DE2120501C3

DE2120501C3 - Substituierte Chinoxalin-2-carboxamid-l,4-dioxide

Info

Publication number: DE2120501C3
Application number: DE2120501A
Authority: DE
Inventors: Marwan Jawdat Groton Conn. Abuel-Haj (V.St.A.)
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1970-05-05
Filing date: 1971-04-27
Publication date: 1980-08-21
Also published as: FR2092131B1; DE2120501B2; BR7102451D0; BE805310Q; JPS5512425B1; GB1291625A; US3644360A; DE2120501A1; CA981267A; JPS5559174A; JPS5550025B2; FR2092131A1

Description

Die Erfindung betrifft in 3-Stelhir.g sowie am N-Atom substituierte Chinoxalin-2-carboxamid-l,4-dioxide gemäß obigen Anspruch 1, die als antibakterielle Mittel zur Bekämpfung verschiedener pathogener Mikroorganismen sowie als Stimulatoren für das Tierwachstum verwendet werden können.

Es sind bereits zahlreiche Derivate von Chinoxalin-1,4-dioxiden auf ihte Brauchbarkeit als antibakterielle Mittel geprüft worden. Landquist et al. (J. Chem. Soc, 2052, 1956) berichteten in Verbindung mit der Suche nach Verbindungen mit verbesserter Wirkung gegen Bakterien und Protozoen über die Herstellung verschiedener Derivate von 2-Methyl- und 2,3-DJmC^yIChJnoxalin-l,4-dioxiden, in welchen die Methylgruppen in Brommethyl-, Acetoxymethyl- und Hydroxymethylgruppen umgewandelt worden sind. Bezüglich der Brauchbarkeit der Verbindungen ist jedoch nichts ausgesagt. In der FR M 3717 sind Chinoxalin-2-cai-boxamid-l,4-dioxide beschrieben, in welchen die Carboxamidgruppe durch eine Alkyl-, substituierte Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe ersetzt ist; die Carboxamidgruppe kann auch ein heterocyclisches Amid, ζ. B. ein Piperidid bilden. Es ist angegeben, daß die Verbindungen in der Humanmedizin als Tuberkulose bekämpfende Mittel, antibaterielle Mittel, krebshemmende Mittel, antivirielle und Protozoen bekämpfende Mittel eingesetzt werden können.

In der BE 6 97 976 sind verscheidene N-substituierte Derivate von 3-Methyl-chinoxalin-2-carboxamid-l,4-dioxid beschrieben, in welchen der N-Substituent Phenyl, substituiertes Phenyl, Dodecyl oder Äthyl ist. Weiterhin sind dort cyclische Amide, z. B. Pyrrolidid und Piperidid genannt. Diese sind als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Mitteln zum Schutz der Vegetation sowie von pharmazeutischen Mitteln brauchbar. In den BE-PS 7 21 724, 7 21 725, 7 21 726 und 7 21 728 sind wiederum verschiedene 3-Methyl- und 3-(subst. Methyl)-chinoxalin-2-carboxamid-1,4-dioxid-derivate beschrieben, in welchen der 3-Substituent Chlor, Brom, Acyloxy, Acylthio oder Isothiouronium ist; diese Verbindungen sollen als antibakterielle Mittel wirksam sein.

worin Y eine Niederalkylthio- oder Niederalkylsulfonylgruppe und R eine Niederalkylgruppe bedeuten, wertvolle antibakterielle Mittel sind.

Im vorliegenden Zusammenhang werden unter Niederalkylgruppen solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, die präparativ leicht zugänglich sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen in vitro ein breites antibakterielles Wirkungsspektrum auf. Dieses breite Wirkungsspektrum steht im Gegensatz zu der gramnegativen Wirkung, die die zur Zeit erhältlichen Chinoxalin-l,4-dioxide auszeichnet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen außerdem, wie weiter vorn bereits angedeutet, eine stimulierende Wirkung auf das Tierwachstum, insbesondere bei Schweinen und Geflügel, aus.

Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich wegen ihres außergewöhnlich breiten Wir-

jo kungsspektrums und ihrer hervorragenden stimulierenden Wirkung auf das Wachstum von Tieren, insbesondere Schweinen, vor allem die Verbindungen der allgemeinen Formel aus, in welchen Y Niederalkylsulfonyl- und R Niederalkylgruppen bedeuten.

η Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in welchen Y eine Niederalkylthiogruppe bedeutet, werden aus den entsprechenden Methylverbindungen durch eine Reihe aufeinanderfolgender Umsetzungen hergestellt, nämlich folgende: (1) Bromierung oder Chlorierung zur Herstellung des entsprechenden Brom- oder Chlormethylderivates; (2) Umwandlung des Brom- oder Chlormethylderivates in das entsprechende Trimethylammoniummethylderivat; (3) Ersatz der Trimethylammoniumgruppe durch eine Niederalkylthiogruppe. Die 3-Alkylthiome-

4^r> thyl-chinoxalin-2-carboxamid-l,4-dioxide werden dann oxidiert und gehen dabei in die entsprechenden 3-Alkylsulfonylderivate über.

Die als Vorstufe verwandten 3-Methyl-chinoxalin-2-carboxamid-l,4-dioxide lassen sich leicht nach dem

w Verfahren der BE 7 21 724 oder mit Hilfe der im folgenden beschriebenen Methoden herstellen. Diese werden dann mit Hilfe des in der BE 7 21 726 beschriebenen Verfahrens in die Brom- oder Chlormethylderivate umgewandelt.

ν-, Die 3-Methyl-chinoxalin-2-carboxamid-l,4-dioxide lassen sich in einfacher Weise durch Umsetzung eines geeigneten Benzofuroxans mit einer Aminoverbindung der Formel H2NR, in welcher R die zuvor angegebene Bedeutung hat, und Diketen (Ketendimer) in wenigstens

w) äquimolekularen Mengen herstellen. In der bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird ein Überschuß an dem Amin verwendet, weil die Umsetzung mit dem Benzofuroxan am leichtesten in Gegenwart eines basischen Katalysators durchführbar ist. Ein ÜberiChuß

h'i des Amins, welches häufig auch das am leichtesten erhältliche und das billigste der benötigten Reagenzien ist, dient dabei als Katalysator. Die Menge, die den Aminüberschuß ausmacht, ist nicht kritisch. Es ist jedoch

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günstig, bis zu 50 MoL-% an Amin, bezogen auf das eingesetzte Diketen oder Benzofuroxan, als Überschuß zu verwenden, um eine vollständige Umsetzung sicherzustellen und gleichzeitig zu erreichen, daß eine ausreichende Menge Base, die als Katalysator dienen kann, vorhanden ist Die Verwendung eines noch größeren Überschusses an Amin bringt keine erkennbaren weiteren Erfolge. Es ist natürlich auch möglich, anstelle des Amins eine beliebige andere Base als Katalysator zu verwenden, vorausgesetzt, daß diese an der Reaktion nicht teilnimmt Bei einer solchen anderen Base kann es sich z.B. um ein tertiäres Amin, Ammoniak, ein Alkalimetallalkoxid, ein Alkalimetallhydroxid öder ein Erdalkalimetallhydroxid oder ein Metallhydrid handeln. Beispiele für derartige Basen sind: l,5-Diazabicyclo(4,3,0)-5-nonen, Triethylamin, 1,2-Dimethyl-1,4,5.6-tetrahydropyrimidi.i, Natri-ummethoxid, Kaliumäthoxid, alkoholisches Kaliumhydroxid und Natriumhydrid. Bei Verwendung der letztgenannten Basen wird das Amin zusammen mit dem Diketten und dem Benzofuroxan in etwa äquimolekularen Mengen eingesetzt Eine andere Base als das Amin wird üblicherweise in einer Menge bis zu '/2 Mol pro Mol Diketen oder Benzofuroxan als Katalysator verwendet. Größere Mengen an Base bringen offenbar keine weiteren Vorteile. Die Base kann dem Reaktionsgemisch vor oder nach oder gleichzeitig mit der Zugabe des Amins oder des Benzofuroxans zugesetzt werden.

Die Reaktion wird im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittelsystem durchgeführt, d.h. in jo einem inerten Lösungsmitte! oder einer Mischung solcher Lösungsmittel, in welchem bzw. in welcher sich wenigstens die Reaktionsteilnehmer lösen und welches bzw. welche weder mit den Reaktionsteilnehmern noch mit den gebildeten Produkten unerwünschte Reaktionen eingeht. Geeignete Lösungsmittel dieser Art sind Äther wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethyläther des Äthylenglykols und des Diäthylenglykols, Alkohole, insbesondere niedermolekulare Alkohole mit bis zu vier Kohlenstoff- 4« atomen, Ν,Ν-Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Xylol, Acetonitril, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Methylenchlorid sowie beliebige Mischungen dieser Lösungsmittel.

Die Umsetzung wird üblicherweise bei einer Tempe- v-, ratur zwischen etwa 0 und etwa 100° C durchgeführt. Gegebenenfalls kann man auch bei noch höheren Temperaturen arbeiten; Hierdurch lassen sich jedoch keine weiteren Vorteile erzielen, während es in einigen Fällen bereits 7u einer Zersetzung kommen kann. Die <·,<) Reaktionsdauer hängt von den Ausgangsmaterialien sowie von der Reaktionstemperatur ab. Bei festliegenden Reaktionsteilnehmern ist die Reaktionsdauer um so kürzer, je höher die Reaktionstemperatur ist. Umgekehrt dauert die Umsetzung um so länger, je niedriger « die Reaktionstemperatur gewählt wird.

Die Reihenfolge der Zugabe der einzelnen Reaktionsteilnehmer ist für die erfolgreiche Durchführung des Verfahrens ohne Bedeutung. Die Umsetzung kann beispielsweise so erfolgen, daß die Reaktionsteilnehmer t>o entweder gleichzeitig oder nacheinander zugesetzt werden; aas gilt auch fur überschüssiges Amin oder eine weitere Base als Katalysator.

Damit eine maximale Ausbeute an dem gewünschten 3-Methyl-chinoxalin-2-carboxamid-1,4-dioxid erzielt μ wird, hat es sich in der Praxis als günstig erwiesen, das Diketen und das aminhaltige Material zunächst in einem geeigneten Lösungsmittel kurz umzusetzen, bevor das Benzofuroxan zugegeben wird. Bei einer bevorzugten Ausführungsform dieser Arbeitsweise wird eine Lösung des entsprechenden Amins in einem inerten Lösungsmittel zu der wenigstens äquimolekularen Menge Diketen, welches in demselben oder in einem anderen, bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 30" C mit dem Amin-Lösungsmittel mischbaren Lösungsmittel gelöst ist, gegeben. Die Mischung wird dann sofort mit dem Katalysator und dem Benzofuroxan zusammengegeben, und zwar indem man den letztgenannten Reaktionsteilnehmer in der Amin-Diketen-Reaktionsmischung auflöst Die Temperatur für diese Stufe des Verfahrens ist nicht kritisch und kann bis zu etwa 100° C betragen. In den meisten Fällen hält man die Temperatur in dieser Verfahrensstufe jedoch unter etwa 60° C und sehr häufig sogar bei Raumtemperatur, wobei die Umsetzungsdauer bis zu 24 Stunden betragen kann. Eine gebräuchliche Arbeitsweise besteht darin, daß Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur mehrere Stunden, z.B. über Nacht stehen zu lassen.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das für die Umsetzung verwandte Benzofuroxan mit einem zuvor gebildeten Enamin des bei der Reaktion eingesetzten 0-Ketoamids, z.B. einem Morpholino- oder Pyrrolidinoderivat des Acetoacetamids umgesetzt; diese Arbeitsweise entspricht der in US-PS 33 98 141 beschriebenen. Eine Zusammenfassung der Herstellung von Enaminen findet sich bei SzmusVovicz, »Advances in Organic Chemistry«, 4, 1-113, Interscience Publishers, New York, 1963. Die Enamine werden am besten durch Umsetzung eines Ketons mit einem sekundären Amin hergestellt Primäre Amine lassen sich in bekannter Weise ebenfalls zur Bildung von Enaminen verwenden.

Die J}-Ketoamide, die für das Enamin-Verfahren benötigt werden, sind nur durch Umsetzung von Diketen mit einem geeigneten Amin gewinnbar. Wegen der begrenzten Verfügbarkeit dieser Verbindungen und ihres Auftretens als Zwischenprodukte bei der vorstehend beschriebenen bevorzugten Verfahrensweise ist dieses Verfahren vom wirtschaftlichen Standpunkt wenig interessant.

Gemäß noch einer weiteren Methode wird ein Ester des S-Methyl^-chinoxalincarbonsäure-M-dioxids, z.B. der Äthylestcr, mit einem Amin der Formel H2NR, z. B. einem der weiter vorn genannten Amine, in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt. Die Reaktion wird so durchgeführt, daß man den Ester mit dem Amin in einem Lösungsmittel wie Methanol bei einer Temperatur zwischen etwa 20° C und etwa der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels eine Zeitspanne lang, die etwa 1 Stunde bis zu mehreren Tagen betragen kann, behandelt. Die Reaktionsdauer hängt auch hier wieder von der angewandten Temperatur ab. Die Reaktionsteilnehmer werden vorzugsweise in einem 1 :1-Molverhältnis zusammengegeben, jedoch kann jeder Reaktionsteilnehmer auch im Überschuß über die anderen verwendet werden. Die gewonnenen Produkte können in der im folgenden noch beschriebenen Weise isoliert werden.

Gemäß wieder einer anderen Arbeitsweise wird ein geeignetes Amin acyliert, wobei man als Acylierungsmittel das Produkt aus einem 3-Methyl-chinoxalin-2-carbonsäure-l,4-dioxid und einem Carbodiimid wie 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid oder N,N'-Carbonyldiin.-Jazol verwendet. Die Umsetzung wird etwa bei Umgebungstemperatur durchgeführt, indem man zuerst die Säure rr.it dem Carbodiimid in einem inerten

Lösungsmittel, ζ. B. einem der nichthydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel der weiter vorn genannten Art, umsetzt Die »aktivierte« Carbonsäure wird dann mit dem Amin umgesetzt, worauf das Produkt in bekannter Weise abgetrennt wird. Dieses Verfahren ist bei 5 Verwendung von Alkanolaminen jedoch nicht zu empfehlen, damit eine Acylierung der Hydroxylgruppe des Alkanolamine vermieden wird.

Das benötigte S-Methyl-chinoxalin^-carbonsäure-1,4-dioxid sowie die Ester desselben werden nach der Methode von Landquist et aL, J. Chem. Soc, 1052-58 (1956), oder durch Umsetzung eines geeigneten Benzofuroxanr. mit einem Ester des Acetoacetats in Gegenwart einer Base nach der Methode von Issidorides et aL, J. Org. Chem. 31, 4067-68 (1966), hergestellt Für die letztgenannte Methode ist ein Ester des 3-Methyl-chinoxalin-2-carbonsäure-l,4-dioxids erforderlich, welcher dann in bekannte·· Weise zu der Säure hydrolysiert wird.

Das 3-Brommethyl- oder Chlormethyl-chinoxalin-2-carboxamid-l,4-dioxid läßt sich in einfacher Weise durch direkte Halogenierung aus dem entsprechenden 3-Methyl-chinoxalin-2-carboxamid-1,4-dioxid gewinnen. Molekulares Brom oder Chlor sind für diese Umsetzung besonders geeignet Bei einer möglichen Methode vermischt man die 1- bis 2-molare Menge des 3-Methyl-chinoxalin-2-carboxamid-l,4-dioxids mit dem Halogenierungsmittel in Chloroform oder einem anderen chlorierten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol. AuQerdem können Lösungsmittel wie Ameisen- oder Essigsäure verwendet werden. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 12O⁰C, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 60 und 100° C, durchgeführt; die Reaktionsdauer beträgt etwa 1 bis 4 Stunden.

Die Trimsthylammoniumderivate werden dann hergestellt, indem man das betreffende 3-Brom(oder Chlor)methyl-chinoxalin-2-carboxamid-l,4-dioxid mit Trimethylamin behandelt Die Reaktion wird in einem geeigneten Verdünnungs- oder Lösungsmittel wie Ν,Ν'-Dimethylformamid, Äthanol, Benzol, Xylol, Chloroform, Dioxan oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen von etwa 20 bis etwa 100⁰C, vorzugsweise etwa 20 bis etwa 6O⁰C durchgeführt Das Trimethylamin wird unter Rühren in die Mischung aus Verdünnungsmittel und 3-Brom(oder Chlor)methyl-chinox.alin-2-carboxamid-1,4-dioxid eingeleitet, bis diese gesättigt ist. Die exotherme Reaktion läuft unter Rühren in etwa einer halben bis 4 Stunden ab; das entstandene Produkt kann abfiltriert oder durch Eindampfen des Lösungsmittels gewonnen werden.

Der Ersatz der Trimethylammoniumg/uppe durch eine Niederalkylthiogruppe wird durchgeführt, indem man ein geeignetes Alkylmercaptan mit wäßrigem Natrium- oder Kaliumhydroxid umsetzt. Danach setzt man zuerst ein organisches Lösungsmittel wie Chloroform und anschließend das |[3-(2-Carboxamido)chinoxalinyl]-methyl}-trimethylammoniumbromid(oder chlorid)-l,4-dioxid zu. Die Mischung wird etwa 1 bis 4 Stunden sorgfältig gerührt, worauf die organische Phase abgetrennt wird; das 3-Alkylthiomethyl-chinoxalin-2-carboxamid-1,4-dioxid läßt, sich durch Entfernen des Lösungsmittels isolieren.

Die 3-Alkylthiomethyl-chinoxalin-2-carboxamid-l,4- b5 dioxide stellen — abgesehen von ihrer Verwendbarkeit als anlibakterielle Mittel — Zwischenprodukte für die Herstellung der entsprechenden 3-Alkylsulfonylmethyl chinoxalm-2-carboxamid-l,4-dioxide dar. Diese gewinnt man durch Oxidation mit Wasserstoffperoxid oder organischen Persäuren wie Peressig-, Perphtbal-, Psrbenzoe- oder m-Chlorperbenzoesäure. Diese letztgenannte Persäure ist für die Umsetzung besonders günstig, weil die als Nebenprodukt gebildete m-Cblorbenzoesäure leicht entfernt werden kann. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel wie Chloroform oder Methylenchlorid bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und etwa 30⁰C durchgeführt, bis zwei Äquivalente des Oxidationsmitteis verbraucht sind. Im allgemeinen sollte ein Überschuß (5 bis 10%) des Oxidationsmittels verwendet werden.

Die Säureanlagerungssalze der hier beschriebenen Verbindungen, die eine basische Gruppe enthalten, werden in bekannter Weise hergestellt. Eine übliche brauchbare Methode besteht darin, die freie Base in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Aceton, Wasser oder einem niederen aliphatischen Alkohol (Äthanol, Isopropanol), welches die benötigte Säure enthält, zu lösen oder die entsprechende Säure anschließend zuzusetzen. Die gebildeten Salze können abfiltriert mit einem Nicht-Lösungsmittel ausgefällt durch Eindampfen des Lösungsmittels gewonnen oder — im Falle von wäßrigen Lösungen — durch Lyophilisation gewonnen werden. In der beschriebenen Weise lassen sich die Sulfate, Nitrate, Phosphate, Acetate, Propionate; Butyrate, Zitrate, Glukonate, Benzoate, Pamoate, Amsonate, Tartrate. 3-Hydroxy-2-naphtoate, Sulfosalicylate sowie andere Salze der Verbindungen herstellen.

Die erfindungsgemäßen Produkte zeichnen sich durch ein bemerkenswertes Wirkungsspektrum gegen eine große Zahl pathogener Mikroorganismen aus und können infolgedessen für industrielle Zwecke als antimikrobielle Mittel eingesetzt werden; beispielsweise eignen sie sich uur Wasserbehandlung, wobei eine Verhinderung der Schleimbildung erreicht wird, zur Konservierung von Farben und Holz sowie zur örtlichen Anwendung als Desinfektionsmittel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich — im Gegensatz zu der üblichen gramnegativen Aktivität der Chinoxalin-di-N-oxide durch ein breites Wirkungsspektrum aus, das sowohl gramnegative als auch grampositive Bakterien wie Staphylococcus aureus, Streptomyces pyogenes, Escherichia coli, Pasteurella multocida und Shilgella sonnei umfaßt.

Werden die Verbindungen für die genannten Zwecke in vivo verwendet so kann man sie oral oder parenteral, d. h. zum Beispiel durch subkutane oder intramuskuläre Injektion verabreichen. Trägermaterialien für die parenterale Injektion können entweder Wasser, isotonische Salzlösung, isotonische Dextrosclösung, Ringer-Lösung oder nichtwäßrige Lösungen wie fette öle pflanzlichen Ursprunges (Baumwollsamenöl), Erdnußöl, Maisöl, Sesamöl), Dimethylsulfoxid, Glycerin, Propylenglykol oder Sorbitol sein.

Durch Zugabe einer geringen Menge eines oder mehrerer der erfindungsgemäßen 3-substituierten Chinoxalin-2-carboxamid-l,4-dioxide zum Futter gesunder Tiere, bevorzugt bei Schweinen, während des Hauptteiles ihrer aktiven Wachstumsperiode (1 bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag), erreicht man eine erhebliche Wachstumsbeschleunigung und eine verbesserte Futterausnutzung.

Zweckmäßig stellt man Vorkonzentrate her, die in einfacher Weise mit üblichem Tierfutter vermischt werden können.

Zur Herstellung der genannten Konzentrate eignen

sich viele verschiedene Trägermaterialien wie Sojabohnenölmehl, Maisglutenmehl, Baumwollsamenölmehl, Sonnenblumensamenmehl, Leinsamenölmehl, Maismehl, Kalk und N'aiskolbenmehl, die dazu dienen, eine gleichmäßige Verseilung des aktiven Materials in dem fertigen Produkt, dem das Konzentrat beigefügt wird, zu erreichen. Das Konzentrat kann oberflächlich beschichtet werden, falls dies erwünscht ist; zu diesem Zweck kann man verschiedene eiweißhaltige Materialien oder eßbare Wachse verwenden, so z. B. Zein, Gelatine, mikrokristallines Wachs u. ä., welche einen schützenden Überzug ergeben, der die aktiven Bestandteile umschließt. Ein besonders geeignetes Konzentrat erhält man, wenn man 2 g einer der erfindungsgemäßen Substanzen mit 0,45 kg Kalk oder 0,45 kg Kalk-Sojabohnenöimehr (1 :1) vermischt. Andere Nahrungsmittelzusätze wie Vitamine, Mineralien usw. können den Konzentraten gegebenenfalls auch zugesetzt werden.

Die Konzentrate können dem Tierfutter so zugesetzt werden, daß sich ein fertiges Futter ergibt, welches etwa 5 bis etwa 125 g einer der erfindungsgemäßen Verbindungen pro Tonne enthält.

Es folgen die Beispiele.

Beispiel 1

N-Methyl-3-methylthiomethyl-chinoxalin-2-carboxamid-1,4-dioxid

Eine Mischung aus 2,78 g N-Methyl-3-brommethyI-chinoxalin-2-carboxamid-l,4-dioxid und 15 ml N₁N-Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur gerührt; gleichzeitig wird eine halbe Stunde lang Trimethylamingas durch die Mischung geleitet. Innerhalb von 5 Minuten nach dem Einleiten des Trimethylamins bildet sich eine klare Lösung. In diese wird dann nach Zugabe von 15 ml In wäßrigem Kaliumhydroxid 20 Minuten lang ein Überschuß an Methylmercaptan eingeleitet. Der voluminöse Niederschlag, der sich dabei bildet, wird mit Chloroform extrahiert und das wäßrige Reaktionsgemisch wird erneut mit Methylmercaptan gesättigt; anschließend wird noch einmal mit Chloroform extrahiert Die Chloroformextrakte werden im Vakuum eingeengt und anschließend mit 50 ml heißem Aceton versetzt, um das Produkt auszufällen. Der Schmelzpunkt des Produktes betrug 197°C(Zers.)

Arbeitet man wie vorstehend angegeben, verwendet jedoch anstelle von Methylmercaptan Athylmercaptan so erhält man folgende Verbindung

CH,Y

Y R F.CC) Lösungsmittel

SC₂H₅ CH₃ 201—202 CHC1₃-Hexan

Beispiel 2

N-Methyl-3-methylsuIfonylmethyl-chinoxalin-2-carboxamid-1,4-dioxid

Zu einer Lösung von 1,0 g N-MethyI-3-methylthiomethyl-chinoxalin-2-carboxamid-l,4-dioxid in 60 ml Chloroform wurden unter Rühren 2,0 g m-Chlorperben zoesäure gegeben. Die Mischung erwärmt sich, wöbe ein Niederschlag ausfällt. Die Lösung wird über Nach bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Da; gewonnene Produkt wird aus Trifluoressigsäure/Metha nol umkristallisiert; auf diese Weise erhält man I₁Oj eines bei 245 bis 246° C (unter Zersetzung) schmelzen den Produktes.

In der beschriebenen Weise kann folgende Verbin dung hergestellt werden:

I 4-

Y R F. ( C)

SO₂C₂H₅ CH, 231—1,5

2) Präparat

N-Methyl-S-brommethyl-chinoxalin^-carboxamid-1,4-dioxid

Eine Mischung aus N-Methyl-3-methyl-chiiioxaiin-2 carboxamid (2,34 g, 0,01 Mol), Brom (3,2 g, 0,04 Mol) unc 30 ml Eisessig wurde eine Stunde auf einem Dampfbac erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Da:

Lösungsmittel wurde unter vermindertem Drucl

entfernt und der Rückstand wurde mit Äthano

3> verrieben. Nach dem Abfiltrieren lag die Titelverbin dung vor. Diese konnte durch Umkristallisieren au Trifluoressigsäure/Methanol gereinigt werden.

Vergleichsversuche

Zwei erfindungsgemäße Vertreter und zwei Vertrete der aus der BE-PS 6 97 976 bekannten substituierte] 3-Methyl-chinoxalin-2-carboxamid-l,4-dioxide der all gemeinen Formel

N.

wurden auf ihre stimulierende Wirkung auf da Wachstum von Küken und auf ihre Toxizität getestet

erfindungsgemäß

1.) R, = CH₂SO₂CH₂CH₃ (Beisp. 2, Nr. 2)
R₂ = CONHCH₃

2.) Ri = CH₂SCH₂CH₃ (Beisp. 1,Nr. 2)
R₂ = CONHCH₃

BE 6 97 976

3.) R, = CH₃

R₂ = CONHCH₃

4.) Ri = CH₃
R₂ = CONH₂

ίο

Die zu testenden Verbindungen wurden in einer Menge von 250 g/Tonne eines Kükenaufzuchtfutters mit einem Gehalt an 22% Protein an 2-Tage alte Küken 21 Tage lang verfüttert, wobei mit jeder Verbindung der Test an je 10 Küken 3 χ wiederholt wurde.

Sämtliche mit den Vergleichsverbindungen 3 und 4 behandelten Küken waren binnen 14 Tagen tot.

In nachstehender Tabelle sind Testergebnisse wiedergeben, woraus ersichtlich ist, daß die erfindungsgemä-

Ta¹^eIIe

Ben Verbindungen 1 und 2 einen günstigeren Futterverwertungsindex bei geringerer Toxizität als die Vergleichsverbindungen 3 und 4 aufweisen.

In dem Test, der nicht nur der Ermittlung der Wirksamkeit der Verbindungen, sondern gleichzeitig der Ermittlung der Toxizitäten galt, wurde überdosiert. Selbstverständlich wird man in der Praxis die wachstumsstimulierenden Verbindungen nicht in solchen Dosen verfüttern, daß ein Großteil der Tiere stirbt.

Verb.	Durchschniltl. Anfangs gewicht	Durchschnittl. Gewichtszunahme	Index	Durchschnittl. Futteraufnahme Vogel	Index	Futterverwertung Futter	Index	Tiigl. Arznei- mittclauf- nahnie	Sterblich keit
	Gramm	Gramm	29,2	Gramm	29,3	Zu nahme	99,7	mg/kg Gew.	%
1	44	131,0	47,3	192	46,3	1,463	102,0	27,4	76,7
2	43	211,9	19,3	303	22,1	1,430	86,8	30,2	63,3
3	44	45,2	16,3	70	17,9	1,557	91,2	34,0	100,0
4	44	38,3	57	1,482	29,6	100,0

Claims

Patentansprüche:

1. Substituierte Chinoxalin^-carboxamid-M-dioxide der allgemeinen Formel

CH,Y

C-N

worin Y eine Niederalkylthio- oder Niederalkylsulfonylgruppe und R eine Niederalkylgruppe bedeuten.

2. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und einem pharmazeutisch akzeptablen Trägermaterial.

3. Tierfutter oder -trank, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.

Es wurde nun gefundsn, daß eine Reihe von in 3-Stellung sowie am N-Atom substituierten Chinoxalin-2-carboxamid-l,4-dioxiden der allgemeinen Formel