DE2035480A1 - Neue Chinoxahncarboxamid 1,4 dl N oxide - Google Patents

Description

PR. JUR. D\?L -CHEM. WALTER BEiL ALfRED HOtPPeNER

DR. JUR. DiPl.-CHEM. H.-J. WQLFF Dl. JUR. HANS CMR. BEIL

^ml^^^m^^H'^WGIt^ t6.Jüii1970

Unsere Ur,: 16 4-65

Pfizer Ine.*
New York, N.Y., V.St.A,

Neue uhinoxalinearboxamid-1 ,4-di-ii-oxide

Die Erfinduxig betrifft ^-imetJiyi-S-chinoxalincaruoxamid-di-N- ' oxide und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Das erfindungsgemäi3e Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß ein Benzofuroxan mit dem Reaktionsprodukt aus Diketen und Ammoniak oder einem/primären oder sekundären Amin in einem Einstufenverfahren umgesetzt wird. Die nach diesem Verfahren erhaltenen Produkte sind antibakterielle Mittel zur Bekämpfung zahlreicher pathogener Mikroorganismen und Mittel zur Förderung des Wachstums und zur Verbesserung der Futterverwertung bei Tieren.

Die Synthese von 2-Chinoxalincarboxamid-di-N-oxiden im aligemeinen und von 3-Methyl-2-chinoxalincarboxämid-di-N-oxiden und deren Derivaten im besonderen,(nachstehende Formel III) ist schwierig, zeitaufwendig, führt zu schlechten Ausbeuten und häufig zu unreinen Produkten, und ist wegen der schlechten Zugänglichkeit der Ausgangsmaterialien äußerst begrenzt.

In J.Chem.Soc. 2052 (1957) ist die Herstellung von 3-Methyl-2-chinoxalincarboxamid-di-N-oxid und 3-Methyl-2-ehiüoxalinhydroxamsäure-di-N-oxid aus der entsprechenden 2-Carbäthoxyverbindurtg

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durch Behandlung-derselben mit methanolischen: Ammoniak,, -be zw. mit Hydroxylamin beschrieben.

Nach dem belgischen Patent 697 976 erhält man durch Umsetzung eines Benzofuroxans mit einem p-Ketoamid ein ^-Methyl-^-chinoxalincarboxamid-difl-oxid. Da jedoch die Umsetzung auf/3-Ketoamid beschränkt ist, ist sie zumindest in wirtschaftlicher Hinsicht praktisch wertlos für die großtechnische Herstellung der'gewünschten Verbindungen.

Die niederländische Patentanmeldung 68.10547 beschreibt die Herstellung von 3-Methyl-2-chinoxalinoarboxamid-di-Ii-oxiden durch Hydrolyse der entsprechenden 2-Hitrile unter sauren Bedingungen. Diese Methode ist bestenfalls von begrenztem Wert im Hinblick auf die Herstellung von Derivaten des ^-Methyl-^-chinoxalincarboxamid-: di-U-oxids, insbesondere der N-mono- und N,N-disubstituierten Derivate des Amidrestes.

Es wurde nun gefunden, daß eine Vielzahl von 3-Methyl-2-chinoxalincarboxamid~di-il-oxiden bequem aus gut zugänglichen Materialien nach einem leichten und direkten Verfahren von großer Anwendungsbreite hergestellt werden kann. Das Verfahren ist von dem Manko der fragwürdigen Zugänglichkeit von/3-Ketoamiden völlig frei und liefert in den meisten fällen das gewünschte Produkt in zufriedenstellenden Ausbeuten. Die Reaktionsfolge ist nachstehend schematisch wiedergegeben (Methode A)s

k>

III

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Ein Ziel dieser Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung eines Chinoxalincarboxamid-I,4-di-N-oxids der Formel

III

in welcher X eir. in 6- oder 7-Stellun£ befindlicher Wasserstoff-, Methyl-, LIe th oxy-, Chlor-, Fluor-, Trifluormethyl-, Sulfonamido-, H-iüethylsulfonairido oder I*,N-Dimethylsulfonamido-Rest,

Y ein in 6- oder 7-Stellung befindlicher Wasserstoff-, Methyl-, jiethcxy- oder Chlor-Rest,

H' ein Wasserstofi-, Alkyl-, Phenyl- oder Allyl-Rest, und

R" ein Wasserstoff-, Allyl-, 3enzyl-, Alkyl- oder substituierter Alkyl-Rest ist,

wobei der Substituent ein Amino-, niederer Monoalkylamino-, niederer Dialkylaiino-, niederer iuonoalkanoylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morphοlino-, niederer N-Alkylpiperazino-, niederer N-Kydroxyalkylpiperazino-, niederer K-Alkynoylpiperazino-, niederer N-Carbalkoxypiperazino-, Pyrrolo-, Piperazine-, Imidazölidono-, Hydroxy-, niederer Alkoxy-, Carboxy-, niederer Carbalkoxy-, Carbamyl-, niederer Sionoalkylcarbamyl-, niederer Dialkylcarbamyl-, niederer Alkanoyloxy-, niederer Alkanoylamino-, Phenyl cder substituierter Phenylrest ist, dessen Substituent ein niederer Alkyl-, Amino-, niederer Mono- oder Dialkylamino-, Car-Dcxy-, niederer Carbalkoacy-, Hydroxy-, Carbacyl-, oder Trifluormethyl-Rest ist,

und R¹ und R" zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolo-, ityrrolidino-, Piperidino-, Jiorpholino-, Piperazino-, niedere N-Alkylpiperazino-, niedere N-Hydroxyalkylpiperazino-, niedere N-Alkanoylpiperazino- oder niedere H-Carbal-

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koxypiperazino-, .N-Carbamylpiperazino-, niedere N-Carboxyalkylpiperazino-, niedere w-Carbalkoxyalkylpiperazino- oder niedere N-Carbamylakkylpiperazino-Gruppe bilden können. Dieses Verfahren besteht darin, daß

a) ein Benzofuroxan der Formel

O ■■'■'■-■

-II

ψ in welcher X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, mit
Diketan und einem Amin der Formel

in welcher R mrtl R" die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt wird, oder

b) ein .Benzofuroxan der oben angegeben Formel II mit einem vorher hergestelxten Enamin des in Frage kommenden Ketons umgesetzt wird, oder - -

V c) ein Benzofuroxan der oben angegebenen Formel II mit einem N-subetituierten/3-Jietoamid der Formel

CH, - CO-UH₀-

in welcher R^f und R^w die oben angegebene Bedeutung haben, umge setzt wird, oder .

i) eine Verbindung der Formel

COO-oo alkyl

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in welcher X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der Formel

E-

in welcher R· und R" die oben, angegebene Bedeutung haben, umgesetzt wird, oder

e) das Produkt der Umsetzung einer Verbindung-der Formel

'",■.·'.■■■■. ■■■ o -

; ■

und eines Carbodiimids mit einem Amin der Formel H-U-

in welchen X, Y, R¹ und R" die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt wird, mit der Maßgabe,. daß dieses Amin nicht ein Alkanolalmin ist, - .

un.d gewünschten falls ein pharmazeutisch verträgliches Salz hieraus gebildet wird.

Die Substituenten, deren Zahl von 1 bis 4 reidhen kann, an dem am Kern des Benzofuroxans und der entstehenden Ghinoxalin-di-N-oxid-Verbindung.befindlichen Aryl-Rest können in weitem Umfang variieren. So kann z. B. mindestens einer der folgenden Substituenten anwesend seins Wasserstoffatom, niederer Alkylrest, niederer Alkoxyrest, Chlor-, Brom- oder Fluoratom, TrifluDrinethylrest, niederer Dialkylaminorest, Aminorest,· Carboxyrest, Carbamylrest, niederer Oarbalkoxyrest, niederer Alkylmerkaptorest, niederer Alkylsulfoxyrest, niederer Älkylsulfonylrest, bulfpnamidccest oder niederer NjU-Dialicylsulfönamidorest. Die bevorzug-

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ten Stellungen am Arylring des Benzofuroxans sied die o~ und / oder die b-Steliung (s. Formel II). Von besonderem Interesse in diesen Stellungen sind zumindest die folgenden Substituen— tens Wasserstoff, Methyl, Chlor, Fluor, Trifluormethyl, 2».ethox.y, Sulfonamido und WjN-Dimethylsulfonamido. Ein einfach, d, h. in '5- oder 6-Stellung substituiertes Benzofuroxan wird aus wirtschaftlichen Erwägungen einem 5»6-disubstituierten Derivat vorgezogen. Nitro-, Hydroxy- und Jiierkapto-Uruppen sind keine erwünschten Substituated weil sie nur schwer reagieren und/oder zur Bildung unerwünschter Nebenprodukte und zu niedrigen Ausbeuten führen.

In der oben angegebenen Reaktionsfolge kann der Amin-Beaktionspartner (H-NR¹R") Ammoniak oder irgend ein primäres oder sekun-däres Amin, einschließlich .eines Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, heterocyclischen Amins oder eines substituierten Derivats derselben sein, von besonderem Interesse sind solche Amine, bei denen R¹ und R" die oben angegebene Bedeutung nahen, /

Die neuen Verbindungen gemäß dieser iürfindung sind ChinOxalincarbamid-1,4—di-JM-oxide der Formel

O
t

III

in welcher X ein in 6- oder 7-Stellung befindlicher Wasserstoff-, Methyl-, Methoxy-, Chlor-, Fluor-, ir ifiuormetbyl-, SulfonamidO-, N-Methyisulfonamido- oder iv ,&-i)imethylsulfonamido-Substituent _m ist, Y ein in 6- oder 7-btellung befindlicher Wasserstoff-, Methyl-, Methoxy-, oder ein Chlor-Subbtituent ist,

R- ein Wasserstoff atom, ii.ethylrest oder Äthylrest ist,

R" ein niederer Alkyi~NR,R.-Rest, niederer 'AIiCyI-UR₁--Re st oder, niederer Alicyi-C(O)Rg-Rest ist, wobei R, Wasserstoff _r Methyl

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oder Athyi ist," a, gleich R, oder ein niederer Alkanoylrest ist, R, Wasserstoff sein soll,

R, und R₄ zusammen- mit dem Stickstoffatom, an aas sie gebunden sind, einen Pyrroio-, Pyrrolidino-, Piperazino-, Piperidino-, niederen K-Alkyipiperazino- oder Morpholino-Ring bilden können, κ 'ein Wasserütofiatom, niederer alkylresx oder niederer Alkanoyires > ist, R,- ein Hydroxyrest, niederer Aljcoxyrest oder -NR-Rg-Reat ist, -wobei jeder R₇- und Rg-auDstituent Wasserstoff, Methyl oder -.Äthyl ist,

R₁ und R" zusaaiien mit dem Stickstofiatom,. an aas die geuunden sind, tinen J^iperazin-Ring der Foimel -N yi-W bilden können, wobei W 'ein Wasserstoff atom, eine V^-' niedere Alkyl-, niedere -Älkanoyl-, Carbamyl-, niedere Carbalkoxy-, niedere Car-boxyalkyl-, niedere Carbalkoxyalkyl- oder niedere Carbamylalkyl-Gruppe ist.

Von besonderem Interesse sind die neuen Verbindungen der Formeln IV und V

IV

R,

—C-N-alkylen-Z

die antibakterielle Wirksamkeit gegenüber einer Vielzahl von pathogenen Mikroorganismen aufweisen. Außerdem sind viele dieser Verbindungen wertvolle Mittel zur Förderung des Tierwachsturns.

In den Formeln IV und V ist

X¹ ein in 6- oder 7-Stellung befindlicher Wasserstoff-, Methyl-, Methoxy-, Chlor-, Fluor-, TrIfluormethyl-, SuIfonamido-, N-Me- ,

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BAD ORlÖINÄt

thylsulfonamido- oder Ν,Ν-Dimethylsulfonamido-Substituent,

W ein Wasserstoffatom, niederer Alkyl- oder niederer Alkonoyl-, Oarbamyl-, niederer Carbalkoxy-, niederer Carboxyalkyl-, niederer Carbalkoxyalkyl- oder niederer Carbamylalkyl-Rest,

X Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl oder Methoxy, Υ Wasserstoff, Methyl oder Methoxy,

R₁. Wasserstoff, Methyl oder>Äthyl,

Z -NR₅R₄, -OR₅ oder -C(O)Rg, wobei R, Wasserstoff, Methyl 0-

der Äthyl ist, R. gleich R, oder ein niederer Alkanoyl-Rest ist, mit der Maßgabe, daß im letzteren Falle R, Wasserstoff sein soll,

R, und R- zusammen mit dem Stickstoffatom, an das %ie gebunden J 4 <·

sind, einen Pyrrolo-, Pyrrolidino-, Piperazino-, Piperidino-, n niederen N_Alkylpiperazino- oder Morpholino-Ring bilden können, Rc Wasserstoff, ein niederer Alkyl- oder niederer Alkanoyl-Rest und Rg Wasserstoff, ein niederer Alkoxyrest oder ein -NR₇Rg-Rest ist, wobei jeder R«- und Rg-Substituent Wasserstoff, Methyl oder Äthyl ist, und -alkylen- ein zweiwertiger Alkylrest, der 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält mit der Maßgabe, daß dann wenn Z ein -C(O)Rg-Rest ist, das -alkylen- ein zweiwertiger Alkylrest ist mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Mit dem Ausdruck "niederer" Alkylrest, "niederer" Alkanoylrest und "niederer" Alkoxy-Rest ist eine Alkyl-, Alkanoyl- oder Alkoxy-Gruppe gemeint, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, da diese Verbindungen bequem aus leicht zugänglichen und preiswerten Materialien hergestellt werden können.

Der Übersicht halber sollen die Verbindungen der Formel V in die Gruppen VI-VIII unterteilt werden, die sich in ihrem Z-Rest unterscheiden j O

-C-N-alkylen-N:

Il I O ρ

^tt1

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Y-,

X-

Y-

X-

G	-CH3	N - al icy 1 en - 0 I ■■+ .. ■
f	-G .- Il O
		0
i 0	rGH3	N - alkylen - C I
O T kl	J-O- Il 0
O

In den Rahmen dieser Erfindung fallen auch, die nichttoxischen Säureanlagerungssalze der hier beschriebenen ,Verbindungen der Formeln IV und V. und die nichttoxischen Alkalimetall- und Erdalkalimetall-Salze derjenigen Verbindungen der !Formeln IVV bei denen W ein niederer Carboxyalkylfest. ist. Zu den nichttoxischen Säureanlagerungssalzen der oben aufgeführten Basen gehören die wasserlöslichen und wasserunlöslichen Salze, wie z. B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Hitrate, Sulfate, Acetate, Citrate, Grluconate, Benz oat e, Propionate, Butyr ate, SuI-phosalicylate, Maleate, Laurate, Maleate, fumarate, Succinate, Oxalate, i'artrate, Amsonate (4,4^l-Diamino-stilben-2,2^l-disulfonate), Pamoate (1,1'-methylen-bis-2-hydroxy-3-naphthoate), Stearate, 2-Hydroxy-3-naphthoate, Hexafluorophosphate, Toluölp-sulfönate) und Suramin-Salze. Unter den nichttoxischen Metallsalzen sind von besonderem Interesse die Natrium-, Kalium, GaI-zium-und Magnesium-Salze.

Viele der Verbindungen der Formeln JVi. und VII sind wirksame Breitband-Balcterizide, und zwar sowohl in vitro als auch in vivo» Diese Breitband-Wirksamkeit steht im Widerspruch zu der gräm-ne-

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-¹⁰V . 2Q35480

gativen Wirksamkeit der seit kurzem erhältlichen Chinoxalindi-N,-oxide. Diese bekannten Verbindungen, denen eine 3-Meth./lgruppe fehlt,; zeigen keine Breitband-Wirksamkeit.. Außerdem "-sind einige der hier beschriebenen Verbindungen wirksame Wächstumapromotoren, insbesondere bei Schweinen und Geflügel.

Diejenigen Verbindungen der Formel VIII, bei denen Rg eine Hydroxy- oder niederer Alkoxyrest ist, sind besonders wertvolle* Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen der Formel VIII, bei denen Rg eine -NR^Rg-Gruppe ist.

Herausragend aus den neuen Verbindungen dieser Erfindung sind wegen ihrer hervorragenden Breitband-Wirksamkeit und/oder ihrer bedeutenden wachstumsfördernden Wirkung bei üchweinen diejenigen Verbindungen der Formel V, bei denen R^ Wasserstoff ist und die Variablen X (oder l) und -alkylen-Z die folgende Bedeutung haben:

X (oder Y)

-alkylen-Z

H H

Cl

Cl

Cl

-CH₂-CH₂-N(CH,)₂ -CH₉-CH-N(CHj₉ GH,

"^CH2-CH₂-0H -CH₂-CH₂-OCH₅

und diejenigen Verbindungen der Formel iV, bei denen X'Wasser atoff _t Chlor oder Fluor und W Wasserstoff, Methyl oder Formyl ist.

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Bei dec erfindungsgemäßen Verfahren kann Benzofuroxan oder ein substituiertes Benzofuroxan verwendet werden (Formel ll). Solche Benzofuroxane sind erhältlich oder können leicht hergestellt werden. Die Herstellung verschiedener substituiertes Benzofuroxane ijt z. B. in Chem.Rev. ££, 448, (1959) beschrieben.

Die Methode A zur Herstellung der Verbindungen der Formeln III-VIIl besteht irr. weitesten Sinne aarin, daß das entsprechende Benzofuroxan mit dem gewünschten Amin (HNR¹R") und Diketen (Ketendiaeres) in mindestens äquimolaren a^engen umgesetzt wird. Im allgemeiner: wird ein Überschuß an dem Amin-Reaktionapartner verwendet, dadie umsetzung mit dem Benzofuroxan am leichtesten in Gegenwart' eines basischen Katalysators durchgeführt wira. Bei derr vorliegenden Verfahren aient ein Überschuß des Amin-Reaktionspartners, aer häufig der am leichtesten zugängliche und wirtschaftlichste der HeaKtionsteilnehmer ist, als Katalysator. Die luenge an überschüssigem Amin ist nicht Kritisch. Es ist jeaocn vorteilhaft, einen bis zu 50 Mol^-igen Überschuß an Amin, bezogen auf aas Diketen oder Benzofuroxan, zu verwenden, um sicherzustellen, daß uie umsetzung vollständig verläuft und genügend Base als Katalysator zur Verfügung steht. Größere Ücerschüsse an Aöin scheinen Keinen Vorteil zu Dringen.

In Fällen, bei denen das Amin schwer zugänglich ist, Kann dieses in etwa äquimclaren Mengen mit Bezug auf Diketen oder Benzofuroxan anstatt im Überschuß verwendet werden. Eine gesonderte Base, aie an der Umsetzung nicht teilnimmt und nur ale Katalysator dient, kann dann anstelle des Amin-Keaktionspartners verwendet werden. Diese gesonderte Base kann ein tertiäres Amin, ein Alkalimetallalkoxld, ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhyaroxid oder ein Metallhyarid sein. Typisch für solche Basen sind 1,5-]3azabicyclo/"4,i,^_i7-3-nonen, iriäthylamin, 1,2-Uimethyl-1,4,5,b-Tei.ranyaropyriinidin, Natriummethoxid, Kaliumäthoxid, alkoholisches Kaliumhydroxid und Hatriumhydrid. In solchen Fällen wird also der Amin-Keaktionspartner in etwa äquimolaren Mengen mit Bezug auf aas Diketen oder Benzoiuroxan ver-

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wendet, wie gesonderte .base wiru normalerweise in einer Menge ois zu einem halben Mol pro Moj. Dike ten oder 'B.enzorurojtaxj verwendet, größere mengen an zusäuzo.j.cher Base bringen offenbar keinen Vorteil. Die Base kann dem Reaktionsgemisch vorher, zusammen mit oder nach dem Amin-Reaktionspartner, oder zusammen mit dem Benzofuroxan zugesetzt werden.

Außerdem kann, wenn das Verfahren so durchgeführt wird, daß das Produkt der Umsetzung zwischen den Diketen und dem Amin-Reaktionspartner (HNR'R") im wesentlichen vollkommen ist, bevor es mit dem Benzofuroxan umgesetzt wird, Ammoniak, ein primäres oder ein sekundäres Amin, das sich von dem HNR'R" unterscheidet, als Katalysator anstelle der oben aufgeführten Basen verwendet werden.

Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem geeigneten Lösungsmittelsystem durchgeführt, d.h. in einem Lösungsmittel oder &emisch von Lösungsmitteln, die dazu dienen, zumindest diöReaktionsteilnehmer zu lösen und' nicht zu Nebenreaktionen mit den Reaktionspartnern oder dem Produkt Anlaß geben.

Die Umsetzung wird normalerweise innerhalb des Temperaturbereiches von etwa O bis etwa 1OO°0 durchgeführt. Höhere Temperaturen können angewendet werden, scheinen jedoch keinen Vorteil zubringen und können in bestimmten Fällen zu Zersetzungen führen, Die Reaktionsdauer hängt erwartungsgemäß von den Reaktionsteil- nehmern und der angewandten Temperatur ab. Je höher die Reakti- onetemperatur, desto kürzer die Reaktionsdauer.und umgekehrt.

Die Reihenfolge der Zugabe der Reaktionspartner ist für den Erfolg des Verfahrens nicht kritisch. Die Umsetzung kann durch gleichzeitige oder stufenweise Zugabe der verschiedenen Reaktionspartner einschließlich des ale Katalysator verwendeten über schüssigen Amins oder der gesonderten Base durchgeführt werden..

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Wenn ein Überschuß an dem Amin-Reaktionspartner als Katalysator \rerwendet wird, ist es zweckmäßig, das gesamte Amin dem Diketen zuzusetzen, weil es zugleich dazu dient, diese Phase der Umsetzung zu beschleunigen. Wenn der basische Katalysator ein Amin (HNR¹R"), das sich von dem Amin-Reaktionspartner unterscheidet, oder eine gesonderte Base ist, ist es vorteilhaft, den Katalysator zusammen mit dem Benzofuroxan oder einem Gemisch aus dem ' Diketen/Amin-Reaktiohsprodukt und dem.öenzofuroxanzuzusetzen* Die letztere Methode .ist im Falle exothermer Reaktion nützlich, weil sie, offenbar durch Steuerung der Reaktionsgeschwindigkeit, die Temperaturkontrolle erleichtert.

Aus praktischen Gründen ist es zur Erzielung maximaler Ausbeuten an dem gewünschten 3-Methyl-2-chinoxalincarboxamid-di-l!ί-oxid jedoch vorteilhaft, das Diketen mit dem Amin in einem geeigneten Lösungsmittel kurze Zeit umzusetzen, bevor das BenzofurOxan zugegeben wird» Eine bevorzugte Methode besteht darin, daß eine Lösung des gewünschten Amins in einem reaktionsinerten Lösungsmittel zu einer mindestens äquimolaren Lösung des Diketens in dem gleichen oder einem anderen reaktionsinerten Lösungsmittel, welches mit dem Amin-Lösungsmittel mischbar ist, bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 30 G gegeben wird. Das Gemisch wird dann unmittelbar mit dem Katalysator und Benzofuroxan behandelt, indem das letztere in dem Amin/Diketen-Reaktionsgemisch gelöst, wird. Oder aber es wird das Amin/Diketen-Reaktionsgemisch für eine Zeitdauer bis zu einer halben Stunde gerührt, bevor das Benzofuroxan als Feststoff oder in einem reaktionsinerten Lösungsmittel gelöst zugesetzt wird. Diese erste Phase der Umsetzung wird; -insbesondere bei dieser Methode, bei etwa 0 bis etwa 60 C und .vorzugsweise zwischen etwa 0 und etwa 30 C durchgeführt. Nach der Zugabe des basischen Katalysators (wenn kein Überschuß an Amin-Reaktionspartner verwendet wurde) und des Benzofuroxans läßt man das Reaktionsgemisch für die Dauer von bis zu 24Stunden sich umsetzen. In den meisten fällen wird das Reaktionsgemiaoh bei RaumiJemperatur mehrere Stunden, z. B. über stehen gelassen. -

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Die Temperatur dieser Reaktionsphase ist nicht kritisch und kann bis zu 100 C reichen. In den meisten Fällen wird die Temperatur dieser Phase unter etwa 60 C gehalten und liegt häufig bei Raumtemperatur für die Dauer bis zu 24 Stunden. Für die Herstellung größerer Mengen können höhere Temperaturen und kürzere Reaktionszeiten angewendet werden.

Wie erwähnt, wird die umsetzung normalerweise in einen, Lösungsmittel durchgeführt. Ein Lösungsmittelsystem -ist jedoch nicht , immer erfolgreich,. und zwar insbesondere dann nicht, wenn die Reaktionspartner, z. B. das Diketen und dasAmin, ein hinreichem großes Flüssigkeitsvolumen bei der Reaktionstemperatur darstellen, um alle Reaktionsteilnehmer in einer einzigen Phase zu halten. Jedocn wird gewöhnlich ein Lösungsmittel bevorzugt, weil es eine bessere Temperaturkontrolle, leichteres Rühren und mfoige-' dessen eine wirksamere Umsetzung ermöglicht und häufig die Gewinnung des Reaktionsproduktes erleichtert. Geeignete Lösungsmittel sina Äther, wie z. B. Diäthyläther, Diisopropyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethyläther von ÄthylenglycoL und Diäthylenglyeolj Alkohole, wie ü* B„ und insbesondere die Alkohole mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen| Ν,Η-Dimethylförmamid, benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Methylenchlorid und Gemische dieser Lösungsmittel. . . * .

Das Diketen und das Benzofuroxan weraen normalerweise in einem

J:1-Molverhaitnis angewendet, überschüssige Mengen an jedem der ·

ueiden Reaktionspartner können verwendet werden, sind jedoch im allgemeinen ohne Vorteil.

Die Reaktionsprodukte scheiden sich häufig aus dem Reaktionsgemiech als Feststoffe, oft als kristalline Massen ab, die durch Filtration oder Zentrifugieren gewonnen und.·gewünschten^ = falls durch Umkristallisieren gereinigt werden können. Wenn:die Produkte keine Feststoffe sind, die sich" beim Stehen abscheiden, werden sie durch Ausfällen aus dem Reaktionsgemisch durch Zugabe eines geeigneten Lösungsmittels oder, genauer gesagt, eines

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Niehtlösungsmittels für das Produkt, gewonnen. Das ausgefällte Fredukt wird dann wie oben beschrieben gewonnen. Das Produkt kann aber auch durch Verdampfen des Lösungsmittels und/oder durch -Chromatographie in einem geeigneten System gewonnen werden.

Desgleichen kann das Benzofuroxan mit einem vorher zubereiteten Ena^r.ir. des entsprechenden Keton-Reaktionspartners umgesetzt werden, wie z. B. mit dem Morpholin-Derivat des Piperazids von Aeetesaivsäure nach dem Verfahren des USA-Patents 3 398 141. Eine Zusammenfassung über die Herstellung von Enaminen ist in "Advances in Organic Chemistry", 4, 1-113, New York 1963» wiederfeieben. Die Enamin-Reaktionspartner werden am zweckmäßigsten durch Umsetzung eines Ketons mit einem sekundären Amin zubereitet. · ■-■

Die Verbinduniren der Formeln IV-VIII können auch nach einem zweiten Verfahren (MethodeB) hergestellt werden, das in großen Zü_t-en darin besteht, daS man ein Benzofuroxan mit einem geeigneten N-3ubstituierten y^-Ketoa^id, z. B-. mit einem der folgenden Formeln

CH₃-CO-CH₂-CO-K(R₁)alkylen-0-R₅, CH₃-CO-CH₂-CO-N(R₁)alkylen-C0-R₆,

σΗ,-σΟ-ΟΗ^,-σΟ-Η^ -und

^R"

■.■■■'. /~\' ;

CH_x-CO-GH,,-CO-N NW

±ώ welchen -alkylen-, W und Rj, R₃-R₆ die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines basischen Katalysators umge setzt. - ' ; ■■-.-■■'■■'■■■.'■.■■■ ■-.-.'

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Vorzugsweise wird ein tertiäres Amin, wie z. B. Triethylamin als Katalysator verwendet, weil diese die Reaktion vergleichsweise wirkungsvoller beschleunigen als andere Basen. Primäre und sekundäre Amine und andere Basen, wie sie für die MethodeA' beschrieben wurden, können ebenfalls als Katalysatoren verwendet werden. Die gleichen Erwägungen gelten hinsichtlich der,Lösungsmittel, der Reihenfolge der Zugabe, des Mengenverhältnisses der Reaktionsteilnehmer, der Temperatur, der Produktgewinnung. Die Methode B ist jedoch wegen der schiechten Zugänglichkeit vieler ^-Ketoamide nicht so allgemein anwendbar wie die Methode A. ■ . . . · '

Eine wiederum andere Methode (Methode C) besteht in der Umsetzung eines Esters von 3-Meίhyl-2-chinΌxalincarbonsäure-di-N-oxid, z. B. des Äthylesters, mit dem entsprechenden Aminogruppen enthaltenden Reaktionspartner, wie sie unter Methode A beschrieben wurden, in einem geeigneten Lösungsmittel. Die Umsetzung wird durchgeführt, indem der Ester mit dem Amin-Reaktionspartner in einem Lösungsmittel, wie Methanol, bei einer Temperatur zwischen etwa 20⁰C und· der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels für die Dauer von etwa 1 Stunde bis zu mehreren Tagen umgesetzt wird. Die Reaktionsdauer hängt von der Temperatur ab. JJie Reaktionsteixnehmer werden vorzugsweise in einem 1:1-Molverhältnis miteinander vermischt, obgleich ein Überschuß an jedem der Teilnehmer angewendet werden können. Die Produkte werden isoliert, wie es für die Methode A beschrieben ist.

Ein weiteres Verfahren für die Herstellung der oben beschriebenen, neuer. Verbindungen besteht in der Acylierung des entsprechenden Amins H-NR¹R" unter Verwendung des Produkts aus 3-Methyl-^-chinoxalincarbonsäure-üi-iiJ-oxids und einem Carbidilinid, wie 1 , 3-DicyclohexylcarbodiiEiid oder Ιί,Ν'-Oarbönyldiimidazol als Acylierungsmittel. Die Umsetzung wird-bei etwa Raumtemperatur durchgeführt, indem zunächst der säure Reaktionspartner mit dem Carbodiimid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie z. B. einem der oben aufgeführten nichthydroxylischen

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Lösungsmittel umgesetzt wird. Die "aktivierte" Carbonsäure wird dann mit dem Amin-Reaktionspartner umgesetzt und das Produkt in bekannter Weise gewonnen. Dieses Verfahren wird nicht für die Anwendung auf Alkanolamine empfohlen, um die Acylierung der Hydroxygruppe des Alkanoamins auszuschließen.

Säureanlagerungssalze der Verbindungen der Formeln IV und VI können nach Methoden, die dem ü'achmaim geläufig sind, hergestellt werden. Ein bequemes Verfahren Desteht darin, die freie Base in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Aceton, Wasser, einem niederen aliphatischen Alkohol (Äthanol, Isopropanol), das die gewünschte Säure enthält, oder dem axe gewünscnte Säure anschließend zugesetzt wird, aufzulösen. Die Salze werden durch filtration, Ausfällung mit einem Mchtlösungsmittel; durch Verdampfen des Lösungsmittels oder im Jj'alle wässriger Lösungen durch Lyophilisierung gewonnen. Auf diese Weise können die Sulfate, .Nitrate, Phospnate, Acetate, Amsonate, Propionate, Butyrate, (Jitrate, GrlucOnate, Benzoate, Pamoate, 'fartrate, 3-Hydroxy-2-napnthoate, bulfosalicylate und anderen Salze hergestellt werden.

Die Alkalimetall- und Erdalkalimetall-Salze cter carboxyalkyl-■ substituierten Verbindungen der lormel IV werden durch einfache Neutralisation der Säurederivate in wässriger Lösung mit dem entsprechenden Metallhydroxid, -carbonat oder -bicarbonat hergestellt und durch Ausfällung mittels eines Hichtlösungsmittels, Verdampfung des Lösungsmittels oder durch Lyophilisierung gewonnen. ;-.'■■/

Die 3-Methyl-2-chinόxalillcarboxamid-di-l!ί-oxide zeigen in vitro Wirksamkeit gegenüber einer Vielzahl von pathogenen Mikroorganismen. Sie sind deshalb brauchbar als industrielle antimikrobielle Mittel, z. B. zur Behandlung von Wasser, zur Schlammbekämpfung, zum Anstrich- und Holzschutz sowie zur Oberflächenbehandlung als Desinfektionsmittel. Für die Verwendung in vitro, z. B. für die Oberflächenanwendung, ist es häufig zweckmäßig,

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das gewinschte Produkt mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger zu verarbeiten, um die Applizierung zu erleichtern. So kann es z. B. mit Pflanzen- oder Mineralölen verschnitten oder in Erweichungskrems eingearbeitet werden. Desgleichen kann es in flüssigen Trägern oder Lösungsmitteln, wie v/asser, Alkohol, Glycolen oder Gemischen derselben oder in anderen reaktionsinerten Medien, d. h. solchen, die keinen schädlichen Einfluß auf die wirksame Komponente haben, gelöst oder dispergiert werden. Für diese Zwecke wird die wirksame Komponente im allgemeinen in Konzentrationen von etwa 0,01 bis etwa 10 Gew.$ der Gesamtzusammensetzung angewendet. :

Außerdem zeigen viele der hier beschriebenen Verbindungen Breitband-Wirksamkeit, d. h., Wirksamkeit sowohl gegenüber gram-positiven als auch gegenüber gram-negativen Bakterien,' im Gegensatz zu der gram-negativen Wirksamkeit von Chinoxalin-di-N-oxiden. Zudem sind viele von ihnen |n vivo wirksam und zwar insbe. ondere als Wachstumsstimulantien für Tiere und infektionshemmende Mittel, sowie als Mittel zur Bekämpfung von chronischen Erkrankungen der Atmungswege bei Geflügel. ·

Bei der Anwendung auf diesen Gebieten können die neuen Verbindungen oral oder parenteral,- z. B₀ durch subcutane oder intra-" muskuläre Injektion in einer Dosis von etwa 1 mg/kg bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden. Geeignete Trägersysteme für die parenterale Injektion können wässrige ,Systeme wie Wasser, isotonische Salzlösungen, isotonische Dextrose, Ringer-Lösung, oder aber nichtwässrige Systeme, wie z. B. Pflanzenöle (Baumwollsamen-, Erdnuß-, Mais- oder Sesamöl), Dimethylsulfoxid oder andere nichtwässrige Träger sein, die. die therapeutische Wirksamkeit der Präparate nicht beeinflussen und in den verwendeten Mengen nicht toxisch sind, wie,z. B. Glycerin, Propylenglycol,, Sorbit. Auch können Zusammensetzungen für die spätere Zubereitung von Lösungen hergestellt werden. Solehe Zusammensetzungen können flüssige Verdünnungsmittel, wie Propylenglycol, Diäthylcarbonat, Glycerin, Sorbit usw., Puffersubstanzen,

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Hyaluronidace, Lokalanästhetika und anorganische Salze enthalten, die ihnen die gewünschten pharmakologischen Eigenschaften

verleihen. ' /

■Andere'-Methoden'testehen darin, die Verbindungen unter das Futter zu n.ischen, oder Futterkonzentrate und Ergänzungsfutter herzustellen. Weiterhin können verdünnte "Lösuniren oder Suspension'L-n, z. B. G,i#ige Lösungen, für Tränken zubereitet werden.

Diese Verbindungen können auch mit verschiedenen pharmazeutisch verträglichen inerten Trägern zu Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulvern, Suspensionen, Lösungen, Elixieren, jarenteralen Lösungen oder Suspensionen usw. verarbeitet werden. <iu den verwendeter; Trägerstoffen gehören feste Streckmittel, wässrige Träger, nichttoxische organische Lösungsmittel usv,.. Ir, all ereinen sir.d die Verbindungen in den verschiedenen Dosisformen in Konzentrationer; von etwa 0,5 bis etwa 90 Gew.^o der Gesamtzusaiinnensetzung enthalten.

Die Teigenden Beispiele dienen der ErI au to run»;, jedoch nicht der Einschränkung. In vivo für mehrere erfindungsgemäße Verbindungen der Formel IV erhaltene Ergebnisse sind nachstehend wiedeT%-e^cgebWn^r;³'Die Ergebnisse wurden unter standartisierten Bedto%"ü$)%-eri¹%rhalten; 'Das Verfahren besteht darin, eine akute exii systemische Infektion in Mäueen aurcr. lntraperivon standartisierten, Kulturen vor. Escherionia

pyogenes C2O3 hervcrzurufen. Das E.ccli-

Schweinemagenschleim suspendiert; das S.pyogetfes»-€nOcl;lat ist eine Kulturbrühe. Die Schwere der Infektion lrite^ii.%:e%tähdig bei 1 bis 10 LD₁₀₀., d. h., letale Dosis 100- iJ&iiidaiSiiila- bis 10-fache der erforderlichen Anzahl Organismen, uoiBiääEelliffäös^uwt-er den Versuchsbedingungen zu töten. Die Test- ^eMbiriäunge©^hwerden mit einer Vielfaehäosis-Diät verabreicht, ^

oral 0,5 Stunden nach der Impfung und da-^! ri:4v 23?.j.u.nd 48 Stunden später gegeben wird. Die Anzahl Mäuse wird ermittelt.

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In_ vivo-Ergebnisse gegen E.coil 266 und S.pyogenes C203 bei Mäusen:

Prozent überlebende

	W	200	E.coli	S.	200	pyogenes	•Ag)
	H	—_	50 12^-	20	^O (mg
H	CH5	90	4U 20	60	60
H	CH2CH2OH	——	90 10	0	0
H		0 0	0

Beispiel 1 -

H-Methyl^-methyl^-chlnoxalincarboxamid-di-N-oxid /

Zu einer Lösung von 4,2 g (0,05 Mol) Diketan in 50 ml Äther wird eine gesättigte Lösung von Methylamin in 25 ml N,N-Dimethylformamid gegeben, und das Gemisch wird unter Kühlung auf 10-15°C 15 Minuten gerührt. 6,8 g (0,05 Mol) Benzofuroxan werden dann αem Reaktionsgemisch zugesetzt, und weiteres Methylamin wird für 15 Minuten bei 10-15°C in das Gemisch eingeblasen. Dann wird sorgfältig gerührt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der ausgefallene gelbe Feststoff wird durch Filtrieren gewonnen (6,75 g; Schmp. 219- 222⁰C) und aus Aceton-Methanol (1:1) umkristallisiert, wobei 4,5 g reines Produkt mit dem Schmp. 223⁰C erhalten werden.

Analyse, berechnet für C₁₁H₁₁O₅H₅? 056,65; H 4,75| N18,02 #; gefunden: C 56,45;H 4,79? N 17,91 *.

Eine zweite Ausbeute von 1,1 g wird aus der Mutterlauge durch Einengen auf ein kleines Volumen gewonnen.

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: ·-■■.,,.. ;·:-²¹ - 2035A8Q

Beispiel 2 . -

N-Äthyl-3-methyl-6(oder 7)-Chlor-2-chinoxalincarboxamiddi-if-oxid - '

A. Eine Lösung yon 3,5 g (0,075 Mol) Äthylamin in 20 ml Tetrahydrofuran wird zu einer gerührten Lösung von 4,2 g (/0,05 Mol) Diketen in 30ml Tetrahydrofuran bei 2O⁰C! gegeben. 8,6 g (0,05 Mol) 5-Chlorbenzofuroxan werden dann in dem Reaktionsgemisch unter gutem Rühren gelöst. Innerhalb einer Stunde beginnt ein gelber Feststoff auszukristallisie-•ren. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur über Wacht stehengelassen und das Produkt abfiltriert; 8,31 g. Schmp. 200 203⁰O. Umkristallisation aus Methanol/Chloroform (1:1) liefert 5,64 g reines Produkt, Schmp. 205 - 206⁰G (Zers.). Weitere Umkristallisierung erhöht den Schmp. auf 216 - 218⁰C (Zers.).

Analyse berechnet für Ü^H^p^^l*

C 51.16} H 4.30; Ii 14.92; Cl 12.58 ^f

gefunden: C 5Oi95; H 4.32; N 14.48; Cl 12.80 ?έ.

Eine zweite Ausbeute von 1,75 g wird durch Einengen der Mutterlauge erhalten.

B. Bei Wiederholung dieses Verfahrens, jedoch VerwenMhg von 0,05 Mol Äthylamin und 0,0025 Mol der folgenden Basen anstelle von 0,075 Mol Äthylamin erhält man im wesentlichen das gleiche Ergebnis: Triäthylamin, 1,5-Diazobicyclo ^""4,3,0/7-5-none, 1,2-Mmethyl-1,4,5,6-tetrahydropyriinidin, Natriummethoxid, alkoholisches Kaliumhydroxid und Na-" triumhydrid. ·

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Beispiel 3 ' . _:--. . " ; ^: '^!ν;.^

3-Methyl - 6(oder 7)-fluor-2-chinoxalincarboxamid-ai-N-oxid .

Zu einer gerührten und in einem Eisbad gekühlten Lösung von •8»4 g (°»1 Μ°!) Diketen in 50 ml Äther wird eine gesättigte Lösung von Ammoniak in 20 ml N,lJ-Dimethylformamiä und 50 ml Äther gegeben. 15,4 g (0,1 Mol) 5-i!'luorbenzofuroxan werden in. dem gekühlten Reaktionsgemisch gelöst, und Ammoniak wirα 10 Minuten durchgeblasen. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur über flacht stehen gelassen, dann wird das Produkt, 18,9 g.eines gelben Feststoffes, durch Filtrieren gewonnen ι Schmp.240 - 242 C. Durch Umkristallisation aus Trifluoressigsäure/ftiethanöl werden 13,5 g reines Produkt vom Schmp. 250 G (Zers.) gewonnen. ,

Analyse berechnet für C.jqH,O,N,F:

C 50.64; H 3,40j N 17.71; F 8.01 f>\ gefunden C 50.44; H 3,42; N 17,49; F 7,81 #.

Weiteres Produkt kann aus der Mutterlauge gewonnen werden. Beispiel 4 ..--..

N-Methyl-3-methyl-6(oder7)-chlor-2-chinoxalincarboxamia-di-N-oxid

25 ml Tetrahydrofuran werden unter Rühren in'einem MsDäd gekühlt und mit Methylamin-Gas gesättigt. 4,2 g (0,05 Mol) Diketen in 25 ml Tetrahydrofuran werden dann zugesetzt, und das Gemisch wird sorgfältig gerührt, während Methylamin-Gas für > Minuten in das Gemisch eingeblasen wird. Dann wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, und der gelbe kristalline Feststoff wird durch Filtrieren gewonnens 8,1 g, Sehmp. 209-211⁰C. Er wird durch !^kristallisation aus Methanol/Chloroform (1:1) gereinigt; schnip. 220-^21⁰C.

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IMSi³ECTEO

Analyse berechnet für σ^Η^Ο,Ν,ΟΙ:

G 49,36; H 3,81; N 15,70; Ci 13,24 #ί gefunden C 49,11; H 3,81; N 15,^0; Gl 13,10#.

Beispiel 5
N,N-i)imethvl-3-methyl-2-chinoxalincarboxamid-di-N-oxid

A. Das Verfahren von Beispiel 2-A wird wiederholt, wobei jedoch Athyiamin durch Dimethylamin und S-Ghlorbenzofuroxan durch Benzofuroxan ersetzt und eine Anfangsteniperatur von 5-Tu⁰O angewendet wird. Das Produkt, eir. gelber kristalliner Peststoff, schmilzt bei 193-194⁰C. Die Ausbeute beträgt, wenn man von 0,3 Idol Benzofuroxan und Diketen ausgeht, 52,0 g*

Analyse berechnet fürCj2^13^3^3^:

C 58,29; H 5,30; N 17,00 ^;

gefunden C 58,16; H 5,36; N 16,87 #.

B. Eine Lösung von 0,075 Mol Diäthylamin in 20 ml Tetrahydrofuran wird zu einer gerührten Lösung von 0,05 Mol Diketen und 0,05 Mol Benzofuroxan in Tetrahydrofuran bei 20⁰C gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dasf Proflukt, das nach dem oben b'eschriebenen Verfahren gewonnen wird, ist mit dem des Verfahrens A identisch.

Beispiel 6

Unter Anwendung des vorstehend beschriebenen Verfahrens werden die folgenden 3^Methyl-2-chinoxalincarboxamid-di-H-oxide aus den entsprechenden Reaktionspartnern hergestellt. Die deä Verbindungen zukommenden Werte sind ebenfalls angegeben. Obwohl die

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-2035490

Formel die Y- und Y-Substituenten in bestimmten Stellungen am Ring zeigt, ist diese Darstellung willkürlich, denn es ist nicht mit Sicherheit festzustellen, ob sie in 6,7- oder in 7,6-Stellung sich befinden.

X Y

R· R"

Reaktionslö- Umkristallisatiohs-

Schmp.

	OCHj	H	H	sungsmittel*	lösungsmittel, *-|ί)Λ>	(O0)
H	CHj	H	H	DMF/Äther	CPjCO2H/GHjCO2H ":	262
H	OP,	H	H	DMF/Äther	CH,G0oH	246
H	Cl	H	H	DMF/Äther	CHjGO2H	230
H	Br	H	H	DMP/Äther	GPjC02H/CHj0H	; 237
H	CHj	H	H	DMP/Äther	CPjG02H/CHjC02H	237
CHj	Cl	H	H	DMP/Äther	CHjCO2H	263-4
Cl	OCHj	H	OH-	DMP/Äther	CPjC02H/CHjC02H _·	251
H	P	H	OHj	DMP/Äther	CHjOH/CH2Gl2	236-7
H	Br	H	OH,	DMP/Äther	CHjüH/CHClj	232-3
H	Cl	H	OH,	DMP/Äther	ÄtOH/CHCl, .	223
Cl	H	H	O2H5	DMP/Äther	CPjC02H/Ät0H	225
H	OCHj	H	O2H5	DMP/Äther	CHjOH	213-4
H	P	H	°2H5	DMP/Äther	CHjOHZCH2CI2	233
H	Br	H	O2H5	DMP/Äther	CHjOH/CHClj	222-3
H	Cl	H	C2H	DMP/Äther	Ät0H/CHCl, . .	20? "
Cl			DMP/Äther	CPjC02H/CHjC02H , >s	220 '

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X Y - R¹ R" Reaktionslö- Umkristallisationssungsmittel* lösungsmittel *

Schnm. ()

H	H	Ή H-C3H7 Äther	H C7H7 DMFZTHF	CH3OH
H	01	H K-O3H7 THFZÄther	CH3 CH3 Äther	GH3OHZCHCl3
H	H	H !-C3H7 Äther	C2H5 O2H5 THFe ·	CH3OH
H	Cl	H i-0,H7 THFZÄther Jl	G2H5 C2H5THF	CH3OH
H	H	H π-O.Hq Äther	-GH0OH0OH0OH0- THF £ £ ££	CH3OH
H	H	H CH2CH(CH3)2 Äther	-GH2OH2DH2GH2- THF	AcetonZÄther
H	H	H CH(CH3)G2H5 Äther	-CH2GH2OOH2OH2 THF	CH3OH .
H	H	H GH2-CH-GH2 Äther	"CH2GH2OCH2OH2 THF #?	CH3OH
H	Gl	H ' CH0-CH=CH0 Äther £ £	43H0OH0OH0OH0OH0 Äther de. d d £	GH3OHZOHOl3
H	H-.	H G7H7 BMFZTHF		CH3OHZOHOl3
H	00H3 H O7H7 DMi1ZTHF	43H0OH0H(OHi) OH0OH0 Äther C- C. J C C. . .	CH,0H j
H	Gl	H GH0GOOO0Hf- ItOH	CH,0H 3
H	Cl	H GH2OOOOH3 OH3OH	0HGl3ZHexan
H	H	Aceton'
H	Cl	ÄtOAc
H	H ■	CH3OHZAtOAc
H	01	CH3OH
H	H ·	CH3OHZGHCl3
H	Öl	CH3OHZOHOl3
H	Öl	OH3OHZOHOl3
H	H	GH3OHZAtOAc
H	Öl	GH3OH
H	öl	ÄtOH
R	'öl	OH3OHZOHOl3

175

208

217-8

216-7

148

156-7

199-200

154

165

218-9

211

195

194-5

162-4

169-170

188-9

214-5

245

227-8

218

223

200-1

R¹ R"

Reaktionslö- Umkriställi sat ions- Schmp, sungsmittel* lösungsmittel* (o^)

H	Cl	H	CH2COOH	OH3OHZH2/ :	DMFZÄther	AcetonZH2O,...	235-6.	-	183-4
H	H	H	CH2COOH	CH5OHZH2O	DMFZÄther ·■■	2	;: 239, ,:
H	H	H	CH2CONH2	ÄtOH	2GH2 ÄtOH	CF5CO2HZAtOH	249
H	Ol	H	-CH2OH2N(CH5)2 DMPZÄtfaer		ÄtOH .	•; ., J56-7;;;
H	CONH2	H	H	2CH2 ÄtOH	CF5CO2HZCH5OH	:- 243-4
H	Cl	H	OH		ÄtOH	:2?0^1
H	H	-CH	2CH2-N-GH	2CH2- ÄtOH	CH5OHZCH2CL2	•;; 223-4
			CHO	2H5
H	Cl	-CH	2CH2-N-GH	2CH2 AtOH	CH5OHZCHGl5
			UHO	2H5
H	H	-CH	OCHO-N-CH	AcetonZHexan
			COOO
H	CL	-CH	,,0H0-N-CH 2 2 t	ΑΦΟΗ
			GOOC

HHHH DMFZÄthei·

HHH CH₂CH₂OH DfilFZÄther

H Cl H GH₂CH₂OH ^DMP/Ät|er

CL Cl H CH₂CH₂OH DMPZÄther

H SO₀NH₉ HH fHf

H SO₂NH₂ CH-H ItOH
H SO₂NH₂ CH₃ CH₃

H SO₀NH- H H
(CÖ3)

CP5CO2HZCH5OH	251
3 - ; '-' ,- -3 ■-'..	224 214
GH5CO2H	223
	230-s
··.:-...	216-7
	220-2
	215-7

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INSPECTED

R» R"

Reaktionslö- ümkristallisations- Schmp, sungsmittel* lösungsmittel* (o-,)

H SO₂NH- CH₃ H

H SO₂NH-(CH.)

H SO₂N- H

CH

THP

THP

THF/GH,OH

H SO₂N-

(GH₃)₂ CH₃ CH₃ THF/CHjOH

H SO₂N- H

H H H H H Cl

H H H Gl H Cl H H H Cl H OCH

H SO₂N- H

THP

THF

CH₂CH(CH₃ )OH ItOH

H CH(CH₃)CH₂CH₂OR XtOH

jH₅ CH₂CH₂OHXVH

H CH(C₂H₅)CH₂OH

H CH₂CH₂CH₂OH XtOH

H-CH(CH₃)CH₂-XtOH CH₂OH

H C(CH₃)₂CH₂CH XtOH

H CH₂CH(CH₃)OH XtOH

H CH(C₂H₅)CH₂CH XtOH

Cl CH₂CH₂CH₂OH XtOH

I/Ü7 onnUili-iUn, AXUtI

₃ H CH₂CH(CH₃)OH XtOH MeOH/CHCl₃/Äther

KeOH/CHCl₃/Xtheri

KeOH/vJHClj/Xther

MeOH/CHClj/Xther KeOH/CHClj/Xther MeOH/CHCl₃/Xther

MeOH/CfiClj/Xther MeOH/CHCl₃/Xther MeOH/CHCl₃/Xther MeOH/CHClj/Xther MeOH/CHClj/Xther MeOH/CHCiyXther

209-10

227-9

252-3

222-3 195-7

201-3

196-7

172-3

203-4

189-90

170-1

174-5

227-8

207-8

188-9

189-90

184-5

215-6'·

00988 7/223

Heaktionslö- Umkristallisations- Schmp, sungsmittel» lösungsmittel " (ο«)

E	ODH,	H	CT2OH2CH2OH	AtOH	2 Äther
H	OGH3	CH3	CH2CH2OH	ÄtOH	Äther
H	ei	H	G(CH3)2GH2QH	ÄtOH	Äther
H	H	CT2	CH2OH	ÄtOH
H H	H Cl	CH3 CH2	CH2CH2OH CH2OH	ÄtOH ÄtOH
H	H	H	(/H9CH9OH9CH9	OH ÄtOH
H	Cl	H	CHpCHpCHpCHp	OH ÄtOH
H	Cl	C2H	g/uHp CH ρ OH	ÄtOH
H	H	H	CH2CH2NHCOCH	^tMF
H	Cl	H	CH2CH2NHCOCH3^Mf
H	Cl	CH3	CH2CH2N(CH3)
H	H	H	CH2CH2CH2N-
H	Cl	H	CH2CH2CH2N- (CH3)2
H	P	H	CH2CH2CH2N-

H H H H H H

Äther

H CH₂CH₂N(C₂H₅) ₂ Äther H CH₂CH₂-pyrrolidin Äther

MeOH/CHCl3/Äther	193-4
CF3C00H/Me0H	213-4
MeOH/CHCl3/ither	219-20
MeOH/CHCl3/Äther	205-6 -
MeOH/CHCl3/Äther	181-2
MeOH/CHCl5/lther	•194-5
MeOH/CHCl3	175-6
MeOH/CHClj/Äther	170-2
MeOH/CHClj/Äther	176-7
CFjCOOH/ÄtOH	225
CPjCOOH/MeOH	222
MEOH	165-6
Aceton/ÄtOAc	155-6

Aceton

ÄtOAc

H Cl H CH₂CH₂N(CH₃)₂ DMP/Äther ÄtOH H H H CH CHgNjfÖH- Äther ÄtOH

ÄtOH

ÄtOH ÄtOH ÄtOH

115

140 ..

156-7 156-60

108-10

132-3

157-8

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R' R"

Reaktions-Umkristallisations- Schmp,

lösungs- lösungsmittel*

mittel*

(O₀)

H	F	H	GH2GH2-piperidin	AtOH	AtOH	ÄtOH	MeZH
H--	F	H	CHjjGHg-morpholin	AtOH	MeOHZOHCl3	ÄtOH	MeOHZCHCl3
H	Cl	H	CH2CH2-piperidin	AtOH	MeOH	ÄtOH	MeOHZCHCl3
H	Gl	H	Ch2GH2-morpholin	AtOH	MeOHZCHGL3	ÄtOH	MeOHZGHCl3
H	Gl	H	CH2CH2N^UH(CH3)2j	I Äther	AtOH	ÄtOH	MeOHZCHCl3
H	Cl	H	OH0CH(CH,)N(CH,)ρ	Äther	ÄtOH	ÄtOH	MeOHZ
H	Cl	H	GH(CH3JCH2N(CH3)2	Äther	AtOH	AtOH	MeOHZCHCl3
H	Cl	H	CH2CH2NH2 HBrZGH3GO2H AtOHZMeOH	MeOH	MeOHZGHCl3
H	F	H	CH2GH2NH2 HBrZCH3CO2H		GF3CO2HZ-
H	H	H	CH2CONHG2H5	ÄtOH	MeOH
H	H	H	CH2CONHGH3		CF3GO2HZ-
H	H	H	CH2GONH2	ÄtOH	MeOH ί
H	H	H	CH2COOG2H5	ÄtOH!	MeOHZOHGl3
H	Cl	H	CH2CH2COOCH3	ÄtOHi	MeOHZCHCl3
H	Cl	H	CH2CH2CONH2	MeOHZGHCl3
H	H	H	CHpGON(CH,, )9
H	H	H	CH2CH2OONH2
H	Cl	H	CH CONH
			2 2
H	-■oi-..	H	GH2CONHCH3
H	Cl	H	CH2CONHC2H5
H	Cl	H	CH2CON(CH3)2

166-7 206-7 179-80

203-4 188-9 159-60

130-5

223-4**

238-9**

215-7

216-7

249(dec

186-7

176-8 (dec)

210-12 idee)

200-2 (dec)

223-4 (dec.)

235-6 (dec)

$14-5

?24-5 (dec)

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R' R"

Reaktions-

lösungs-

mittel*

Umkristalli-r

sationsio-

sungsmittel*

Schmp, Co₀)

H Cl H CH₂CHgCONHCH₅ AtOH CF₅CO₂H/-

MeOH

2.18-9 (dec)

H Cl H CHgCHgCOUHCgHc XtCH MeOH/CHClj

H Cl

AtOH

MeOH

213-4 (dec.)

202-3'

	H	I)MF	-UH	=	CHgCHgOH	MeOH	196-9
H	F	AtOH	H		gCHg-N-UHg-CHg- AtOH CHgCHgOH	ItOAc	HO
H	H	AtOAc	H		CH2CHgCHgN(CH5)g Äther	Aceton	' ' 119
H	Cl	MeOH	H		CHgCHgNH2 Äther	Aeetoh	115
H	H	#♦	H		CH2CHgCHgN(CH5)2 Ither	ItOH	217-8**
H	H		H	CHgCHgNHg HBr/CH5CO2H	CH5CO2- H/ÄtOH	226-7
H	Cl		H	t CH5CH9-imidazolidin d ά IMF/ÄtOH	CH3CO2- H/ÄtüH	192-3
H	H H		H H	CH9CH9-imidazoliclin d d DMF/ÄtOH	ÄtOH ÄtOH	118-9 118-21
H H			CHgCHgNCCH5)g Äther CHgCHCCH5)n(CH5)2 Äther
	N,N·-Dimethylformamid t
Äthanol
Äthylacetat
Methanol	Hergestellt als Hydrobromid
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Beispiel 1

Unter '.'Verw'esidissig"des -folgenden allgemeinen.Verfahrens '.werden
die nachstehend* aufgeführten 3S^Methyl-2-ehinoxalinearboxamid==
'"di-N-ox-ide hergestellt. Bas Verfahren besteht darin, daß eine
Lösung von 1,5 Äquivalenten- des entsprechenden Amins■(NHRj-al=
k"ylen-Z) in einen geeigneten Lösungsmittel,, gewöhnlich Tetrahydrofuran oder Ν,Ν-dioethylformainid/Ä'ther, zu einer Lösung von 1 Äquivalent Diketen in den; zehnfachen Volumen eines geeigneten Lösungsmittels mit geringer Geschwindigkeit bei etwa 5 bis 15⁰C gegeben
wird. Wenn die Zugabe abgeschlossen ist, wird die Lösung 15 Minuten gerührt, und dann-wird 1 Äquivalent, des gewünschten Benzafu*·
roxans zugesetzt. Das Gemisch wird sorgfältig gerührt und über
Nacht stehen gelassen. Das Produkt wird durch Filtration gewonnen und-.'durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittelsystem gereinigt.

C - N - alkylen

Mt

0 R-

alkyil en-HR^R.

^R.
j 4

H	P	H
H	H	H
H	GH5	H
H	OCH3	H
OH3	CH3	H
H	SO2HH2	H
H	GH,	H

CH₂CH₂N(CH₃)2 (ch₂)₄nCch₃)₂

CH₂CH₂N(CH₃)₂ CH₂CH₂N(CH₃)2 OH₂CH₂N(CH₃)₂ CH₂CH₂CH₂N(CH₃)

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Y	X	R1	alkylen-NR,R.
CHj	CL	H	CH0CH0CH0N(CH,)ο c. c. C. Jc. :, -,·■ -
H	H	H	CH2CH2N(C2H5)2
CHjO	CHj	H	CH2CH2N(CHj)2
H	SO2NH2	C2H5	CH2CH2N(CHj)2
H	H	H	CH2CH2NH(COCHj) ' y . .. .
H	Cl	H	CH9CHoNH(CHO)
H	P	H	CH2CH2NH(COCjH7)
H	H	H	CH2CH2CH1(CHj)N(CHj)2
H	Cl	H	CH2CH2CH(CHj)NHC2H5
CHj	CHj	H.	CH2CH2N(C2H5)2 "j ■
H	Cl	H	CH2CH(CBj)N(CHj)2
CHjO	Cl	H	CH2CH2N(CHj)2
H	H	C2H5	CH2CH2NH(CHj)
H	H	CHj -	QH2CH2NH(CHj)
H	Cl	H	CH2CH2NH(CHj)
H	OCHj	H	CH2CH2NH(CHj)
H	P	η:	. CH2CH2NH(C2H5)
CHj	P	H	CH2CH2N(CHj)2 *
H	H	H	CH2CH2-pyrrolo
H	H	H	CH2CH2CH2_morpholin
H	P	H	CH2CH2-(N-methylplperaz±ii)
H	H	H	-CH2CH2-(N-BCe ty lpiperazlin)
H	H	H	CHgCHg-iN-carbomethoxypiperazin)
H	H	H	CH2CH2-(N-formylpiperazin)

009887/223A

Original inspected

alkylen-NRjR.

H	H
H	Cl
H	OC
H	F
H	H

H H H CHgCHgCHg-morpiiolin CHgCHg-morpholin CHgCHg-inorpholin CHgCHg-ClT-carTDotutoxypIperazin) CHgCHg-piperazin

alkylen-0-Rc

H	CH3	H
H	OCH3	H
H	So9Mp	H
H	SO2S(CH3)	2 H
E '	H	CH
H	Cl	OH
CK3	Cl	CH
H	H	H

CHgOHgOH CHgOHgOH CHgGHgOH CHgOHgCHgOH OHgCHgOH CHgCHgOH OHgOHgOH

00&8877 223 4

	X	-	R1	- 34 - 2035480
Y	CH5	H	Alkyl en-O-Rc.
H	SOgNH2	H	CHgCHgCHgOCH5
H		H	CHgCH2OCH5
H	j?	CH5	CHgCHgOH
OCH5	H	H	CHgCHgOH
H	H	H	(CHg)4OH :
H	H	H	(CH2J4OCH5
H	H	CH5	CH2CH(OC2H5)CH2CH5
H	H	H	CHgCH(CH5)OH
H	Cl	H	CH0CH0OCOCH,
H	OCH5	H	CHgCHgOCOC5H7
η;	CH2CHgCHgOCOH

CH₅

C -H- alkylen η t

^R1

C - R, 11 >

^Η1

alkylen-CORg

H	H
H	H
H	F
H	OCH

H H H H

CH₂COOCH₅ CH₂COOC₄H₉ CH₂COOCH₅ CH₂COOCH₃

009 887/2234

ORIGINAL INSPECTED

	X	>1	H	- 35 - 2035480
Y	S02N(CH,)2	,H	H	alkylen-C0R6
H	Cl	CH	H	CH0COOC9H,-
H	H	H	H
H	Cl	H	H	C H2CH2COOH
H	SO2NH2	H	CH2CH2COOH
H	Cl	H	CH2CH2COOH
H	H	H	■■■■■." CH2Ch2CH2COOCH5
H	CH5	H	(CH2)4CDOCH5
H	Cl	CH	CH0CONH9 ' 2 2 .
H	F	C2	CH2CH2CH2CONH2
H	OCH5	H	CH2CCNH2 ■
CH5	Cl	H	CH2CONH2
OCH5	Cl	H	CH2CONHCH5
CH5	F	H	CH2COOC2H5
H	Cl	- .-	3 ■ " CH2COOC2H5
H	Cl	des	Hc CH9C0N(CH,)o J c. je. .-■■:.■■
CH5	F	CH0CONHC0Hc ,
H	F	CH2CON(C2H5)2
OCH5	CH5 -	CH0CH0CONHCH, 2 2 3 ·
H	Beispiel 8	Ch2CH2CH2GONHCH5
	Unter Anwendung
den λ	. ... . . - Verfahrens von Beispiel 1 werden die folj
	hergestellts r ■:■■ -.■■■.■: " :
Verbindungen
	009807/2 234

χ»

Cl	H	CHj	H . :
P	H	CF, .	H ■-
SO2NHCHj	H	P	CH, .
CHj	•CHj	SO2NH2	CHj
SO2N(CHj)2	CHj	OCHj	COCH5CH-CH,, c. -■£..«-ι-p;
SO2NH2	COCH2CH2CHj	Cl	H-C4H9
OCHj	H-C1Hq	H , . - ,	,5i(C%) ,COOH
OP,		ei ■··· ■ "
P	(CH2J2COOH	CHj	(CH2J2COOH
OCHj	(CH2)jC00H	H	coqcHj-v>·
OCHj	CHO	Cl	COOCHj "
CHj	CHO	CHj	COOCH5
0V	CHO	CPj	COOCHj
SO2NH2	COOCHj	P	COOCHj
H	COCHj	OCH, j -... > - -	cobcH, ■ "..-. 5 - ■■
Cl	COCH	CHj	COCH, y
OCHj	COCHj	SO2NHCHj	COCHj ■
H	CCNH2	Cl	CONH2.
OCHj	CONH2	CPj	CONH2
H	CH2COOH	Cl	CH2COOH
CHj	CH2COOH	OCHj	CH2COOH
Of,	CH2COOH	H	CH2COOCHj
Cl	CH2COOCHj	P	CH2COOCHj
H	CH2CONH2	Cl	CH2CONH2

00 9887/2 234

ORIGINAL'INSPECTED

SO2N(CH3,	'2	CH2COOeH3	F	CH2SONH2	■■■■".
OCH3		CH2CONH2	CH3	CH2CONH
UP3		CH2GOlIH2	"■
Beispiel	9	-

Unter Anwendung des folgenden allgemeinen Verfahrens werden die nachstehend aufgeführten 3-Methyl-2-ehinoxalincar'boxainid~di-lioxide hergestellt. Das Verfahren besteht darin, daß eine Lösung aus 1,5 Äquivalenten des Amins (HNE^R₂) in einem geeigneten Lösungsmittel, gewöhnlich Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylforma_ mid/Äther, zu einer Lösung von 1 Äquivalent Diketen im Zehnfachen des Volumens eines geeigneten Lösungsmittels mit geringer Geschwindigkeit bei einer Temperatur von etwa 5 bis 15⁰C gegeben wird. Wenn die Zugabe abgeschlossen ist, wird die Lösung 15 Minuten gerührt, und dann wird 1 Äquivalent des gewünschten Benzofuroxans zugegeben. Das Gemisch wird sorgfältig gerührt und über Nacht stehen gelassen. Das Produkt wird durch Filtrieren gewonnen und*durch ümkriatallisation aus einem geeigneten Lösungsmittelsystem gereinigt. _:

00988 7/2234

-38- - 2035 A 80

R» it"

H	H	H	H-C12Hg5	m
H	H	CgH5	CH3	-CH2CH2Ir(CH3)CH2GH2-
H	H	H-C8H17	H-C8H17
H	F	GH3	CH3
H		H	H-C8H17
H	Cl	H	t-C4H9
H	OGH3	CH3	GH3
H	SOgNH2	H-C4H9	H-C4H9
H	Se2N(CH3)2	H	Ij-C4H9
H		H	C7H7
H	SO2NH2	H	C7H7
H	OGH3	H	CH2-CH=CHg
H	SO2NH2	H	GHp-GH=CHp
H	Cl	CH2-CH=GH2	CH2-CH=CH2
GH3	CH3	H	H
Cl	Gl	C7H7	C7H7
H	H	H	C6H5
H	Gl	H	P6H5
H	SO2NH2	H	3-(CP3)^C6H4
H	SOgNHg	H	p-tolyl
H	SO2N(CH3)g	H	4-4HO)G6H4
H	Cl	H	4-(CH3O)G6H4
H		-Ch2CHgCH2CH2-
H	OCH3	-CH2CH2OCHgCH2-
H	OCH3

009887/2234

H	SOgNHg
H.	SügliHg
CHj	CH,
H	F
H	F
H '	ί"\ Λ Ψ9 ' 3
H	Cl
H	OCHj
H	F
H	P
H	Cl
H	H
H	H
H	H
H	Cl
H	H
H	H/ '.
H	OCH3
H	P
Beispiel 10

Rl Rü.

-CHgCHgCHgCH₂CHg- -CHgCHgN(COCHj)CHgCHg- -CHgCHgCHgCHg- -CHgCH₂N(CHO)CH₂CH₂- -CH₂CHgN(COOCgH₅ JCHgCHg- -CHgCHgN(COOCgH₅)CHgCHg-

CHj 4(COIiH₂)CgH₄

H 4-£(CHj)₂N] -CgH₄

H 2-(HOOC)C₆H₄

^H 2-(HjCCOC)CgH₄

-CH₂CH₂N(C₄H₉)CHgCHg-

w Jl-* Λ/uav/ü .

-CHgCH=CH-CHg- -CH₂CH₂-HH-CH₂CH₂-

fill ¹X Γίηπ \ IfT Π ti

VU* ^- I ^OUt^ nil I Vi/-JQj

H 4- (CHjNH) CgH₄

H 4-(C₄H HH)C₆H₄

3-Methyl-2chinoxalincarbonsäur€-i^>ipericlid

Diese Verbindung wird durch Hydrolyse des entsprechenden 3-Methyl-2-chinoxalincarbon8äure-N-(carboäthoxy)-Piperidids aus

009887/223Λ-

INSPECTED

Beispiel 6 nach dem folgenden allgemeinen Verfahren hergestellte

Das N-(Carbalkoxy)-Piperidid wird in -konzentrierte Schwefelsäure gegeben (1 g/15 ml), das Gemisch wird auf einem Dampfbad 12 Stunden erhitzt, danach mit Wasser verdünnt und mit Natriumcarbonat
neutralisiert. Das Produkt fällt aus der Lösung aus, wird abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert.· Das Produkt schmilzt bei 184-185⁰C

Auf die gleiche Weise wird 3™Methyl-6(oder 7)-chlor-2-ehinoxalincarbonsäure-Piperidid aus aera entsprechenden N-(Garbathoxy)-piperidin von Beispiel 6 hergestellt. Uas Piperidid schmilzt bei 214-216⁰C. ^r

Beispiel 11

Nach dem Verfahren des Beispiels 10 werden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden H~(Carbalkoxy)-piperididen von Beispiel 9 hergestellt:

SO₂NH₂ H

)₂ H

OCH₃ H

CH₃

Cl Cl

0098-87/2234

ORIGINAL

2O354B0

Beispiel 12

1,4-dioxid

Ein Gemisch aus 12,4 g (0,05 Mol) des Ithylesters von 3-Mettiyl-2-chinoxalincarbonsäure-i ,4-dioxid, 10,0 g (0,1 MpI) N-iäethylpiperazin und 200 ml .Äther wird gerührt und fünf Tage b₍ei Raum-; . temperatur gehalten. Das gelbe Produkt, das ausfällt, wird durch Filtrieren gewonnen und aus Methanol/lthylacetat (1:1) ümkristallisiert. Es ist identisch mit dem Produkt von Beispiel 6.

Die folgenden Terbindungen werden auf die gleiche Weise hergestellt 4

O ; ■"■·■■ ■ ^Λ -' " :. ■■■/ ■:■ ■

F	H	CI	COO-N-G4H9
OCH3	H	H	COOOH3
Gl	H	Cl	COCH3
F	C2H5	OCH3	GH2GOOGH3V
	n-C4H9	CF3	CH2GOOCH3
Cl	4- ■ Q	Cl	.CH2GOOCH2 ■:■■■;
Sq2N(CH3)2	4· Q	OCH3	CH2CONH2
H	COOC9H1-	SO2N(CH3):	j CH2GONH2 '

9887/2 234

Beispiel 13

Ν-(2-Π· ,F^f-Dimethyiaminoäthyl-3-inetl3yl-öioder chinoxalincarboxamia-di-F-oxid

Ein Gemisch aus 6,8 g (0,05 Mol)-5-Uhlorbenzofuroxan» 8,6 g (0,05 Mol) N-(2-N· ,ii'-DimethylaminoäthylJaeetaffiid, 10 ir.1 TrI-äthylamin und 200 ml Tetrahydrofuran wira sorgfältig gerunrt und danach über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen,,, jjas. Pro-' . dukt, aas ausfällt, wird durch Filtrieren gewonnen und aus Äthanol umkristallisiert. / /■-''.

Beispiel 14

Zu einer Lösung von 3,2 g (0₉02 Mol) Ι,ίί^f-aarbonyldiimid^;azol in ^v' 25 ml Ν,Ν-Dimethylformamid werden 2,2 g 10,01 kol) 3 Methyi-2-chinoxalincarbonsäure-ai-W-oxid gegeben. Nach 24 Stunden wird eine lösung von 1,0 g (0,01 Mol) Η,ίΙ-DiEethyltriniethylendiamin in 25 ml Äther zugesetzt und das Gemisch sorgfältig gerührt«, Nachdem über^; Nacht stehen gelassen wurde, wird das Prodiakt abfiltriert und wie oben beschrieben umkristallisiert_e

Beispiel 15

Die folgenden Verbindungen werden nach den Methoden B, G oder D aus den entsprechenden Reaktionsteilnehmern hergestellt:

Έ - alkylen - Z

00988772234

OADORiGlNAL

1 alkylen-ί

Methode von Beispiel

H
II
H
H
H
H

Gl Cl y*

H H H Gl se ~:; η

H-

CH₂CH₂GH₂N(CII₃)

Cl H GH_: F H F

CH₂CH₂OH

CH₂CH₂OH

CH₂CH₃OCH₃

CH₀-CCCCH₃

CH₂-CCuCH₃

CH₀-CCCCH.

CH₂-CCIiH₂

sy H r-ν/H p C C O C ρ π ς-

CH .CH₀CHXCH,

H CH₀CON(CHJ₂

CH

VI
XI

XIII XII XIV XIII XIII XIII XII
XIII XIII XIII XIII XIV XIV

Beispiel 1fc Bildung vor. Säureanlagerungssalzen

Die hier aufgeführten ?-Methyl-2-(i-piperazinylcarbonylj-chinoxallncarboxanid-1,4-dicxide der Formeln 4 und 6 werden durch Behandeln mit einer äquimclaren lienge der entsprechenden Säure in Methanol als Lösungsmittel in Säureanlagerungssalz* umgewandelt. Die Salze werden durch Ausfällung mittels eines Nichtlösungsmittels, wie 2. 3. Äther, Hexan, oder aber durch Verdampfung des Lösungsmittels gewonnen. Die folgenden Säurear.lagerungssalze werden auf diese Weise hergestellt: p-Toluolsulfonat, Pamoat, Amsonat,

009887/2234

2Q35480

2-Hydroxy-3--naphthoat, Stearat, Citrat, Gluconat, Benzoat, Acetat, Propionat, Butyrat, Sulfat, Nitrat, Phosphat, Hydro brom id., t-Butylacetat, Trimethylacetat, Oxalat, Succinat, Malat. und
Tartrat.

Beispiel 17 - ^:

Bildung von Metallsalzen

Die 3-Methyl-2-^"i-(4~carboxyalkyl)-piperazinylcartionyl_<_7-chinoxalin-1,4-dioxide von Beispiel 2"werden durch Neutrali-

>sieren der Verbindungen in wässriger Lösung mittels des entsprechenden Ketallhydroxids in ihre Natrium-, Kalium-, Calzium- und Magnesium-Salze umgewandelt. Die Salze werden durch Lyophiliaierung gewonnen.

Beispiel 18

96 Schweine (Conner Prärie-Kreuzung), 5 bis 6 Wochen alt, werden in drei gleiche Gruppen A, B und C aufgeteilt. Jede Gruppe wird in vier Untergruppen von je 8 Schweinen (4 weibliche und 4
kastrierte männliche) unterteilt, und jede Gruppe wird in einen Verschlag gesperrt. Gruppe A dient als negative Kontrollgruppe
und erhält nur ein standartisiertes Grundfutter. Die restlichen k beiden Gruppen erhalten das gleiche Grundfuiter, jedoch ergänzt durch einen WachstumsfÖrderer in einer Menge von 20 g pro Tonne Putter:

Gruppe B: N-/~2-(N' ,N'-Dimethylamino)äthyl_i_7~3-methyl-6(oder 7) -chlor-^-chinoxalincarboxamid-di-N-oxid,

Gruppe Ca N-(2-Hydroxyäthyl)-3-methyl-6(oder 7)~chlor-2-ciiinoxalincarboxamid-di-N-oxid.

Das Futter hat die nachstehende Zusammensetzung und wird, ebenso wie das Wasser, ad libidum angeboten. Die Ergänzungsstoffe werden auf Kosten von gemahlenem gelbem Mais zugesetzte .

009887/2234

Bestandteile ja

Gemahlener gelber Mais	Dicalziumphosphat	58.15
Sojabohnenmehl, 50 $> Protein	Kalk '	19.60
AIfalfa-Mehl, 17 $ Protein	Jodsalz	.2.00
Magermilchpulver	Vitamin-Mischpräparat	' 5.00
Getrocknete Molke	Spurenelemente-Mischpräparat	10.00
Stabilisiertes Tierfett (Schmalz	Protein (berechnet)	2.50
oder Talg)	Calzium
Phosphor	1.10
0.60
0.50
0.50a
0.05b
18,00
0.75
0.60

^a Vitamingehalt in 453 g Futter: Vitamin A 2000 I.E., Vitamin D 200 I.E., Niacin 10 mg, Riboflavin 1,5 mg, Pantothensäure 6 mg, Cholinchlorid 200 mg, Vitamin B^₂ 10 megj.

Spurenmineralien in TpM: Mangan 120j Eisen 40; Kupfer 4j Jod 2,4; Kobalt 0,4"; Zink 100. ·

Die einzelnen Schweine werden vor dem Versuch und in regelmäßigen Zeitabständen während des 20-Tage-Versuches gewogen. Der tägliche ii'utterverbrauch wird gemessen, um die Putterverwertüng berechnen zu können. Die E_rgebnisse sind nachstehend wiedergegeben.

009887/223

OFHGlMAL INSPECTED

TABELLE 1: WACHSTUMSFÖRDERUNG

Gruppe Unter- Durchschn.Gew. gruppe pro Verschlag

Anfang Ende (kg)

-46 -

203S480

durchschn»Zuriahme Mittel-r Verschlag/Tag wert

ta!

A	•	B	1	8,2	15,2	0,349	'" Of4'23	-'" '"'" !' 'Vi'':%
		2	9,2	16,8	0,383		'■ ■ 1OG,υ .
		3	10,0	19,0	0,450		; ■ ■ . ; *
	4	11,1	21,4	0,510
C	1	8,2	17,8	0,485	« 0,537	.' - - ' „ »;■-■
	2	9,2	19,6	0,522		126,8
	3	10,0	20,8	0,538	• ;	■-* '■. - - . t" · *
	4	11,1	23,1	0,601		- ■-* j-; -:■,<■- i
1	8,3	18,4	0,505	0,532
2	9,2	19,4'	0,515		125,5
3	10,0	20,1 4	O9 505
4	11,2	23 S1	0,597

Desgleichen haben sich die übrigen, hier beschriebenen Verbindungen als wirksame Wachstumsproiaoter erwiesen«,

TABELLE 2: FUTTERVERWERTUNG

Gruppe Untergruppe

Durchschnittsgewicht butter- Futter/ Durch- Inpro Verschlag verbrauch Zunahme sehn, dex Anfang Ende (kg)pro Terschl.

2
3
4

2
3

2
3

8,2

9,2

10,0

11,1

8,2

9,2

10,0

11,1

8,3

9,2

10,0

11,2

15,2 16,8 19,0 21,4

17,8 19,6 20,8 23,1

18₉4

"19,4 20,1

23,1

117,4 132,7 160,0 169_sO

149,5.

158,3 159₉5 188,0

156,1 147,0 156,6-181,0

2,102

2,165 2 2^060 2,135 100,0

1,923 1_S896 1^848 1,95.2 1,905 112,0

1*924 1,779 1_S936 1,885 1,881 113₉4

87/2234

Die Ergänzung des (Jrundfutters durch die erfindungsgemäßen Verbindungen erbringt somit einer:' wirtschaftlich bedeutenden Gewinn an Viaphstua und Futterverwertung.

Ähnliche Ergebnisse werden erzielt, wenn das Putter mit den folgenden Verbindungen in diesen Stengen ergänzt wirds

K-^2-N^f-2iiDethylaii;ino5äthyl_.7~3niethyl-2-chinoxalin-carboxainid di-N-oxid; . . ·

N^f Z-Iv¹ _tN^t-Diiaethylairin)-i:-!Eethyläthyl)-3-iEethyl-2-chinoxalincartoxamid-ai-lv-oxid;

K-(,i-Hydrox.y-2-niethyläthyl)-3-Eethyl-2-chinoxalincarboxjptii:iädi-N-oxid;

N-(2-Lethcxyathyl)-3-Eiethyl-2-chinoxalincarboxaEiä-di-N-oxid; N-(2-Ii!ethcxyäth.yl)-3-nieth.yl-6(oder 7)-chlor-2-chinoxalir.car-

N-(2-Hydrcxyäthyi8-:i-inethyl-3-n:eth.vl-6(oder 7)-chlor-2-chinoxalincarboxaEid - di-K-oxid.

Beispiel 19

Bei Wiederholung des Verfahrens von Beispiel 18,jedceh unter Verwendung eines Futters, das mit 5, IC, 50, 100, 125,150 und 20Cg Testverbindung pro Tonne Futter ergänzt wurde» werden ebenfalls bedeutende Zunahmen in Wachstun: und Futterverwertung beobachtet.

009887/2234

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1.ί Chinoxalincarboxamid-1,4-di-N-oxid der Formel

   in welcher X ein in 6- oder 7-StelIung befindlicher Wasserst off-> Methyl-, Methoxy-, Chlor-, Fluor-, Tri'fluormethyl-, Sulfonamido-, N-j.ethylsulfonamido» oder Ν,Ν-Diniethylsulfonamido-Substituent ist, Y ein in 6- oder 7-Stellung befindlicher Wasserstoff-, Methyl-, ilethoxy-, oder Chlor-Substituent ist,

   R- ein Wasserstoffatom, LLethylrest oder Ätbylrest ist₉

   H" ein niederer Alkyl-HR^R^-Kest, niederer Alkyl-OR^-Rest cder niederer Alkyl-C(O)Rg-Rest ist, wobei E, Wasserstoff,, Kethyl oder Äthyl ist, R- gleich R, oder ein niederer Alkancylrest ist, mit der Maßgabe, daß dann, wenn R, ein Hiiederer Alkancylrest ist, R, Wasserstoff sein soll, .

   R, und R. zusammen mit dem Stickstoffatom₉ an das sie gebunden sind, einen Pyrrolo-, Pyrrolidino-, Piperazino-, Piperidino-, niederen N-Alkylpiperazino- oder Morphölino-Ring bilden können, Er ein Wasserstoffatom, niederer Alkyl™ reet oder niederer Alkanoylrest ist, Rg ein Hydroxyrest, niederer Alkoxyrest oder -NIURg-Best ist, wobei jeder R„- und Eg-Substituent Wasserstoff, Methyl oder Äthyl ist.

   009887/2234

   R₁ und R" zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperazin-Ring der Formel _«' \_w

   "bilden können, wobei W ein Wasserstoff atom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkanoyl-, Garbamyl-, niedere Uarbamylalkyl-Gruppe ist.

   Z, Pharmazeutisch verträgliche Säureanlagerungssalze der Verbindungen gemäß Anspruch 1.

   3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

   in welcher X ein in 6- oder 7-Stelxung befindlicher Wasserstoff-, Methyl-, Methoxy-, Chlor-, Fluor-, Trifluormethyl-, Sulfonamido-, N-Methylsulfonamido oder N,li-Dimethylsulfonamido-Rest ,

   Y ein in 6- oder V-Stellung befindlicher Wasserstoff-, Methyl-, Methoxy- oder Chlor-Rest,

   R^f ein Wasserstoff-, Alkyl-, Phenyl- oder Allyl-Rest, und

   R" ein Wasserstoff-, Allyl-, Benzyl-, Alkyl- oder substituierter Alkyl-Rest ist, wobei der Substituent ein Amino-, niederer Monoaikylamino-, niederer Dialkylamino-, niederer Monoalkanoylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, niederer N-Alkylpiperazino-, niederer M-Hydroxyalkylpiperazono-, niederer N-Alkanoylpiperazino-, niederer N-Carbalkoxypiperazino-, Pyrrolo-, Piperazino-, Imidazolidono-, Hydroxy-, niederer Alkoxy-, Carboxy-, niederer Carbaikoxy-, Carbamyl-, niederer Monoalkylcarbgciayl-, niederer Dialkylcarbamyl-, nie—

   00 98877 22 3

   derer Alkanoyloxy-, niederer Alkanoylasino-, Phenyl- oder suDstituierter Phenylrest ist,, dessen Sur>stituen-t ein niecterer Alkyl-, Amino-, niederer :.iono- oder Diaücviamir.o-, C?3rboxy-, niederer Carbalkoxy-, Hydroxy-, Oaröarayi-, oder IrI-rluormethyi-Rest ist,

   und R¹ und R" zusammen mit dem Stickstoffatom,an das sie gebunden sind, eine Pyrrolo-, Pyrrolidino-, Piperidino-, LIorpholino, Piperazino-, niedere IT-Alkyipiperazino-, niedere iN-Hyaroxyaikylpiperazino-, niedere ϊί-Alkanoylpiperazino- oder niedere N-Carbalkoxypiperazino-, Π-Oarbamylpiperazrnc-, niedere IJ-Carboxyalkylpiperazino-, niedere Ii-O arbalkoxy alkylpiperazino- oder niedere II-Garbamylalkylpiperaz-inQ-Sruppe bilden können, dadurch gekennzeichnet₉ daß .

   a) ein Benzofuroxan der Formel
   Χ

   Ι I

   in welcher X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, mit Diketen und einem Amin der Formel

   H-N

   in 'welcher R' und R" die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt wird, oder

   b) ein Benzofuroxan der oben angegebenen Formel II mit einem vorher hergestellten Enamin des in Frage kommenden Ketons umgesetzt wird, oder

   G) ein Benzofuroxan der oben angegebenen Formel II mit einem N-substituierten/^ -Ketoamid der Formel

   9887/2234

   CH, - CC -..'CH₉ - N

   in v.eleher R· und R" die oben angegeb ne Bedeutung haben, "mgeretzt v.ird, oder .

   d) eine Verbindunic der Foraei
   X-

   ■'5^-

   in welcher X und Ϊ "ie oben angegebene Bedeutung baten,
   ".it einen: Acin der F rsel

   H -

   R.^f R"

   in welcher R¹ und R" die eben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt wird, oder

   e) das Produkt der Umsetzung einer Verbindung der Formel

   ~€OCH

   und eines Carbodiimids mit einem Amin der Formel

   H - N

   -R"

   009887/2 234

   in welchen X, Y, E* und R" die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt wird, mit der Maßgabe,, daß dieses Amin ■" nicht ein Alkanoalmin ist,

   und gewüiischtenfalle ein pharmazeutisch verträgliches Salz hieraus gebildet wird.

   4. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 als Mittel zur Förderung des Wachstums und der Fütterverwertüng bei Tieren.

   Für

   fzer Ine, New York, N.Y-., V.St.A.

   Rechtsanwalt

   009887/7234