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DE2701707C2 - Chinoxalin-di-N-oxid-Derivate - Google Patents

Chinoxalin-di-N-oxid-Derivate

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Publication number
DE2701707C2
DE2701707C2 DE2701707A DE2701707A DE2701707C2 DE 2701707 C2 DE2701707 C2 DE 2701707C2 DE 2701707 A DE2701707 A DE 2701707A DE 2701707 A DE2701707 A DE 2701707A DE 2701707 C2 DE2701707 C2 DE 2701707C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
quinoxaline
carbon atoms
oxide derivatives
methyl
alkyl
Prior art date
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Expired
Application number
DE2701707A
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DE2701707A1 (de
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Walter Dr. Basler
Urs Dr. Basel Burckhardt
Wolfgang Therwil Schmid
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
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Filing date
Publication date
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Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
Publication of DE2701707A1 publication Critical patent/DE2701707A1/de
Application granted granted Critical
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/52—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A23K20/137—Heterocyclic compounds containing two hetero atoms, of which at least one is nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

27 Ol 707
NO+ CHjCO—CH2CO-N-A-CN
Ϊ O
(Π) m
Sie wird in für die Reaktionspartner inerten organischen Lösungsmitteln wie Alkoholen, Acetonitril, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol oder Methylcellosolve (Äthylenglykolmonomethyläther), vorzugsweise in Methanol durchgeführt, wobei es vorteilhaft ist, wenn das eingesetzte Reaktionsmedium in möglichst wasserfreiem Zustand ist.
Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen zwischen 0 und 7O0C, vorzugsweise bei 30 bis 500C.
Das Verfahren wird in Gegenwart von Basen durchgeführt. Als solche "Kommen Amine, vorzugsweise primäre Amine sowie Ammoniak in Frage.
Eine besonders vorteilhafte Ausführungsform der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, daß man das in der Vorstufe durch Reaktion des Aminonitrils mit dem Diketen als Ausgangsstoff erhaltene Acetessigsäureamid der allgemeinen Formel III in situ mit demBenzofuroxan der Formel II zu der entsprechenden erfindungsgemäßen Verbindung umsetzt.
Als weitere Herstellungsmethode steht folgende aus der GB 13 08 370 bekannte Synthese zur Verfugung:
35
O + CH3CO-CH2COOR'
40
OD
45
60
0)
worin R' Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
27 Ol 707
Die fur die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen Verwendung findenden Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III sind teils neu, teils bekannt Sie können nach an sich bekannten Mathoden aus Aminen und Diketen (vgl. Houben-Weyl 7/4 S. 234 und 8 S. 658) gewonnen werden.
CH2
H—N—A—CN +
V_n *
CH3CO-CH2CO-N-A-CN (ΠΙ)
\)
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen wird bei Temperaturen zwischen -15 und 300C, vorzugsweise zwischen -IG und 00C durchgeführt. Die Umsetzung erfolgt in organischen Lösungsmitteln. Als solche kommen Alkohole wie Äthanol oder Isopropanol, vorzugsweise Methanol in Betracht. Es ist vorteilhaft die Reaktion in wasserfreiem Medium durchzuführen.
Als weitere Herstellungsmethode ist folgende Synthese allgemein bekannt:
R R
] I
CH3COCH2COOR' + HN-A—CN ► CH3COCH2CO-N—A—CN (DI)
Die Gewinnung des Benzofuroxans der Formel II ist in »Organic Syntheses IV« Seite 74 beschrieben.
Den erfindungsgemäßen Verbindungen ähnliche Verbindungen sind aus der DE-OS 16 70 935, der DE-OS 16 20 114 und der GB 12 23 720 bereits bekannt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind den bekannten Verbindungen bei der Bekämpfung pathogener Mikroorganismen weit überlegen und zeichnen sich ihnen gegenüber besonders durch stärkere therapeutische Wirksamkeit aus.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine gute mikrobizide Wirkung und eignen sich vor allem für die Bekämpfung pathogener Mikroorganismen im "eterinärmedizinischen Bereich.
Sie zeichnen sich insbesondere durch eine ausgezeichnete Wirkung gegen durch E. coli hervorgerufene Luftwegerkrankungen beim Geflügel aus.
Außerdem können sie gegen Infektionen des Intestinaltraktes, z. B. bei Schweinediarrhoe, sowie des Urogenitalsystems verwendet werden.
Weiterhin besitzen sie gute wachstumsfördernde Eigenschaften bei Haus- und Nutztieren wie Schweinen, Geflügel und Wiederkäuern.
In ihren biologischen Eigenschaften ragen durch besondere Aktivität folgende Verbindungen hervor:
l,4-Dioxido-3-methyl-chinoxalin(2)-N-(2'-cyanoäthyl)-carbonsäureamid
l,4-Dioxido-3-methyl-chinoxalin(2)-N-(cyanomethyl)-carbonsäureamid
M-Dioxido-S-methyl-chinoxalin^-N-O'-cyanoisopropyO-carbonsäureamid
l,4-Dioxido-3-methyl-chinoxalin(2)-N-(3'-cyanopropyl)-carbonsäureamid
l^-Dioxido-S-methyl-chinoxalin^-N-^'-cyanobutyO-carbonsäureamid
Die erfindungsgemäßen Stoffe können entsprechend der beabsichtigten Anwendung als solche oder in Kombination mit inerten Trägerstoffen bzw. Verdünnungsmitteln in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Pulvern, Tabletten, Bolussen und Kapseln peroral, abomasal oder via Injektion den Tieren direkt und zwar als Einzeldosis wie auch wiederholt verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Stoffe bzw. sie enthaltende Gemische können auch dem Futter oder den Tränken zugesetzt werden oder in sogenannten Futtervormischungen enthalten sein.
Die überraschenderweise ausgezeichnete therapeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen konnte sowohl in vitro als auch insbesondere am Tier bei akuten bakteriellen Infektionen nach oraler sowie subcutaner Applikation festgestellt werden. Das Wirkungsspektrum der Verbindungen umfaßt grampositive und gramnegative Bakterien.
Wie der nachfolgenden Zusammenstellung von Ergebnissen aus Vergleichsversuchen mit bekannten Verbindungen zu entnehmen ist, läßt sich die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen signifikant nachweisen.
Bei Versuchen an der weißen Maus werden die intraperitoneal infizierten Tiere subcutan bzw. peroral folgendermaßen behandelt:
Die Applikation erfolgt in Dosen von je 1 mg, 3 mg, 10 mg, 30 mg, 100 mg oder 300 mg Wirksubstanz pro kg Körpergewicht zuerst simultan mit der Infizierung und ein zweites Mal 3 Stunden danach.
I. Vergleichstest:
ED50 im Mäuse-Septikämle-Modell (95% Konfidenzintervall)*)
Verbindungen
Bakterium
Staph. aureus Smith
Strept. pyog. Aronson
E. coli 205
Mittlere wirksame Dosis/Konfidenzintervall in mg WirkstofT/kg Körpergewicht
Salm, ty.-m.
Past. mult.
Pseud, aerug.
A (Erf.)
2 X se.
2 Χρο. 		10(7-14)
12 (10-15) 		205 (ED 20)
265 (162-433) 		3 (2,2-4,2)
3,5 (2,5-5,0)
B (Erf.)
2 X se.
2 Χρο. 		16 (11-22)
18 (13-24) 		140 (ED 20)
170 (ED 20) 		11 (8-15)
18 (13-24)
C (Erf.)
2 X se.
2 Χρο. 		18 (13-24)
27 (19-38) 		400 (209-762)
275 (161-468) 		5,5 (4,1-7,4)
6,6(4,8-9,1)
D (Vergl.)
2 X se.
2 Χρο. 		40 (29-54)
60 (46-78) 		425 (296-609)
410 (297-566) 		9 (6,5-12,5)
10(7-13)
E (Vergl.)
2 X se.
2 Χρο. 		2500 (1425-4375)
35 (25-50) 		- 300 (210-425)
30 (20-45)
F (Vergl.)
2 X se.
2 Χρο. 		200 (150-260)
280 (210-370) 		- 150 (105-215)
100 (70-140)
se. = subcutan.
ρο. = peroral.
♦) J. Pharmacol. 		Exper. Therap. 96 (1949) 99-113.
3,9 (2,6-5,7) 4,2 (2,9-5,9)
11 (7,7-16) 25 (17-35)
10 (6,5-15)
11 (7,1-17)
10 (6-17) 13 (9-19)
140 (95-207) 25 (18-35)
-100 -100
3,0(2,1-4,2)
3.4 (2,4-4,7)
3,2 (2,1-4,9) 5,1 (3,6-7,1)
5.5 (4,0-7,6) 3,9 (2,8-5,4)
14 (10-20)
15 (10-21)
-100 -30
120 (66-218) 75(48-116)
>100 >300
105 (59-186) 235 (146-378)
210 (140-314) 490 (295-814)
II. Vergleichstest:
27 Ol 707
ED50 im E. coli-aerosacculitis-Modell (95% Konfidenzintervall)*) ~
Einmalige perorale Applikation via Schlundsonde beim simultan infizierten Huhn in mg-Wirksubstanz pro kg Körpergewicht.
Verbindungen ED50 Konfidenzintervall
A (Erf.) 2,0 1,3- 3,0
D(Vergl.) 5,3 3,7- 7,6
E(Vergl.) 9,0 6,5-12,5
15 F(Vergl.) 11,0 8,2-14,8
A = Verbindung Nr. 1
B = Verbindung Nr. 2
20 C = Beispiel 1
D = Olaquindox (DE-OS 16 70 935; Verbindung Nr. 6)
E = Carbadox (DE-OS 16 20 114; Beispiel 1)
F = Grofas (GB 12 23 720; Verbindung Nr. 1, Tabelle Seite 3)
2 *) J. Pharmacol. Exper. Therap. 96 (1949) 99-113.
Nachweis der wachstumsfordernden Wirksamkeit
30 Eine Gruppe von 8 Jungschweinen (je 4 und ) wurden mit einem Normalfutter enthaltend 17,6% Rohprotein und 3,4% Rohfaser unter Zusatz von 50 ppm 1,4-Dioxido-3-methyI-chinoxalin(2)-N-(2'-cyanoäthyl)-carbonsäureamid (Beispiel 1) 28 Tage lang gefüttert. Das durchschnittliche Anfangsgewicht der einzelnen Versuchstiere betrug zu Versuchsbeginn ca. 9 kg. Nach Versuchsende wurden die Tiere einzeln gewogen und der Futterverbrauch gruppenweise bestimmt. Zur Kontrolle wurde ein Parallel versuch gleicher Versuchsanordnung unter
35 Verwendung des gleichen Futters ohne Wirksubstanz durchgeführt.
Ergebnis:
Substanz Tägl. Futterver-
40 Gew.-Zuwachs1) wertungsindex1)2)
abs. rel. abs. rel.
(Kontrolle) 231g 100% 1,90 100%
45 C (Erf.) 305 g 132% 1,69 88,9%
') Zahlenangaben in Durchschnittswerten.
2) kg verbrauchtes Futter pro kg Gewichtszuwachs.
Herstellung von Ausgangsverbindung
Acetessigsäure-N-cyanomethylamid
55 In eine Lösung von 400 ml Methanol und 56 g frisch destilliertem Aminoacetonitril tropft man unter Rühren bei -10 bis 00C 92 g ebenfalls frisch destilliertes Diketen zu, läßt auf Raumtemperatur kommen und rührt noch 2 Stunden bei 35°C im Wasserbad nach. Am Rotationsverdampfer destilliert man das Lösungsmittel ab und schlemmt den festen Rückstand in kaltem Äther auf. Nach Absaugen erhält man das farblose, kristalline Acetessigsäure-N-cyanomethylairid in reiner Form mit dem Schmelzpunkt von 63-65°C.
Beispiel 1 l,4-Dioxido-3-methyl-chinoxalin(2)-N-(2'-cyanoäthyl)-carbonsäureamid
In eine Lösung von 23,8 g N-2-Cyanäthyl-acetessigsäureamid in 80 ml Methanol tragt man 19,2 g Benzofuroxan portionsweise ein und leitet dann 2 Stunden über KOH getrockneten Ammoniak ein, wobei man anfangs durch gelegentliches Kühlen, die Temperatur der rasch dunkel gefärbten Lösung unter 45°C hält Nach dem Abklingen der Reaktionswärmebildung hält man die Temperatur der Reaktionsmischung auf 40-45°C und
27 Ol 707
rührt nach beendeter Ammoniakeinleitung bei gleicher Temperatur noch 10-12 Stunden nach. Das Reaktionsprodukt scheidet sich in beigefarbenen Kristallen ab. Man rührt, nutscht ab und wäscht mit kaltem Methanol aus. Das erhaltene, reine kristalline l,4-Dioxido-3-methyl-chinoxalin(2)-N-(2'-cyanoäthyl)-carbonsäureamid schmilzt bei 198-1990C. Es läßt sich aus Dimethylformamid/Äthanol Umkristallisieren.
Beispiel 2
l,4-Dioxido-3-methyl-chinoxalin(2)-N-(2'-cyanoäthyl)-carbonsäureamid
In eine Lösung von 80 ml Methanol und 9,9 g Aminopropionitril tropft man unter Rühren bei -10 bis O0C 11,8 g frisch destilliertes Diketen zu, läßt auf Raumtemperatur kommen und rührt weitere 2 Stunden bei 35°C. In die nun vorliegende Lösung von N-2-cyanoäthyl-acetessigsäureamid trägt man 19,2 g Benzofuroxan portionsweise ein und leitet dann 8 Stunden über KOH getrockneten Ammoniak ein, wobei man anfangs durch gelegentliches Kühlen die Temperatur der rasch dunkel gefärbten Lösung unter 45°C hält. Nach dem Abklingen der Reaktionswärmebildung hält man die Temperatur der Reaktionsmischung auf 40-45°C und rührt nach beendeter Ammoniakeinleitung bei gleicher Temperatur noch 10-12 Stunden nach. Das Reaktionsprodukt scheidet sich in beigefarbenen Kristallen ab. Man kühlt, nutscht ab und wäscht mit kaltem Methanol aus. Das erhaltene reine, kristalline l,4-Dioxido-3-methyl-chinoxalin(2)-N-(2'-cyanoäthyl)-carbonsäureamid schmilzt bei 198-199°C. Es läßt sich aus Dimethylformamid/Äthanol Umkristallisieren.
Die folgenden Verbindungen wurden analog dem in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren hergestellt:
Verbindungstabelle
CO-N
CH3
4 \
A-CN
Nr.
Physikalische Daten
1 H
2 H
3 CH3
4 H
5 H
6 -(CHj)3—CH3
7 H
8 H
9 H
CH2-
CH3
Q
CH3
CH2-CH2-
CH2-CH-
CH3
CH-CH2-CH3
CH2-
(CHj)3-(CHj)4-
CH-CH2—CH3
214-215°C
204-2060C
157-159°C
175-177°C
166-168°C
156-157°C
157-159°C
166-168°C
223-224°C
R 27 01 707 I Physikalische Daten
Fortsetzung -(CH2)J-CH3
Nr. H A 197-198°C I
10 -CH2-CH2-
11 1^ xl
j
CH3 I
Beispiel 4
Futterzusatzmittel
Zur Herstellung von je 6000 Gew.-Teile Endfutter mit a) 25 ppm, b) 50 ppm, c) 200 ppm, d) 400 ppm wurden folgende Futtermischungen hergestellt:
a) 0,15 Gew.-Teile 49,85 Gew.-Teile 150,0 Gew.-Teile
b) 0,30 Gew.-Teile 44,70 Gew.-Teile
5,0 Gew.-Teile 150,0 Gew.-Teile
c) 1,2 Gew.-Teile 43,8 Gew.-Teile
5,0 Gew.-Teile 150,0 Gew.-Teile
d) 2,4 Gew.-Teile 47,6 Gew.-Teile
150,0 Gew.-Teile
einer der erfindungsgemäßen Verbindungen
Bolus Alba
Standardfutter für Geflügel, Schweine oder Wiederkäuer.
einer der erfindungsgemäßen Verbind-tngen
Bolus Alba
Kieselsäure
Standardfutter für Geflügel, Schweine oder Wiederkäuer.
einer der erfindungsgemäßen Verbindungen
Bolus Alba
Kieselsäure
Standardfutter für Geflügel, Schweine und Wiederkäuer.
einer der erfindungsgemäßen Verbindungen
Bolus Alba
Standardfutter für Geflügel, Schweine oder Wiederkäuer.
Die erfindungsgemäßen Stoffe werden entweder direkt den Trägerstoffen zugemischt oder z. B. in Chloroform gelöst auf die Trägerstoffe aufgezogen. Anschließend mahlt man zur gewünschten Teilchengröße von z. B. 5-10 Mikron. Diese Futtervormischungen werden mit 5800 Gew.-Teilen Standardfutter vermischt oder zu 6000 Gew.-Teilen Fertigtränken verarbeitet.
Außerdem können die Endfuttermischungen pelletiert werden (Futterpellets).
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe werden dem Futter oder den Tränken für die Tiere in Mengen von 1 bis ppm bezogen auf das Gesamtfutter bzw. -tränke entweder direkt oder in Form einer Vormischung zugesetzt.
Geeignete Vormischungen bestehen z. B. aus einer Mischung des Wirkstoffs mit Kaolin, Kalk, Aluminiumoxid, gemahlene Muschelschalen, Bolus alba, Aerosol, Stärke oder Lactose. Zur Herstellung einer Futtermischung wird die nötige Menge Vormischung (Premix) der entsprechenden Menge eines handelsüblichen Standardfutters gründlich vermischt.

Claims (4)

27 Ol 707 Patentansprüche:
1. Chinoxalin-dJ-N-oxid-Derivate der Formel I
■ ·■ ■ ω
15 in welcher R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und
A für ein gerad- oder verzweigtkettiges Alkylenbrückenglied mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.
2. 1,4- Dioxido :-3-methyl-chinoxalin(2)-N-(2'-cyanoäthyl)-carbonsäureamid.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an ί sich bekannter Weise die Verbindung der Formel II
(Π) N ^
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
35 CHj-CO-CH2CO-N-A-CN (ffl)
in welcher R und A die unter Formel I angegebene Bedeutung besitzen, in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base bei Temperaturen zwischen O und 700C umsetzt.
4. Mittel zur Bekämpfung schädlicher Mikroorganismen oder zur Förderung des Wachstums von Haus-40 und Nutztieren, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit inerten Trägerstoffen und/oder Verteilungsmitteln.
Die Erfindung betrifft Chinoxalin-di-N-oxid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verbindungen enthaltende Mittel.
Die erfindungsgemäßen Chinoxalin-di-N-oxid-Derivate entsprechen der allgemeinen Formel I
55 ■ — ■ ®
60 in welcher R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und
A für ein gerad- oder verzweigtkettiges Alkylenbrückenglied mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.
65 Unter Alkyl sind folgende Reste zu verstehen: Methyl, Äthyl, die Isomeren der Propyl- und Butylgruppe. Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen (vgl. DE-OS 16 70 935).
Die Umsetzung läßt sich durch folgendes Formelschema wiedergeben
DE2701707A 1976-01-20 1977-01-17 Chinoxalin-di-N-oxid-Derivate Expired DE2701707C2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH63476A CH627174A5 (en) 1976-01-20 1976-01-20 Process for the preparation of quinoxaline di-N-oxide derivatives
CH1492076 1976-11-26

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Publication Number Publication Date
DE2701707A1 DE2701707A1 (de) 1977-07-21
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DE2701707A Expired DE2701707C2 (de) 1976-01-20 1977-01-17 Chinoxalin-di-N-oxid-Derivate

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