DE1670935C3

DE1670935C3 - 2-Methyl-3-carbonsäureamidochinoxalin-1,4-dl-N-oxide, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Mittel

Info

Publication number: DE1670935C3
Application number: DE1670935A
Authority: DE
Inventors: Ulrich Dr. Eholzer; Dieter Dr. 5000 Koeln Fritsche; Kurt Prof. Dr. 5074 Odenthal Ley; Karl-Georg Dr. 5600 Wuppertal Metzger; Roland Dr. Nast
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1967-10-04
Filing date: 1967-10-04
Publication date: 1975-12-04
Also published as: GB1235869A; NL158702B; DE1670935A1; FR8123M; CY763A; DE1670935B2; NL6814257A; BR6802855D0; YU32937B; YU229668A; DK119878B; CH518953A; NO122017B; US3660391A; MY7400291A; FI49720B; FR1594628A; BE721724A; CA978948A; SE364045B

Description

CH₃-CO-CH₂-CO-N

(IH)

T CO-N

R²

R³ (D

worin R¹ für ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe steht, R² Tür einen gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, niedere Alkoxy-, niedere Alkylamino- oder niedere Dialkylaminogruppe substituierten geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe in welcher R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von Ammoniak oder primären Aminen in einem organischen Lösungsmittel im Temperaturbereich von etwa 2C bis etwa 10O⁰C umsetzt.

4. Antibakterielle Mittel, bestehend aus einem 2 - Methyl - 3 -carbonsäureamidochinoxalin -1,4 - di-N-oxid gemäß den Ansprüchen 1 und 2 und üblichen Träger- und Zusatzstoffen.

— CH₂ — CH₂ — N

NH

steht und R³ Tür ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, niedere Alkoxy-, niedere Alkylamino- oder niedere Dialkylaminogruppe substituierten geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mil I bis 6 Kohlenstoffatomen steht und worin R² und R³ gemeinsam mit dem Amidstickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Piperazinorest bilden können; wobei der letztere in 4-Stellung durch einen niederen Alkylrest substituiert sein kann, der seinerseits durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, und wobei man unter niederen Alkyl- oder Alkoxygruppen stets solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen versteht.
2. Verbindung der Formel

T CONH-CH₂-CH₂OH

3. Verfahren zur Herstellung von 2-Melhyl-3 - carbonsäureamidochinoxalin-1,4-di-N-oxiden gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Benzofuroxane der allgemeinen Formel II

(H)

in welcher R¹ die oben angegebene Bedeutung

Es wurde gefunden, daß 2-Methyl-3-carbonsäurcamidochinoxalin-l,4-di-N-oxide der allgemeinen Formel 1

R²

35

CO-N

4°

worin R¹ für ein Wasserstoff- oder Chloratom odei eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe steht R² für einen gegebenenfalls durch eine Hydroxyniedere Alkoxy-, niedere Alkylamino- oder niedere Dialkylaminogruppe substituierten geradkettigen odei verzweigten Alkylresl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomcr oder die Gruppe

— CH, — CH, — N

NH

steht und R³ für ein Wasserstoffatom oder einen ge gebenenfalls durch eine Hydroxy-, niedere Alkoxyniedere Alkylamino-oder niedere Dialkylaminogruppi substituierten geradkettigen oder verzweigten Alkyl rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und worir R² und R³ gemeinsam mit dem Amidstickstoffatom an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperi dino-, Morpholino- oder Piperazinorest bilden kön ncn, wobei der letztere in 4-Stellung durch einci niederen Alkylrest substituiert sein kann, der seiner seits durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann und wobei man unter niederen Alkyl- oder Alkoxy gruppen stets solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom^ versteht, eine starke anlibakterielle Wirkung auf weisen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erhalten, wenn man Benzonjroxane ier allgemeinen Formel 11

in welcher R¹ die oben angegebene Bedeutung hat. mit Acetessigsäureamiden der allgemeinen Formel IU

CH₃ — CO — CH₁ — CO — N (ΠΙ)

in welcher R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von Ammoniak oder primären Aminen in einem organischen Lösungsmitte! im Temperaturbereich von etwa 20 bis etwa 1(XF C umsetzt. Dit erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen überraschenderweise eine ausgezeichnete chemotherapeutische Wirksamkeit. Ihre Wirksamkeit erstreckt sich auch auf eine Reihe von Erregern, welche sich gegen das Breitbandantibiotikum D-^-Amino-benzylpenicillin (Ampicillin) resistent verhalten. Die neuen Verbindungen stellen daher einen Fortschritt in der Pharmazie dar.

Verwendet man Benzofuroxan, /i-Methoxyäthylacetessigsäureamid und Ammoniak als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

O + CH₃-CO-CH₂-CO-NH-CH₂-CH₂-OCh₃

NH₁

1 CO — NH- CH, -CH, — Ο — CH₃

+ H₂O

CH₃

Die für das erfindungsgcmäßc Verfahren als Ausgangsverbindungen Verwendung findenden Acetessigsiiurc-amide erhält man in bekannter Weise aus Aminen und Diketen. Beispielhaft seien genannt: Acetessigsäure-methylamid, Acetessigsäure-dimethylamid, Acetessigsäure - äthylamid. Acetessigsäure - butylamid, Acetessigsäure - /i - hydroxyäthylamid, Acetessigsäure-//-methoxy-äthylamid, Acetessigsäure - // - piperazino - äthylamid, Acetcssigsäurc-N'-/i-hydroxy-äthyl-pipcra7.id oder Acctessigsäurcmorpholid.

Als für das crtindungsgemäße Verfahren Verwendung findende Benzofuroxane seien beispielhaft genannt: Benzofuroxan, 5-Chlor-, 5-Mcthyl-, 5-Äthyl-, 5-Propyl-, 5-Butyl-, 5-Methoxy- oder 5-Äthoxy-benzofuroxan.

Man verwendet pro Mol Benzofuroxan I bis 1,2 Mol des Acetcssigsäureamids und 1 bis 3 Mol Ammoniak bzw. 1 bis 3 Mol eines primären Amins.

Für die Durchführung des crlindungsgemüßen Verfahrens können praktisch alle primären, vorzugsweise aliphatischen Amine, insbesondere auch Ammoniak Verwendung finden. Wegen der einfacheren Aufarbeitung und Rückgewinnung werden dabei neben Ammoniak kurzkcltigc, preisgünstige und wasserlösliche Amine wie ?.. B. Methylamin, Propylamin, n-Butylamin oder Cyclohcxylamin bevorzugt verwendet.

Die Umsetzung wird in Lösungsmitteln wie Alkoholen (vorzugsweise Methanol), Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol oder Benzinen durchgeführt.

Die Umsetzung erfolgt im Temperaturbereich von etwa 20 bis 10O⁰C, vorzugsweise von 30 bis 60 C.

Die Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens

geschieht so, daß man 1 bis 1,2 Mol des Acetcssigsäureamids (gegebenenfalls die aus Amin und Diketen in einem Lösungsmittel erhaltene Lösung ohne Zwischenisolierung des Acetessigsäureamids) in einem Lösungsmittel suspendiert bzw. löst, 1 Mol eines Benzofuroxans einträgt und 1 bis 3 Mol Ammoniak einleitet bzw. 1 bis 3 Mol eines primären Amins zugibt. Die Reaktion ist exotherm, und die Reaktionsmischung wird gegebenenfalls durch Kühlung im Temperaturbereich von 30 bis 6O⁰C gehalten und nach dem Abklingen der Reaktionswärme gegebenenfalls durch 1 bis 8stündiges Erwärmen auf 40 bis 100⁰C zu Ende geführt. Während der Reaktion gehen die Ausgangsmaterialien in Lösung, und das entsprechende 2-Methyl - 3 - carbonamidochinoxalin - (1,4) - di - N - oxic scheidet sich in kristalliner Form ab und kann au übliche Weise isoliert und gereinigt werden.

Wie bereits erwähnt, zeigen die nach dem crfin dungsgemäßen Verfahren zugänglichen neuen Ver bindungcn chemotherapeutische Wirksamkeil. Ihn chemotherapeutische Wirkung wurde im Tierversucl (oral und subkutan) bei akuten bakteriellen Infektio nen und in vitro geprüft. Sie zeigen in beiden Fäller sehr gute antibakteriell Wirkung, wobei der Wir kungsbcreich sowohl gramnegative als auch gram

positive Bakterien umfaßt. Die Verbindungen können sowohl oral als auch parenteral verabreicht werden.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen. Mengen von etwa 25 mg bis etwa 150 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Ta^ zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im FaIi der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Die Chemotherapeutika können entweder als solche oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Puder, Sprays, wäßrige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Elixiere, Sirupe u. dgl. in Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles wäßriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel u. dgl. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten u. dgl. mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h., in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspiclraum zu erreichen.

Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumeitrat, Calciumcarbonal und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke u. dgl. und Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine u. dgl. enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Geschmacksaufbessern, Farbstoffen, Emulgier- und/oder zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Äthanol, Propylenglycol, Glyzerin und ähnlichen derartigen Verbindungen bzw. Kombinationen Verwendung finden.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigem Propylenglycol oder N,N-Dimethylformamid eingesetzt werden, ebenso wie sterile wäßrige Lösungen im Falle der wasserlöslichen Verbindungen. Derartige wäßrige Lösungen sollten im Bedarfsfall in üblicher Weise abgepuffert sein, und weiterhin sollte das flüssige Verdünnungsmittel vorab durch Zusatz der erforderlichen Menge Salz oder Glucose isotonisch eingestellt werden. Derartige wäßrige Lösungen eignen sich insbesondere für intravenöse, intramuskuläre und intraperitoneale Injektionen.

1. I n-vivo-Versuche

In Tierversuchen mit der weißen Maus wurden die iiiiraperiionea) infizierten Tiere subkutan oder oral wie folgt behandelt:

1. Einmalige Gabe von 20, 10 bzw. 4 mg pro Tier vor der Infektion.

2. Zweimalige Gabe von 0,25, 0,5, 1,0 bzw. 3 mg Tier 1 Stunde vor und 5 Stunden nach der Infektion.

3. Gaben von 1 bzw. 3 mg/Tier 2 Stunden vor Infektion, kurz vor Infektion, 3, 5, 21 und 29 Stunden nach Infektion.

Die Verbindungen gemäß den nachfolgend angeführten Beispielen 1 bis 8 ergaben dabei 24 Stunden nach Infektion mit E. coli und Staph. aureus 100%ige überlcbensraten.

Die obigen Dosierungen wurden gut vertragen. Auch bei den akuten asccndicrcnden Harnwcgsinfektionen (Pyelonephritiden) der Ratte waren Dosierungen von zweimal 15 mg/kg täglich über 8 bis 10 Tage gut verträglich.

2. In-vitro-Versuche

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch in vitro gegen viele Bakterien wirksam. Die minimalen Hemmkonzentrationen z. B. der Verbindungen gemäß den Beispielen 1 bis 8 und 10 gegen E. Coli, Proteus sp., Ps. aerug., Klebt;, sp., Staph. aureus und Streptoc. pyog. liegen bei 3 bis 150 γ je/ml Nährmedium.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen, wie aus der folgenden Tabelle hervorgeht, auch gegen Ampicillin rcsistcnte Erreger sehr gute minimale Hemmkonzentrationen.

Besonders günstige antibakteriell Eigenschaften weist die Verbindung gemäß Beispiel 6 auf.

Vergleich der minimalen Hemmkonzentrationen in y/ml Nährmedium einiger erfmdungsgemäßer Verbindungen

mit Ampicillin bei Ampicillin-resistentcn Erregern

ac = aerob an = anaerob

I	rrcgcr	Ampicillin	an
		ac	>4(K)
iisclicrichia	coli Λ 2dl ...	--4(Hl	>4(X)
'scherichia	coli T 7	>4(K>	>4(KI
l'.schcridiiii	coli 2(1 Il ....	.4(K)	■ 4IKI
mIici ichia	coli I46S ...	•400

Getcslele Wirkstoffe

Verbindungen aus Beispielen

ac
I ft

Fortsetzung

I rrqicr

Uscherichia coli 1X3/58 Uscherichia coli V 32.15 Uscherichia coli Schullc

klcbsiella K 10

Klcbsiclla 63

Klcbsiella 69

Klcbsiclla HX) 31

Proteus vulgaris V 3638 Proteus vulgaris V 3639 Proteus vulgaris V 5452 Proleus vulgaris 1017 . Proteus morganii 1102 Proteus morganii 932 . Proteus rcttgeri 824 ... Proleus rcttgeri 1050 . .

Providencia 930

Providcncia 933

Pscudomonas

iicruginosa W

Pscudomonas

acruginosa McCunc . Pseudomonas

acruginosa Bonn . . . Pscudomonas

acruginosa M

	an	ac	an	Getestete Wirkstoffe	au	an	3	a e	an	4	ae	an	5	ac
	HX) 200	6.25	I 2		50	5	100	10	HX)	IO	> 100
	100
	400
Ampicillin	2(X)	16	T		128	20
ac	4(X)			Verbindungen aus Beispielen
00 2(K)	HXl
HK)	100.
400	>4(X1
2(X)	>400
4(X)	>400
KK)	KX)	16	*)	32	5
HX)	>400
>4(X)	200
>4(X)	>4(X)
>4(X)	>400
100	4(X)	16	2	16	2
>400	4(X)
2(X)	>400	150	15	150	15	150	15	150	15	150
>400	400
>400	4(X)	64	10	512	50
400	>400
400
>400
400
4(Xl
>400

Urrcgcr

Uscherichia coli A 261 Uscherichia coli T 7 .... Uscherichia coli 20 11 ... Uscherichia coli 1465 . . . Uscherichia coli 183 58 . Uscherichia coli V 3235 . Uscherichia coli Schulte

Klcbsiclla K 10

Klcbsiclla 63

Klebsieila 69

Klcbsiclla 100 31

Proteus vulgaris V 3638 Proteus vulgaris V 3639 Proteus vulgaris V 5452 Proteus vulgaris 1017 .. Proteus morganii 1102 . Proteus morganii 932 . .

Proteus rettgeri 824

Proteus rettgeri 1050 . .

Providencia 930

Providencia 933

Pscudomonas

aeruginosa W

Pscudomonas

acruginosa McCunc .. Pseudomonas

aeruginosa Bonn Pseudomonas

acruginosa M

Getestete Wirkstoffe
Verbindungen aus Beispielen

	an	ac	an	ae	<	an	ae	)	an	10	ae	an	14	ae	an	17	ac
ac	1	32	5					32	5	50.0		50.0
16										25.0		25.0
										25.0		25.0
										50.0		50,0
	1-2	25	2-5	25	2-5			12.5	2	50.0		50.0
6										50.0		50.0
										50.0		50.0
	5-10	64	10					256	20-30	50.0		50.0
64										25.0		50.0
										50.0		50.0
										50.0		50.0
										50.0		50.0
	3	16	3					32	5	50.0		50,0
16	3	8	1-2			512	50-100	16	2-3
16	15	> 150	20	150	15			150	15
>150	5 10	256	30-40					512	50
64

B e i s p

In 2 1 Methanol, die mit Trockeneis auf — 10 bis I)¹¹C gekühlt werden, leitet man 380 g (12 Mol) Methylamin ein, anschließend tropft man unter Rühren bei -10 bis 0 C 830 ecm (10 Mol) frisch destilliertes Diketen zu, läßt auf Raumtemperatur kommen und rührt dann noch 2 Stunden bei 35 ¹C nach. In die erhaltene Lösung von Acctessigsäurcmcthylamid trägt man 1360 g (10 Mol) Bcn/.ofuroxan portionsweise ein und leitet dann etwa 30 Mol Ammoniak ein, wobei man durch gelegentliches Kühlen die Temperatur der Reaktionsmischung unter 45' C hält. Nach dem Abklingen der Reaktionswärme erwärmt man auf 40 bis C und rührt 6 bis 8 Stunden lang nach. Das Reaklionsprodukt scheidet sich in hellgelben Kristallen

iel I aus. Man kühlt, saugl ab und wäscht mit Methanol aus. Man erhält 1709 g ( = 73,3% der Theorie) 2-Methyl - 3 - carbonsäuremethylamidochinoxalin - 1,4 - di-N-oxid als hellgelbe Kristalle, die nach dem Umlösen aus Dimethylformamid/Melhanol bei 214 C unter Zersetzung schmelzen.

Analyse für C_nIl_nN₁O, (Molgewicht 233): Berechnet ... C 56,7, 114.73, N 18,03%; gefunden .... C 56,9. H 4,8, N 17,9%.

In analoger Weise wie Beispiel 1 können auch die in der folgenden Tabelle zusammengestellten Verbindungen hergestellt werden.

Beispiel

Nr.

Formel

O
ι CO-NII -C₁II,

I CH,
O

! CO-NH -- HC

I·, in C /. - Zcrs.)

172

208 (Z)

i CH,
O

T CO-NH-C₄H₁,

/Y¹S

! CO-NH-C(CH,),

i CH₃ O

CO — NH — CH, — CH, — OH

i CH,
O

1 CO — NH - CH, — CH, — OCH₃

(Ti

\ CH,
O

136

214(Z)

209 (Z)

135

Aussehen

hellgelbe Kristalle

des iil.

desgl.

desul.

desgl.

Heispii-I

12

13

14

11

12

Fortsetzung

I ormcl

1 CO-NH I CH,

ί CO-NH-CH₂-CH₂-N N-

(ti

I CH, O

CH,

j CO — N /\.Ν>,/

ί ί 1 ^CH-'

^: An^x

I CH₁ O

C\l I;

CO — N

i CH,

CO — N

1 CH, O

t CO-N N- CH, — CH, — OH

I CH₃ O

CO—NH-(CH₂),-OCH₃

Cl

'-Ν' 1 CH₃ O I^;. in C
(Z = Zers.)

141

Aussehen

hellgelbe Kristalle

218(Z)

189

162

desgl.

(Z)

183

gel Kr

Beispiel

13

Fortsetzung

^u

l'oimel

ί CO— Nil -(CH,)₂— OCH,

H₃C i CH,

CO — NH — (ClU)₁ — OCH.,

H,CO 1 CH,

H₃C

T CO —NH-CH, N₅,/

1 CH₃ O

ΐ CO-NH-(CH₂J₃-N(CHj)₂

Ϊ CH₁ O

in C
I/. /crs.l

169

190

202

154

Aussehen

rosarote Kristalle

gelbe Kristalle

desgl.

Claims

Patentansprüche:

1. 2 - Methyl - 3 - carbonsäureamidochinoxalin-1,4-di-N-oxide der allgemeinen Formel I hat, mit Acetessigsäureamiden der allgemeinen Formel III

R²