DE1695695C3 - Verfahren zur Herstellung von 2-Aminofuro eckige Klammer auf 2,3-d eckige Klammer zu thiazolen - Google Patents

Description

CH₂-CH₂

Worin R und R', die untereinander gleich oder verschieden sein können, niedere Aikylreste, niedere Alkenyl-, Cyclohexenyl-, Phenyl- oder niedere Phenylalkylreste oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholine-, Piperazino- oder N-Methylpiperazinogruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein neutralisiertes Thiamin der allgemeinen Formel

N = C-NH₂ C-

CH₃-C C — CH₂ — N

N = C- NH,

N-CH

CH₃-C C-CH₂-N

C==C

I I

CH₃ CH₂CH₂OH N-CH

CH₃ CH₂CH₂OH

das aus einem S-Alkalimetallsalz des Thiamine 35 Formel vom Thioltyp oder einem sauren Thiaminsalz erhalten worden ist, mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel

Η —Ν

R'

40 CH₃

45

worin R und R' die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem Alkanol, einem Halogenalkan, einem cyclischen Äther, Dimethylformamid, Benzol, Toluol oder einer Mischung aus diesen Lösungsmitteln bei einer Temperatur von etwa - 20 bis etwa 30° C umsetzt.

N = C- NH₂

R R'

\ /
H N

C S

Il Il

N-CH

C — CH₂ — N

CH,-C CH

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Aminofuro[2,3-d]thiazolen der allgemeinen C-Ht

worin R und R', die untereinander gleich oder verschieden sein können, niedere Aikylreste, niedere Alkenyl-, Cyclohexenyl-, Phenyl- oder niedere Phenylalkylreste oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholine-, Piperazino- oder N-Methylpiperazinogruppe bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein neutralisiertes Thiamin der allgemeinen Formel

N = C-NH₂
CH₃ — C C — CH₂ —

Il Il

N-CH

CH, CH,CH,0H

N = C- NH₂ C

CH₃-C C-CH₂-N

Il Il \

N —CH . C=

=c

CH₃ CH₂CH₂OH

1 6956G5

das aus einem S-Alkalimetallsalz des Thiamins vom Thioltyp oder einem sauren Thiaminsalz erhalten worden ist, mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel

Η—Ν

R'

worin R und R' die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem Alkanol, einem Halogenalkan, einem cyclischen Äther, Dimethylformamid, Benzol, Toluol oder einer Mischung aus diesen Lösungsmitteln bei einer Temperatur von etwa -20 bis etwa 30° C umsetzt.

Das als Ausgangsmaterial verwendete neutralisierte Thiamin kann durch Neutralisieren eines Thiaminsalzes, z. B. Thiaminchlorid-hydrochlorid, Thiaminbromid-hydrobromid, Thiaminchlorid-hydrobromid, Thiaminmonochlorid, Thiaminmononitrat, Thiamin-

C S

Py — CH₂ — N

(A)

C=C

I I

CH₃ CH₂CH₂OH

sulfat oder eines Thiaminsalzes vom Thioltyp, z. B. S-Natriumsalz oder S-Kaliumsalz von Thiamin vom Thioltyp hergestellt werden. Wenn ein Tbiaminsalz verwendet wird, ist das Neutralisierungsmittel eine Base. Entsprechend ist das Neutralisationsmittel eine Säure, wenn ein Thiaminsalz vom Thioltyp verwendet *wird. Für diese Neutralisation wird zweckmäßigerweise eine äquivalente Menge des» Neutralisationsmittels verwendet, da ein Überschuß an Neutraüsierungsmittel zur Bildung eines anderen Salzes fuhrt, d. h. zur Bildung eines Thiaminsalzes vom Thioltyp aus einem Thiaminsalz oder zur Bildung eines Thiaminsalzes aus einem Thiaminsalz vom Thioltyp. Aus den gleichen Gründen wird die Neutralisation vorzugsweise mit einem schwachen Neutralisierungsmittel vorgenommen, z. B. mit Kohlendioxyd, einem N-HaIogenmethylen - dimethylammoniumhalogenid, einem Trialkylainin (z. B. Triäthylamin, Diäthylpropylamin, Dimethylaniün), einer Pyridinbase Iz. B. Pyridin, Pico-Un, Lutidin, Collidin).

Das neutralisierte Thiamin wird als Resonanzhydrid zwischen der Form A und der Caröenform B

Py — CH₂ — N

(B)

C S

C = C

I I

CH₃ CH₂CH₂OH

angesehen, worin Py die Z-Methyl-^aminopyrimidin-5-yl-Gruppe darstellt. Wie allgemein bekannt ist. befindet sich das neutralisierte Thiamin ferner im Zustand eines Gleichgev/ichts zwischen dem Thiazoltyp und dem Thioltyp, besonders in einem wäßrigen Medium, und die Verbindung vom Thioltyp ist gegenüber dem Amin nicht sehr reaktiv, so daß die Ausbeute der Aminofuro[2,3-d]thiazole offensichtlich vermindert wird. Es wird deshalb ferner bevorzugt, die Neutralisation in einem nichtwäßrigen Miedium, z. B. einem Alkanol (wie Methanol, Äthanol, Propanol), einem Halogenalkan (wie Methylenchlorid, Chloroform, Trichloräthan), einem cyclischen Äther (wie Tetrahydrofuran, Dioxan), Dimethylformamid, Benzol, Toluol oder einer Mischung daraus durchzuführen.

Die Umsetzung des neutralisierten Thiamins mit einem sekundären Amin wird in einem Alkanol (beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol), einem Halogenalkan (beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Trichloräthan). einem cyclischen Äther (beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan), Dimethylformamid, Benzol, Toluol oder einer Mischung daraus bei einer Temperatur zwischen etwa —20 bis etwa 30⁰C durchgeführt.

Da das neutralisierte Thiamin ziemlich instabil ist und seine Reinigung infolge dieser Instabilität mit Schwierigkeiten verbunden sein kann, wird das erfindungsgemäße Verfahren vorzugsweise in dem gleichen Lösungsmittel, wie es für die Neutralisation verwendet wird, ohne Isolierung des neutralisierten Thiamins durchgeführt. Man setzt mit anderen Worten das gewünschte sekundäre Amin der Mischung zu, in der das neutralisierte Thiamin durch die Neutralisation erzeugt wurde. Man kann das erfindungsgemäße Verfahren aber auch so durchführen, daß man das Neutralisationsmittel einer Mischung eines Thiamin-

salzes oder eines Thiaminsalzes vom Thioltyp mit dem gewünschten Amin zusetzt, so daß das gebildete neutralisierte Thiamin unmittelbar mit dem in der Reaktionsmischung vorhandenen Amin reagieren kann. Im allgemeinen werden die Aminofuro[2,3-d]-thiamine als stabile kristalline Substanzen in guter Ausbeute erhalten.

Die verwendeten Amine sind sekundäre Amine aus der aliphatischen oder aromatischen Klasse. Als einzelne Beispiele seien Dimethylamin, Diäthylamin, Dipropylamin, Dibutylamin, Diallylamin, N-Methylanilin, N-Benzylanilin, Diphenylamin, N-Cyclohexeuyl - N - methylamin, N - Benzyl - N - methylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin und N-Methylpiperazin genannt.

Die erfindungsgemäß erhältlichen 2-Aminofuro-[2,3-d]thiazole zeigen analgetische, antipyretische und Vitamin-B,-Aktivität und sind für pharmazeutische Zwecke geeignet. Bezüglich der analgelischen Aktivität beträgt beispielsweise die mittlere wirksame Dosis (ED₅₀) von 2-Morpholino-3-{2-methyl-4-aminopyrimidin - 5 - ylmethyl) - 3a - methylperhydrofuro-[2,3-d]thiazol bei Prüfung nach der »Streck«-Methode (bei der die Aktivität durch Inhibierung der durch 2-Phenyl-l,4-benzochinon erzeugten Streckung bestimmt wird) an Mäusen bei subkutaner Verabreichung 177 mg "kg und bei Prüfung nach der modifizierten Haffnermethode an Mäusen bei subkutaner Verabreichung 373 mg/kg. Die mittlere letale Dosis (LD₅₀) wurde bei Mäusen subkutan mit 600 mg/kg bestimmt.

Die anderen erfindungsgemäß erhältlichen Verbindüngen zeigen ähnliche Aktivitäten. Sie können in verschiedenen üblichen Weisen verabreicht werden, beispielsweise in Form von Tabletten, die sich z. B. aus einer wirksamen Einzeldosis einer erfindungs-

gemäß erhältlichen aktiven Verbindung und einem größeren Anteil eines üblichen Trägers zusammensetzen.

In den folgenden Beispielen stehen Gewichtsteile zu Volumteilen im gleichen Verhältnis wie Gramm zu Milliliter. Die Abkürzungen haben die üblichen Bedeutungen. *

Beispiel 1

10

In ekie Lösung aus 4,25 Gewichtsteilen rohem S-Natriumsalz von Thiamin vom Thioltyp und 3,4 Gewichtsteilen Morpholin in 50 Volumteilen Äthanol oder einer Mischung von Äthanol—Toluol wird unter Rühren bei 0 bis 5° C ein Überschuß an Kohlendioxyd eingeleitet Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand liefert nach Umkristallisieren aus Aceton 2,92 Gewichtsteüe 2-Morpholino-3 - (2 - methyl - 4 - aminopyrimidin - 5 - ylmethyl)-3a - methylperhydrofuro[2,3-d]thiazol, als farblose Nadeln, die bei 143 bis 144° C unter Zersetzung schmelzen.

Analyse für C₁₆H₂₅N₅O₂S:

Berechnet ... C 54,67, H 7,17, N 19,92; gefunden .... C 54,87, H 7,35, N 19,41.

IR ν EL¹?""¹⁶¹ cnT¹: 3342, .3146, 1676, 1597, 1<77, 1113. ,0 NMR (CDCl₃) τ: 1,98 (Single«), 3,72 (breit). 4,95 (Single«), 6.10 (Single«), 6,35 (Multiple«), 7,55 (Single«), 7,65 (Multiple«), 8,42 (Single«), 5,62 bis 6,0(Multiplett). 6,5 bis 6.78 (Multiple«), 7,72 bis 8,0 (Multiple«).

Beispiel 2

In eine Suspension von 4.25 Gewichtstellen rohen S-Natriumsalzes von Thiamin vom Thioltyp in 30 Volumteilen Toluol wird unter Kühlen mit einem Trockeneis-Aceton-Bad ein Überschuß an Kohlendioxyd eingeleitet. Dann wird die Temperatur allmählich auf Zimmertemperatur erhöht, und die Mischung wird bei der gleichen Temperatur 2 Stunden lang gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand mit einer Lösung von 5 Volumteilen Morpholin in 20 Volumteilen Äthanol versetzt, und die Mischung wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Man entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und extrahiert den Rückstand mit Chloroform. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstands aus Aceton erhält man 2.5 Gewichtsteüe 2 - Morpholino - 3 - (2 - methyl - 4 - aminopyrimidin-5-ylmethyl)-3a-methylperhydrofuro[2,3-d]thiazol als farblose Nadeln, die bei 143 bis 144 C unter Zersetzung schmelzen.

Beispiel 3

Eine Suspension von 3,37 Gewichtsleilen Thiaminchloridhydrochlorid in 20 Volumteilen Dimethylformamid wird unter Kühlen mit Eis mit 4,05 Gcwichtsteilen Triethylamin versetzt. Die erhaltene pastenförmige Mischung wird 15 Minuten lang gerührt und dann mit 1,8 Gewichtsteüen Morpholin versetzt Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 20 Stunden lang gerührt, worauf das abgeschiedene Triäthyläminhydrochlorid abfiltriert wird. Man dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein und löst den Rückstand in Chloroform. Man filtriert das unlösliche Thiaminchlorid ab, wäscht das Filtrat mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand liefert nach Umkristallisieren aus Aceton 1,5 Gewichtsteüe 2-Morpholino-3-(2-methyl-4 - aminopyrimidin -5-ylmethyl)-3a- methy lperhydrofuro[2,3-d]thiazol als farblose Nadeln, die bei 143 bis 144° C unter Zersetzung schmelzen.

Beispiel 4

Eine Suspension von 4,5 Gewichtsteüen S-Natriumsalz von Thiamin vom Thioltyp in 40VolumteUen Benzol wird unter Rühren bei 10° C mit 0,64 Gewichtsteüen N - Chlormethylendimethylammoniumchlorid versetzt. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 2 Stunden lang gerührt, wobei der pH-Wert der Reaktionsmischung auf etwa 8 abnimmt. Dann setzt man 3,4 Gewichtsteüe Mo»pholin zu, rührt die Mischung eine weitere Stunde und läßt über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstands aus Aceton erhält man 1.8 Gewichtsteüe 2-Morpholino-3-(2-methyl-4-aminopyrirnidin-5-ylmethyl)-3a-methylperhydro[2,3-d]thiazol. das bei 143 bis 144'C unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 5

Eine Suspension von 4,5 Gewichtsteüen S-Natriumsalz von Thiamin vom Thioltyp in 40 Volumlcilcn Chloroform versetzt man unter Kühlen mit Eis mit 0,64 Gewichtsteüea N - Chlormethylen - dimcthylammoniumchlorid und rührt die Mischung 30 Minuten bei der gleichen Temperatur. Dann gibt man 3,4 Gewichtsteüe Morpholin zu, rührt_edie Mischung weitere 2 Stunden bei Zimmertemperatur und laßt sie bei der gleichen Temperatur über Nacht stehen. Die Reakiionsmischung wird mit Wasser gewaschen,

so über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert, wodurch man 2,0 Gewichtsteüe 2-Morpholino-3-(2-methy!-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-3a-methylperhydrofuro[2.3-d]thiazol erhält, das bei 143 bis 144 C unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 6

to Eine Lösung von 4,25 Gewichtsteüen rohem S-Natriumsalz von Thiamin vom Thioltyp in 40 Volumteilen Äthanol wird unter Kühlen mit 3,4 Volumteilen Piperidin versetzt. In die Lösung wird bei der gleichen Temperatur ein Überschuß von Kohlendioxyd ein-

(15 geleitet. Man läßt die Mischung 1 Stunde bei der gleichen Temperatur und 2 Tage bei Zimmertemperatur stehen. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt

7 8

wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na- _{Ana] fur} Q₇H₂₇N₅OS:

tnumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Um- ' ³

kristallisieren des Rückstands aus Aceton erhält man Berechnet ... C 58,42, H 7,79, N 20,04;

2 - Piperidino - 3 - (2 - methyl - 4 - aminopyrimidin- gefunden .... C 58,63, H 8,08, N 20,15.

5-ylmethyl)-3a-methylperhydrofuro[2,3-d]thiazol in 5 IR₁ .^'αη'¹: 3360, 3056, 1672, 1604, 1596,

farblosen Säulen, die bei 145 bis 147° C unter Zerset- 1032,985.

zungschmelzen. UV/S""".n^ (ε): 238,5 (8400), 280,5 (5930).

Claims (1)

1. Patentanspruch:
   Verfahren zur Herstellung von 2-Aminoniro[2,3-d]thiazolen der allgemeinen Formel

   R'

   [ = C —NH₂

   CH₃-C C-CH₂-N

   Il Ii

   N-CH

   CH₃-C

   CH