Ketonen, wie Aceton, aliphatischen Estern, besonders Alkancarbonsäure-estern.iwie Äthyläcetat, aliphatischen, besonders 5 bis 10 Kohlenstoffatome enthaltenden gesättigten Kohlenwasserstoffen, wie n-Hexan; Äthern, besonders Dialkyläthern, wie Diäthyläther, ungesättigten, cyclischen Äthern, wie Tetrahydrofuran, ferner aus Gemischen der erwähnten Lösungsmittel umkristallisiert oder durch sonstige bekannte Methoden gereinigt werden.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Tetrahydro--1,4-benzodiazepin-Derivate der allgemeinen Formel I zeigen erhebliche enzyminduzierende Eigenschaften, wobei die bei ähnlichen Benzodiazepinderivaten üblichen, auf d is zentrale Nervensystem gerichteten Wirkungen in den Hintergrund treten.
In den letzten 10-12 Jahren wurde es von zahlreichen Verbindungen, darunter von einer Reihe von bekannten Arzneimitteln, nachgewiesen, dass sie eine induzierende Wirkung auf das zum endoplasmischen Reticulum der Leber gebundene, gemischte Funktionen ausübende Oxy-dase-System haben. Ein Zusammenhang zwischen der enzyminduzierenden Wirkung und der chemischen Struktur der solche Wirkungen zeigenden Verbindungen konnte bisher nicht ermittelt werden. Die Funktionen dieses Enzymsystems bestehen hauptsächlich in der Inaktivierung und Eliminierung der körperfremden (xenobiotischen) Stoffe, dabei aber auch in der Regulierung des Stoffwechsels von endogenen Verbindungen (z.B. von Steroidhormonen). Durch die Induzierung des Enzymsystems wird die Metabolisierung der erwähnten Stoffe beschleunigt. Solche enzyminduzierende Verbindungen werden in der Therapie auf immer breiteren Gebieten verwendet; als Anwendungsgebiete können in erster Linie die verschiedenen, mit der Überproduktion von Steroidhormonen verbundenen pathologischen Zustände und die mit Konjugationsstörungen verbundenen Fälle von Hyperbilirubinämien erwähnt werden.
Die enzyminduzierende Wirkung der neuen Verbindungen wurde in vivo durch die Bestimmung der Hexobarbital-Oxydase-Aktivität nachgewiesen; die Verbindungen wurden männlichen Wistar-Ratten von 50-60 g Körpergewicht in Dosen von 40 mg/kg p.o. verabreicht. Die Wirkung entfaltet sich nach 24 Stunden; danach wird die Geschwindigkeit der Hexobarbital-Inaktivierung durch das i.v. Verabreichen von 40 mg/kg Hexobarbital-natrium und Messen der Zeitspanne zwischen der Verabreichung und der Rückkehr des
Righting-Reflexes bestimmt. Die Schlaf-Zeitdauer der mit den Verbindungen behandelten Tiere wurde mit der Schlafzeit der nur mit der Trägerflüssigkeit behandelten Kontroll-Tiergruppe verglichen.
24 Stunden nach der Behandlung mit der enzyminduzierenden Verbindung wird die in vivo Inaktivierung von Hexo-barbital beschleunigt, was sich in der Verkürzung der Schlafzeit offenbart. Die Ergebnisse wurden in der Form der prozentuellen Abweichung von den Kontrolltieren angegeben. Aufgrund von Vorversuchen können die 25% überschreitenden Abweichungen als biologisch signifikant betrachtet werden.
Die biologische Halbwertzeit des Hexobarbitals wurde aus Plasma durch UV-spektrophotometrische Methode bestimmt und es wurde nachgewiesen, dass durch eine Vorbehandlung der Tiere z.B. mit der nach Beispiel 5 hergestellten Verbindung die Halbwertzeit von Hexobarbital in Ratten herabgesetzt wird.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 1 zusammengefasst.
TABELLE 1
Verbindung Dose Schlafzeit Abweichung mg/kg Minuten von den Kon-
(S.A.) troll-Tieren %
Kontroll
—
+1 ©
00 CS
3,12
—
Beispiel 2
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13,97 ±
2,10
-51
Beispiel 1
40
16,53 ±
1,93
-42
Beispiel 3
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18,57 ±
2,06
-35
Beispiel 6
40
20,24 ±
2,17
-29
Beispiel 5
40
19,10 ±
2,28
-33
(S.A.: Standard-Abweichung des Durchschnittswertes)
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in der Therapie in der Form von üblichen, zur parenteralen oder enteralen Verabreichung geeigneten Arzneimittelpräparaten verwendet werden. Solche Präparate werden in an sich bekannter Weise, unter Verwendung von nicht toxischen und mit den Wirkstoffen kompatiblen festen oder flüssigen Trägerstoffen und gegebenenfalls anderen üblichen Hilfsstoffen, in der Form von Tabletten, Dragées, Kapseln, wässrigen oder öligen Lösungen, Emulsionen, Sirupen, Suspensionen usw. hergestellt; als Trägerstoffe können z.B. Lactose, Stärke, Gelatine, Pektine, Talk, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Vaseline, Wasser, pflanzliche Öle, wie Erdnussöl, Olivenöl u. dgl., Polyalkylenglykole, Tragant usw. verwendet werden.
Die Menge des festen Trägerstoffes kann zwischen weiten Grenzen variieren und kann in einer Dosierungseinheit etwa 25 mg bis 1 g betragen. Die Präparate können gegebenenfalls auch übliche pharmazeutische Hilfsstoffe, z.B. Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffer, Geschmack- und Aromamittel u. dgl. enthalten. Man kann die erfindungsgemässen Wirkstoffe auch mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen kombinieren. Die Herstellung von solchen Arzneimittelpräparaten erfolgt nach den bekannten und üblichen Methoden; gewünschtenfalls können die Präparate auch sterilisiert werden.
Die Herstellung der neuen Verbindungen wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht. Die Reinheit der in den Beispielen beschriebenen Produkte wur5
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de durch Dünnschichtchromatographie kontrolliert. Die angegebenen RrWerte wurden an Merck «Silicagel G nach Stahl» mit den folgenden Lösungsmittel-Systemen bestimmt: (1) n-Hexan - Essigsäure - Chloroform 1:1:8; (2) Benzol -Methanol 95:5; (3) Chloroform - Methanol - Essigsäure 75:20:5; (4) n-Hexan - Essigsäure - Chloroform 1:4:8; (5) n-Butanol - Esigsäure - Wasser 4:1:1. Das Entwickeln erfolgte nach der Chlor-Toluidin-Methode. Die Schmelzpunkte wurden in Dr. Tottolischem Apparat bestimmt; die angegebenen Werte sind unkorrigiert. Die chemische Struktur der hergestellten Verbindungen wurde durch IR und NMR Spektrometrie und in einigen Fällen durch Mas-senspektrometrie nachgeprüft
Beispiel 1
l-Methyl-4-nitroso-5-phenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro--2H-1,4-benzodiazepin-2-ort
16,0 g (55,6 mMol) l-Methyl-5-phenyl-7-chlor-l,3,4,5--tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on werden in 56 ml konz. Salzsäure aufgeschlämmt, die Suspension auf 0°C abgekühlt und mit der Lösung von 3,9 g (55,6 mMol) Natriumnitrit in 20 ml Wasser tropfenweise vesetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 0°C gerührt, dann wird eine weitere gleiche Menge von Natriumnitrit tropfenweise zugesetzt. Nach der Beendigung der Reaktion wird die Suspension unter starkem Kühlen mit konz. Ammoniak vorsichtig neutralisiert, das rohe Produkt wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisieren aus Äthanol werden 15,6 g l-Methyl-4-nitroso-5-phenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahy-dro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (88,6% d. Th.) erhalten, F.: 180-182°C; Rt (1): 0,8.
Analyse für C16Hi„02N3CI (315,76):
berechnet: C 60,8 H 4,5 N 13,3% gefunden: C 60,8 H 4,7 N 13,3%
Beispiel 2
4-Nitroso-5-phenyl-7-nitro-l ,3,4,5-tetrahydro-2H-l ,4-
-benzodiazepin-2-on Diese Verbindung wird aus 5-Phenyl-7-nitro-l,3,4,5-te-trahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise hergestellt. Das aus Äthanol umkristallisierte Produkt schmilzt bei 211-212°C; Rt (1): 0,75. Ausbeute: 80,5% d. Th.
Analyse für C15H12N404 (312,29):
berechnet: C 57,7 H 3,9 N 17,95% gefunden: C 57,6 H 4,4 N 17,95%
Beispiel 3
l-Methyl-4-amino-5-phenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro--2H-l,4-benzodiazepin-2-on
9,0 g (28,4 mMol) l-Methyl-4-nitroso-5-phenyl-7-chlor--l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on werden in 50 ml Essigsäure aufgeschlämmt und die Suspension wird unter Kühlen mit Wasser und Rühren stufenweise mit 30 g Zinkstaub versetzt, wobei der suspendierte Stoff sich allmählich auflöst. Nach 15 Minuten Rühren wird der Zinkstaub abfiltriert und das Filtrat mit gesättigter Natrium-bicarbonatlösung neutralisiert. Das sich ausscheidende, schwer filtrierbare rohe Produkt wird mit Chloroform mehrmal ausgeschüttelt, die vereinigte Chloroformlösung wird getrocknet, auf etwa 16 ml eingeengt und dann mit 30 ml 2 N Salzsäure versetzt, worauf sich die verunreinigenden Begleitstoffe in einigen Minuten ausscheiden. Diese werden durch Filtrieren entfernt; das aus zwei Phasen bestehende Filtrat wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Die Chloroformphase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit je 200 ml Chloroform zweimal ausgeschüttelt Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird aus Isopropa-nol kristallisiert. Es werden auf diese Weise 5,1 g 1-Methyl--4-amino-5-phenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzo-diazepin-2-on (59,3% d. Th.) erhalten; F.: 147-148C; Rt (2): 0,15.
Analyse für C16H16ON3Cl (301,79):
berechnet: C 63,6 H 5,3 N 13,9%
gefunden: C 63,7 H 5,6 N 14,3%
Beispiel 4
l-Methyl-4-glycylamino-5-phenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro--2H-l,4-benzodiazepin-2-on
Die Lösung von 6,0 g (0,02 Mol) l-Methyl-4-amino-5--phenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2--on in 200 ml Acetessigsäure werden mit 4,2 g (0,02 Mol) Benzyloxycarbonyl-glycin und 4,0 g (0,02 Mol) Dicyclo-hexylcarbodiimid versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann wird der ausgeschiedene Dicyclohexyl-Harnstoff abfiltriert und aus dem Filtrat das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird mit Acetonitril gekocht, aus der erhaltenen heissen Lösung wird der durch die Reaktion gebildete weitere Dicyclohexyl-Harnstoff abfiltriert, das Filtrat abgekühlt, das sich ausscheidende rohe Produkt durch Filtrieren abgetrennt und aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise werden 7,1 g l-Methyl-4-(N-benzyloxycarbonyl--gIycylamino)-5-phenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4--benzodiazepin-2-on (72% d. Th.) erhalten, F.: 184-190°C, Rf (1): 0,3.
Analyse für C^H^O.N.Cl (492,95):
berechnet: C 63,3 H 5,1 N 11,4%
gefunden: C 63,6 H 4,8 N 11,4%
4,6 g (9,35 mMol) des auf obige Weise erhaltenen Zwischenprodukts werden in 25 ml 3N Bromwasserstoff-Eisessiglösung unter Luftausschluss eine halbe Stunde gerührt, dann wird durch die Zugabe von 100 ml trockenem Äther das Hydrobromid von l-Methyl-4-glycylamino-5-phenyl-7--chIor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on gefällt, abfiltriert und mit trockenem Äther gewaschen. Das erhaltene, 4,78 g wiegende Hydrobromid wird in 20 ml Wasser aufgeschlämmt und der pH-Wert der Suspension mit konz. Ammoniak auf 9-10 gestellt. Dann wird die wässrige Suspension mit Natriumchlorid gesätigt und mit je 100 ml Chloroform dreimal ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroformextrakte werden getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert; es werden auf diese Weise 2,5 g l-Methyl-4-glycylamino-5-phenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro--2H-1,4-benzodiazepin-2-on (76,4% d. Th.) erhalten; F.: 173-175°C; Rf (5): 0,35.
Analyse für C18H1902N4C1 (358,82):
berechnet: C 60.2 H 5,3 N 15,6%
gefunden: C 60,1 H 5,6 N 15,6%
Beispiel 5
l-Methyl-4-chloracetylamino-5-phenyl-7-chlor-l,3,4,5--tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
3,0 g (0,01 Mol) l-Methyl-4-amino-5-phenyl-7-chlor--1.3,4,5-tetrahydro-2H-1.4-benzodiazepin-2-on werden in 30 ml Chloroform gelöst, die Lösung mit 3 g Magnesiumoxyd versetzt und dann wird diesem Gemisch die Lösung von 0,82 ml Chloracetylchlorid in 4 ml Chloroform tropfenwei-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
634835
se zugesetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt, dann mit der Lösung von weiterem 0,3 ml Chloracetylchlorid in 2 ml Chloroform versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das sich ausscheidende Magnesimsalz wird abfiltriert und mit Chloroform nachgewaschen, dann wird die Chloroformlösung mit 20 ml Wasser ausgeschüttelt, getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene kristalline Rückstand wiegt 3,5 g (92,5% d. Th.); F.: 226-228°C. Nach Umkristallisieren aus Acetonitril schmilzt das erhaltene l-Methyl-4-chloracetylamino-5-phenyl-7-chlor--l,3,4,5-benzodiazepin-2-on bei 227-229°C; Rf (1): 0,3. Analyse für C18H1702N3C1 (378,25):
berechnet: C 57,2 H 4,5 N 11,1% gefunden: C 57,1 H 4,4 N 11,2%
Beispiel 6
l-Methyl-4-acetylamino-5-phenyl-7-chlor-l,3,4>5-tetrahyd.ro--2H-l,4-benzodiazepin-2-on
5 Es wird nach Beispiel 12 gearbeitet, mit dem Unterschied, dass anstatt von Chloracetylchlorid eine äquivalente Menge von Acetylchlorid eingesetzt wird. Das aus Acetonitril umkristallisierte Produkt schmilzt bei 198-206°C; R{ (1): 0,25. Ausbeute: 74,5 % d. Th.
io Analyse für C18H1802N3C1 (343,81):
berechnet: C 62,9 H 5,3 N 12,2 %
gefunden: C 62,5 H 4,6 N 11,65%
v

Claims (7)

  1. 634835
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von N4-substituierten 5-Phenyl-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-De-rivaten der allgemeinen Formel (I)
    ,ch2
    10
    (IV)
    (I)
    NH-CO-R4
    worin Rj und R2 die obigen Bedeutungen haben, mit einer 15 Verbindung der allgemeinen Formel (V)
    R4-CO-Y
    (V)
    worin
    R, ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine Trifluor-methyl, Amino- oder Nitrogruppe,
    R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, und R4 eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Aryl-gruppe bedeuten,
    dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5-Phenyl-1,3,4,5-te-trahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on der allgemeinen Formel (II)
    R2
    (ii)
    worin Y für ein Halogenatom oder für eine Hydroxylgrup-
    20 pe steht, umsetzt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von N4-substituierten 5-Phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzo-diazepin-2-on-Derivaten der allgemeinen Formel (I), worin Rx und R4 die obigen Bedeutungen haben und R2 Alkyl ist,
    25 dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes ^-substituiertes 5-Phenyl-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin--2-on-Derivat der allgemeinen Formel (I), worin Rj die obige Bedeutung hat und R2 ein Wasserstoffatom ist, N^alky-Iiert.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das N4-Aminoderivat der allgemeinen Formel (IV) mit einer an der Stelle von Y eine Hydroxylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (V) umsetzt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart von Dicyclohexyl-carbodiimid durchführt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das N4-Aminoderivat der allgemeinen Formel
    40 (IV) mit einer an der Stelle von Y ein Halogenatom enthaltenden Verbindung der allgemeinen Formel (V) umsetzt.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart von einem Säurebindemittel durchführt.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die N^Alkylierung mit einem Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat durchführt.
    30
    35
    45
    worin Ri und R2 die obigen Bedeutungen haben, nitrosiert, das erhaltene N4-Nitrosoderivat der allgemeinen Formel (III)
    50
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