DE1620749C3

DE1620749C3 - Verfahren zur Herstellung von Carbothiamin

Info

Publication number: DE1620749C3
Application number: DE1620749A
Authority: DE
Inventors: Yasubumi Hirata; Hidenori Iwamoto; Masuo Dr. Murakami; Kiyoshi Murase; Kozo Takahashi
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1965-02-16
Filing date: 1966-02-10
Publication date: 1975-03-06
Also published as: US3444167A; BE676474A; DE1620749A1; CH494241A; DE1620749B2; GB1133073A

Description

CH₂-CH₂

(I)

dadurch gekennzeichnet, daß man in ah sich bekannter Weise eine Verbindung mit der allgemeinen Formel II

Das durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellte Carbothiamin besitzt größere Resistenz als das O,S-Dicarbalkoxyderivat gemäß der britischen Patentschrift 944 641 gegen Zersetzung des Vitamin-B_rDerivates in die Bestandteile, die durch die innen im Darm befindlichen Aneurinase erzeugenden Organismen, wie z. B. Bacillus Thiaminolyticus,verursacht wird und die für die orale Verabreichung des Vitamin-B₁-Derivates sehr ungünstig ist.

Bei den Vergleichsuntersuchungen zum Nachweis des erzielten technischen Fortschrittes und der Erfindungshöhe findet Thiaminpropyldisulfid (TPD) Verwendung. Dieses besitzt gemäß den Angaben in Vitamins XVI (1959), S. 240 bis 244, die gleiche therapeutische Wirkung wie Thiamin-Tetrahydrofurfuryl-Disulfid (TTDS).

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Carbothiamin der Formel I

NH,

CHO

NH₂

CH₂-N

CHO

CH₂-N

CH,- CH,

(H)

in der Met ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall, ein Ammoniumradikal oder ein anderes basisches Radikal ist, mit einer aktiven Carbonylverbindung der allgemeinen Formel III

X—CO—Y (III)

das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II

NH,

der X ein Halogenatom, einen Phenoxy-, Nitrophenoxy- oder Thiophenol-Rest\ind Y einen Phenoxy-, Nitrophenoxy- oder Thiophenylrest bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls das bei einer Umsetzungstemperatur von —10 bis O⁰C zunächst gebildete S-Carbonylthiaminderivat der allgemeinen Formel IV

CHO

CH,-N

40

CHO

S —CO —Y

45

CH₂-CH₂-OH

(IV)

in der Y die schon genannte Bedeutung hat, isoliert und anschließend durch mildes Erhitzen oder durch Zugabe von Alkalien cyclisiert.

55 in der Met ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall, ein Ammoniumradikal oder ein anderes basisches Radikal ist, mit einer aktiven Carbonylverbindung der allgemeinen Formel III

X—CO—Y (III)

in der X ein Halogenatom oder einen Phenoxy-, Nitrophenoxy- oder Thiophenyl-Rest und Y einen Phenoxy-, Nitrophenoxy- oder Thiophenylrest bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls das bei einer Umsetzungstemperatur von —10 bis O⁰C zunächst gebildete S-Carbonylthiaminderivat der allgemeinen Formel IV

NH

CHO

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Carbothiamin.

Durch Journal of the Royal Netherlands Chemical Society, Bd. 60, S. 453 bis 473 (1941), ist es durch die Arbeit »Une nouvelle reaction conduisant ä la formation de spirans von H. J. B a c k e r und G. L. W i g g e r i η k bekannt, in einer Verbindung mit einer —S-Gruppe und —OH-Gruppe diese ringförmig zu schließen. Der bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erfolgende Ringschluß erfolgt analog zu der vorstehend erläuterten bekannten Methode.

CH₂-CH₂-OH (IV)

Als aktive Carbonylverbindung der allgemeinen Formel III werden bevorzugt eingesetzt: p-Nitro-

phenylchlorocarbonat, Phenylchlorocarbonat, Dip - nitrophenylcarbonat, Thiophenylchlorocarbonat oder o-Nitrophenylchlorocarbonat.

■Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können nach an sich bekannten Methoden durch Umsetzen des Salzes einer Mineralsäure des Thiamins vom Thiazolium-Typ mit alkalischen Substanzen, wie Alkalimetallen, Alkalihydroxyden, Alkalicarbonaten, Alkalimetallalkoxyden oder Ammoniumhydroxyd, erhalten werden.

Die aktiven Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel III, die bei der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, können beispielsweise nach der Methode, die in J. Amer. Chem. Soc, 56, 1586 (1934), beschrieben ist, hergestellt werden.

Die Umsetzung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Eine große Anzahl von Lösungsmitteln ist verwendbar. Wasser, niedermolekulare Alkohole, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton oder eine Mischung aus diesen wird bevorzugt. Besonders gute Ergebnisse gibt eine Mischung aus Wasser und Äthanol.

Zu der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II in den genannten Lösungsmitteln wird in stöchiometrischen Mengen ein Äquivalent oder mehr der aktiven Carbonylverbindung der allgemeinen Formel III zugefügt, gewöhnlich in Form einer Lösung in einem inerten Lösungsmittel wie Äthylacetat.

Die Umsetzung gemäß der Erfindung führt man gewöhnlich bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen auf einem Wasserbad durch, denn die günstigste Reaktionstemperatur hängt von der eingesetzten aktiven Carbonylverbindung und dem benutzten Lösungsmittel ab. Die Umsetzungszeit beträgt unter den genannten Temperaturbedingungen bis zu 2 Stunden. m vielen Fällen reicht bereits eine einstündige Reaktionszeit aus.

Es wurde gefunden, daß, wenn man die vorstehende Reaktion bei niedrigen Temperaturen durchführt, überwiegend S-Carbonylthiaminderivate der allgemeinen Formel IV

in der Y die schon genannte Bedeutung hat, gebildet werden. Diese S-Carbonyl-thiaminderivate der allgemeinen Formel IV, nämlich S-Aryloxy- oder S-Arylthiocarbonylthiamine, werden gebildet, wenn die Reaktion bei Temperaturen zwischen —10 und O'C durchgeführt wird.

Die Isolierung der S-Carbonyl-thiaminderivate der allgemeinen Formel IV aus dem Reaktionsgemisch kann durch Extraktion mit organischen Lösungsmitteln bewirkt werden. Besonders vorteilhaft ist es, wenn man anwesende, mit Wasser vermischbare Lösungsmittel vorher entfernt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden in die früher erläuterte cyclische Verbindung der Formel I überführt, die das Endprodukt des erfindungsgemäßen Verfahrens darstellt, wenn sie einer milden Erhitzung oder einer Behandlung mit einer alkalischen Verbindung, wie Alkalihydroxyden, Alkalicarbonaten oder Ammoniumhydroxyd, unterworfen werden. Die alkalische Verbindung wird bevorzugt in etwa stöchiometrischen Mengen, bezogen auf S-Carbonyl-thiaminderivat, eingesetzt.

Das Carbothiamin, welches durch die Formel Γ wiedergegeben wird, kann aus dem Reaktionsgemisch nach an sich bekannten Methoden erhalten werden. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch angesäuert und mit organischen Lösungsmitteln extrahiert, um die Nebenprodukte und die nicht umgesetzten Reagenzien zu entfernen. Danach wird die wäßrige Schicht neutralisiert. Das Produkt wird aus der neutralisierten wäßrigen Schicht durch Filtration oder durch Extraktion mit organischen Lösungsmitteln gewonnen. Es kann durch Umkristallisation aus Lösungsmitteln, wie Wasser, einem niedermolekularen Alkohol oder Äthylendichlorid, gereinigt werden. Es kann andererseits in Form saurer Salze kristallisiert und gereinigt werden, die durch Behandlung mit einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, oder mit einer unschädlichen organischen Säure gebildet werden.

Das Carbothiamin wird bei der Verwendung als Arzneimittel sehr schnell vom Intestinaltrakt absorbiert und liefert bei oraler Verabreichung einen zweimal höheren Spiegel an Vitamin B₁ im Blut als Thiaminpropyldisulfid (TPD), das als ein typisches aktives Vitamine-Präparat mit Langzeitwirkung bekannt ist. Tierversuche und klinische Testergebnisse für die erfindungsgemäße Verbindung sind in den Tabellen 1 bis 7 im Vergleich mit Thiaminchlorid-Hydrochlorid und handelsüblichen typischen Vitamin-Bj-aktiven Mitteln, wieThiaminpropyldisulfid (TPD) und S-O-Dibenzolthiamin, wiedergegeben.

Tabelle 1
Zeitliche Änderung des Vitamin-Bj-Spiegels ^g/dl) im Blut nach oraler Verabreichung (Kaninchen).

NH,

CHO

CH,-N

	0.5	1	Zeit (Stunden)	5	8	24
0	31,5	42,0		2	39,3	34,8
29,8	61,8	65,2		50,8	40,7	29,1
27,6	70,6	78,9		61,0	54,6	32,3
2,5
	3
40,2
55,1
75,4

Thiaminchlorid-Hydrochlorid (bekannt
Thiaminpropyldisulfid (bekannt)
Carbothiamin

Testdosierung
Eine zu 5 mg Thiaminchlorid-Hydrochlorid pro Kilogramm Körpergewicht äqui

quivalente Menge.

Zeitliche Änderung des Vitamin-B!-Spiegels

Tabelle 2

im Blut nach oraler Verabreichung (Kaninchen).

	0	0.5	Zeil (Stunden)	1	3	5	8	24
	21,5	27,3	28,0	38,5	41,2	35,2	20,0
Thiaminchlorid-Hydrochlorid (bekannt)	25,4	51,9	59,9	70,5	61,3	52,8	27,6
Dibenzoylthiamin (bekannt)	24,0	93,6	107,0	84,4	73,9	62,9	24,8
Thiaminpropyldisulfid (bekannt)	23,6	145,0	158,2	160,1	142,5	116,6	34,3
Carbothiamin

Testdosierung
Eine zu 10 mg Thiaminchlorid-Hydrochlorid äquivalente Menge pro Kilogramm Körpergewicht.

Tabelle 3
Zeitliche Änderung des Vitamin-B_x-Spiegels ^g/dl) im Blut nach oraler Verabreichung (Kaninchen).

	0	0.5	Zeit (Stunden)	1	3	5	8	24
	25,7	33,3	36,6	39,4	43,4	39,7	35,9
Thiaminchlorid-Hydrochlorid (bekannt)	27,1	163,0	200,0	190,0	132,0	102,0	44,3
Thiaminpropyldisulfid (bekannt)	26,2	291,0	343,0	243,0	211,0	191,0	52,5
Carbothiamin

Testdosierung
Eine zu 20 mg Thiaminchlorid-Hydrochlorid äquivalente Menge pro Kilogramm Körpergewicht.

Tabelle 4 Tabelle 6

. ... ,,. . _ . , . _rT . Ausgeschiedene Vitamin-B,-Menge (mg) im Urin

Ausscheidungswerte an Vitamin B₁ (mg) im Urin _{nach intravenöser} Injektion (Kaninchen, Injektion

nach oraler Verabreichung an erwachsene Menschen 35 j_ns ohr)-

(d¹), 6 Stunden nach Verabreichung:

	Testdosierung äquivalent	10 mg	lydrochlorid	50 mg
	zu Thiaminchlorid-	0,4	25 mg	1,2
	Ϊ		0,6
	1,6		8,6
Thiaminchlorid-Hydro		3,2
chlorid (bekannt)	-2,0		11,3
Thiaminpropyldisulfid	4,9
(bekannt)
Carbothiamin

	0—1	Zeit (Stunden)	3— e	6—24
	7,1	1—3	0,5	0,9
⁴⁰ Thiaminchlorid-		1,0
Hydrochlorid
(bekannt)	3,4		1,0	2,6
Thiaminpropyldisulfid		1,3
₄₅ (bekannt)	4,5		0,6	1,5
Carbothiamin	0,9

Tabelle 5

Zeitliche Änderung des Vitamin-B_rSpiegels (,ug/dl) im Blut nach intravenöser Injektion (Kaninchen).

Thiaminchlorid-Hydrochlorid
(bekannt)

Thiaminpropyldisulfid
(bekannt)

Carbothiamin

Zeit (Stunden)

27,6

26,8

25,8

0.5

275,0

1059,0

412,0

181,0

954,0

352,0

67,0

739,0

250,0

Testdosierung

Eine zu 5 mg Thiaminchlorid-Hydrochlorid äquilente Menge pro Kilogramm Körpergewicht.

Tabelle 7
Akute Toxizität (Maus)

44,0

Verabreichung

.„ η 6ο Thiaminchlorid-Hydrochlorid

178,5

(bekannt)
Thiaminpropyldisulfid

(bekannt)
Carbothiamin

LD₅₀ (mg.'kg) Oral

Intravenös

119 320 513

9

2

13

Carbothiamin gemäß Formel 1 und deren ungiftige Eine zu 5 mg Thiaminchlorid-Hydrochlorid äqui- Salze haben keinen so unangenehmen Geschmack

valente Menge pro Kilogramm Körpergewicht.

wie Thiaminpropyldisulfid und dessen Homologe.

Wie sich aus den vorstehenden Tabellen ergibt, zeigt das erfindungsgemäß hergestellte Carbothiamin gemäß Formel I raschere Resorption, höhere erreichbare Blutspiegelwerte und geringere Toxizität als die bekannten Vergleichsverbindungen. Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Verbindung kann durch orale Verabreichung ein so hoher Vitamin-B_x-Spiegel erreicht werden, wie dies bisher nur durch Injektion möglich war.

Die folgenden Beispiele sollen die Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verdeutlichen:

Beispiel 1

Zu einer Mischung aus 15,0 ml 2-n wäßriger Natriumhydroxydlösung und 15,0 ml Äthanol werden 3,4 g Thiaminchlorid-Hydrochlorid zugefügt. Man läßt die Mischung 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehen. Dann werden 2,0 g p-Nitrophenylchlorocarbonat in 10 ml Äthylacetat zu der Mischung unter Rühren zugefügt. Die erhaltene Mischung wird 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und das Äthanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach der Extraktion mit Äthylacetat wird die zurückbleibende wäßrige Schicht mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Nach Trocknen über entwässertem Magnesiumsulfat wird der letzte Äthylacetat-Extrakt eingeengt. Die gebildeten Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit einer kleinen Menge Äthylacetat gewaschen, worauf man 1,3 g Carbothiamin mit dem Schmelzpunkt 176 bis 178° C (unter Zersetzung) erhält. Das so erhaltene Produkt ist identisch mit einer Vergleichsprobe, die auf einem anderen Reaktionswege mit Phosgen hergestellt worden war. Das Produkt zeigt das gleiche Infrarot-Spektrum wie die Vergleichsprobe. Es wird keine Erniedrigung des Schmelzpunktes beobachtet, wenn das erfindungsgemäß hergestellte Produkt mit der Vergleichsprobe gemischt wird.

Beispiel 2

In 20 ml Äthanol werden 3,0 g Natriumsalz des Thiamins des Thiol-Typs aufgelöst, und zu der erhaltenen Lösung werden 2,0 g p-Nitrophenyl-chlorocarbonat in 10 ml Äthylacetat unter Rühren zugefügt. Die Mischung wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Wasser aufgelöst. Nach der Extraktion mit Äthylacetat wird die zurückbleibende wäßrige Schicht in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 behandelt, wobei 1,1g Carbothiamin erhalten werden.

Beispiel 3

In 20 ml Chloroform werden 3,0 g Natriumsalz des Thiamins vom Thiol-Typ suspendiert und unter Rühren 2,0 g p-Nitrophenylchlorocarbonat in 10 ml Chloroform zugegeben. Die Mischung wird für 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und danach mit 1 N-Chlorwasserstoffsäurelösung extrahiert. Die wäßrige Schicht wird in der gleichen Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, behandelt, wobei 1,5 g Carbothiamin erhalten werden.

Beispiel 4

Es wird gemäß dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren gearbeitet, jedoch mit der Abweichung, daß 1,55 g Phenylchlorocarbonat'an Stelle der 2,0 g p-Nitrophenylchlorocarbonat in 10 ml Äthylacetat eingesetzt werden, wodurch 0,9 g Carbothiamin erhalten werden.

Beispiel 5

Zu einer Mischung aus 15,0 ml 2-n wäßriger Natriumhydroxydlösung und 15,0 ml Äthanol werden 3,4 g Thiaminchlorid-Hydrochlorid hinzugefügt, und

ίο die Mischung wird 30 Minuten bei Zimmertemperatur aufbewahrt und dann auf —10° C abgekühlt. Nach der unter Rühren erfolgten Zugabe von 1,6 g Phenylchlorocarbonat wird die Mischung für weitere 10 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Chloroform extrahiert. Nach genügendem Waschen . mit Wasser und Trocknen über entwässertem Magnesiumsulfat wird der Extrakt unter vermindertem Druck konzentriert und die erhaltenen Kristalle abfiltriert. Man wäscht diese auf einer kleinen Menge Äthylacetat und erhält 2,6 g S-Carbophenoxy-thiamin mit dem Schmelzpunkt 118 bis 120⁰C (unter Zersetzung). Umkristallisiert aus Chloroform-Petroläther zeigt das Produkt den Schmelzpunkt 119 bis 121⁰C (unter Zersetzung).

Analysenergebnis für C₁₉H₂₂H₄O₄S:

Berechnet ... C 56,70, H 5,51, N 13,92%; gefunden .... C 56,81, H 5,59, N 13,88%.

1,4 g des vorstehend erhaltenen S-Carbophenoxythiamins in 30 ml Chloroform wurden anderthalb Stunden auf dem Wasserbad auf 50 bis 60°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Nach der Neutralisation mit Natriumbicarbonat wird die wäßrige Schicht mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetat-Extrakt wird getrocknet und eingeengt. Aus dem so erhaltenen kristallinen Rückstand werden die Kristalle durch Filtration abgetrennt und dann mit einer kleinen Menge Äthylacetat gewaschen, wonach 0,7 g Carbothiamin mit dem Schmelzpunkt 176 bis 177° C (unter Zersetzung) erhalten werden.

Beispiel 6

In 20 ml Methanol werden 0,4 g S-Carbophenoxythiamin suspendiert, und zu der Suspension werden 10 ml n-wäßrige Natriumhydroxydlösung unter Eiskühlung zugefügt. Die Mischung wird durch Zugabe verdünnter Salzsäure angesäuert und dann mit Äthylacetat extrahiert. Nach der Neutralisation mit Natriumbicarbonat wird die wäßrige Schicht mit Äthylacetat extrahiert. Dieser Äthylacetat-Extrakt wird über entwässertem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Von dem so erhaltenen kristallinen Rückstand werden die Kristalle durch Filtration abgetrennt und mit einer kleinen Menge Äthylacetat gewaschen, wonach 0,9 g Carbothiamin mit dem Schmelzpunkt 176 bis 178⁰C (unter Zersetzung) erhalten werden.

Beispiel 7

Man arbeitet gemäß dem im Beispiel 1 angegebenen Verfahren. Es werden jedoch 3,0 g Di-p-nitrophenylcarbonat an Stelle der 2,0 g p-Nitrophenyl-chlorocarbonat eingesetzt. Die Reaktion wird bei 40 bis 50⁰C auf einem Wasserbad ausgeführt, wobei 1,5 g Carbothiamin erhalten werden.

509 610/74

Beispiel 8

Man arbeitet gemäß dem im Beispiel 1 angegebenen Verfahren. Es werden jedoch 2,0 g Thiophenyl-chlorocarbonat an Stelle der 2,0 g p-Nitrophenyl-chlorocarbonat in 10 ml Äthylacetat eingesetzt. Man führt die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 30 und 40° C auf einem Wasserbad durch und erhält 1,0 g Carbothiamin.

Beispiel 9

10

Zu einer Mischung aus 15,0 ml 2-n wäßriger Natriumhydroxydlösung und 15,0 ml Äthanol werden 3,4 g Thiaminchlorid-Hydrochlorid hinzugefügt. Man läßt die Mischung 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehen und dann auf O⁰C abkühlen. Nach der unter Rühren erfolgenden Zugabe von 2,0 g Thiophenylchlorocarbonat rührt man das Gemisch noch weitere 10 Minuten. Das Reaktionsgemisch wird mit Salzsäure angesäuert und Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen über entwässertem Magnesiumsulfat wird der Chloroformextrakt eingeengt, und die erhaltenen Kristalle werden mit Äthylacetat gewaschen. Man erhält 3,8 g S-Carbothiophenyl-thiamin. Kristallisiert man aus Chloroform-Petroläther um, so erhält man das Produkt mit dem Schmelzpunkt 118 bis 119° C (unter Zersetzung).

Analysenergebnis für C₁₉H₂₂N₄O₃S₂:

Berechnet ... C 54,52, H 5,30, S 15,32%;
gefunden .... C 54,36, H 5,11, S 15,25%.

In 20 ml Chloroform werden 2 g S-Carbothiophenylthiamin gelöst und die Lösung anderthalb Stunden auf dem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt. Die Chloroformlösung wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Nach der Neutralisation mit Natriumbicarbonat wird die wäßrige Schicht mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetat-Extrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und danach eingeengt. Von dem erhaltenen kristallinen Rückstand werden die Kristalle durch Filtration abgetrennt und erst mit Äthylacetat und dann mit Aceton gewaschen. Man erhält 0,4 g Carbothiamin mit dem Schmelzpunkt 175 bis 177⁰C (unter Zersetzung).

Beispiel 10

Eine Mischung aus 100 ml 3-n wäßriger Natriumhydroxydlösung und 33,7 g Thiaminchlorid-Hydrochlorid läßt man 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen und kühlt dann auf -1O⁰C ab. Nach der allmählichen Zugabe von 20 g o-Nitrophenyl-chlorocarbonat unter Rühren wird 30 Minuten weiter gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch werden 300 ml Chloroform zugefügt, und das Ganze wird 1 Stunde unter Rühren auf dem Wasserbad auf 60 bis 65⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml verdünnter Salzsäure extrahiert, und der wäßrige Extrakt wird mit Chloroform gewaschen. Der abgetrennte wäßrige Extrakt wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert und dann abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Man erhält 21,2g Carbothiamin. Durch Extraktion der Mutterlauge mit Chloroform werden weitere 1,5 g des Carbothiamins erhalten.

Claims

1 620 £49

Patentanspruch:

Verfahren zur
der Formel I

CH

Herstellung von Carbothiamin