DE1943265B2

DE1943265B2 - Isomere 3,4-Dihydro-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxide

Info

Publication number: DE1943265B2
Application number: DE1943265A
Authority: DE
Inventors: Joseph George Niantic Conn. Lombardino
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1968-08-27
Filing date: 1969-08-26
Publication date: 1981-05-14
Also published as: SE402459B; DE1943265C3; IL32836A0; AT298503B; IL32836A; AT294113B; DE1943265A1; DE1967325C2; NL157013B; NO129746B; SE373854B; BE737962A; NL6912981A; MY7300310A; FR2016455A1; CH520705A; JPS5142114B1; US3591584A; GB1257180A; ES370861A1

Description

Die Erfindung betrifft neue Derivate des 3,4-Dihydro-2H-l,2-benzothiazin-1,l-dioxids, und zwar die stellungsisomeren 3,4-Dihydro-4-oxo-2H-l_>2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxide und 3,4-Dihydro-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxamid-U-dioxide gemäß Anspruch 1, die wegen ihrer chemotherapeutischen Eigenschaften wertvoll sind, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

In der Vergangenheit wurde von zahlreichen Forschern auf dem Gebiet der organischen Heiimittelchemie auf verschiedene Weise versucht, neue und nützliche entzündungshemmende Mittel zu finden. Größtenteils umfassen diese Versuche die Synthese und Untersuchung verschiedener Steroid-Hormone wie z. B. der Corticosteroide. Bei der Suche nach immer neuen und besseren entzündungshemmenden Mitteln ist jedoch wenig über die Wirkung nichtsteroider Mittel bekanntgeworden, obgleich sie infolge des Fehlens unerwünschter Nebenwirkungen aussichtsreich wären.

Es wurde nun gefunden, daß die in den Ansprüchen definierten neuen 2H-1,2-Benzothiazin-1,1-dioxid-Verbindungen, also Nichtsteroide, überraschenderweise äußerst nützlich sind, wenn sie auf dem Gebiet der Arzneimitteltherapie als entzündungshemmende Mittel verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich herstellen, indem man eine entsprechend substituierte 3,4-Dihydro-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid-Verbindung oder S^-Dihydro-S-oxo^H-l^blhii 1,1-dioxid-Verbindung der Formeln

CH₁

mit einem organischen lsocyanat der allgemeinen Formel R₂NCO bzw. R₄NCO in Berührung bringt, worin R₂ und R₄ dem vorstehend definierten organischen Sückstoffsubstituenten in der Carboxamidfunktion des gewünschten Endproduktes entspricht. Auf diese Weise v/ird die entsprechende 3- oder aber 4-Carboxamid(-CONHR₂ bzw. -CONHR₄)-Verbindung gebildet Diese spezielle Reaktion wird normalerweise in einem basischen Lösungsmittelmedium durchgeführt, wobei am zweckmäßigsten ein der Reaktion gegenüber inertes organisches Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid verwendet und vorzugsweise ein leichter molarer Überschuß einer Base wie Triethylamin angewendet wird, die mit dem Lösungsmittel vermischt werden kann. Viele der vorgenannten Isocyanat-Reagentien (R₂NCO und R₄NCO) sind entweder bekannte Verbindungen oder aber können leicht unter Anwendung dem Fachmann bekannter Verfahren aus leicht erhältlichen Materialien hergestellt v/erden. In der Praxis ist gewöhnlich die Verwendung mindestens etwa eines molaren Äquivalents des Isocyanats bei der vorliegenden Reaktion der Erfindung vorzuziehen, und die besten Ergebnisse werden oft durch Verwendung eines leichten Überschusses erzielt. Zur Durchführung der Reaktion kann zwar jede Temperatur unterhalb der Rückflußtemperatur zur Anwendung kommen, normalerweise erweist es sich jedoch als zweckmäßig, in fast allen Fällen erhöhte Temperaturen anzuwenden, um die erforderliche Reaktionszeit abzukürzen, die in Abhängigkeit von der jeweils hergestellten speziellen Carboxamid-Verbindung zwischen wenigen Minuten bis zu etwa 24 Stunden beträgt. Nach Beendigung der Reaktion ^ird das Produkt leicht aus der verbrauchten Mischung gewonnen, indem man diese in einen Überschuß an Eiswasser gießt, das einen leichten Säureüberschuß, z. B. an Salzsäure, enthält, wobei die Carboxamid-Verbindung rasch aus der Lösung ausfällt und anschließend durch Filtrieren gewonnen wird.

Die erfindungsgemäßen 3,4-Dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-S-carboxamid-U-dioxid- und 3,4-Dihy-

dro-3-oxo-2H-1,2-benzothiazin-4-carboxamid-1,1 -dioxid-Verbindungen können aber auch hergestellt werden, indem man von den entsprechenden 3- oder 4-Carbonsäureestern, bei denen R und R' den Rest ORi bedeuten, worin Ri einen Niederalkylrest bedeutet, ausgeht und die somit außerordentlich nützlich als Zwischenprodukte für die Herstellung der vorgenannten Carboxamidverbindungen nach dem üblichen Ammonolyseverfahren unter Verwendung der entsprechenden Amine sind. Diese Ester werden mit mindestens einer äquimolaren Menge eines Amins der allgemeinen Formel R₂NH₂ oder R₄NH₂ behandelt, wobei R₂ und R₄ die vorgenannte Bedeutung haben. Genauer gesagt wird bei diesem speziellen Verfahren ein Carbalkoxyester des vorgenannten Typs mit einer entsprechenden Aminbase in einem bei der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel umgesetzt, wobei die gewünschte Ammonolysereaktion stattfindet. Die Reaktion wird im allgemeinen durchgeführt, indem man die zwei Komponenten in dem Lösungsmittelsysiem bei Raumtemperatur oder nahe der Raumtemperatur mischt und das erhaltene System etwa eine halbe Stunde bis vier Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die beiden Reaktionsteilnehmer brauchen zwar nur in im wesentlichen äquimolaren Mengen anwesend sein, damit die Reaktion abläuft, ein leichter Überschuß des einen oder anderen Reaktionsteilnehmers (und vorzugsweise der leichter erhältlichen Aminbase) ist jedoch in dieser Beziehung nicht schädlich und kann sogar dazu dienen, die Ammonolyse-Reaktion zur Vervollständigung hin zu verschieben. Bevorzugte inerte organische Lösungsmittel für die Ammonolyse-Reaktion sind u. a. niedere Ν,Ν-Dialkyl-alkanamide wie z.B. Dimethylformamid,

ι") Dimethylacetamid sowie aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylöi. In einigen Fällen, in denen ein niederer Alkylester als Ausgangsmaterial verwendet wird und die beiden Reaktionsteilnehmer miteinander mischbar sind, kann es sogar erwünscht oder zumindest möglich sein, die Reaktion in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchzuführen. In allen Fällen kann es sich als zweckmäßig und gewöhnlich durchführbar erweisen, den als Nebenprodukt erhaltenen flüchtigen Alkohol abzudestillieren, sobald er sich bei

der Reaktion bildet, um dadurch das Gleichgewicht der Ammonolyse auf diese Weise in Richtung auf die Vervollständigung der Reaktion zu verschieben. Unter den vielen typischen

3,4- Dihydro-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-

K) 3-cr rboxylat-1,1 -dioxidestern und

S^Dhy^

3-carboxylat-1,1 -dioxidestern,

die als Zwischenprodukte bei der Ammonolyse-Reaktion verwendet werden können, sind die Methyl-, Äthyl-, lsopropyl-, η-Butyl-, Isoamyl-, n-Hexyl-, 2-Äthylhexyl- und n-Octylester zu nennen. Typische und bevorzugte Ester, die in diesem Zusammenhang verwendet werden, sind u. a.

Methy'.-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-ben-

zothiazin-3-carboxylat-1,l-dioxidund Äthyl-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-1,2-ben-

zothiazin-4-carboxylat-l,1-dioxid. Nach Beendigung der Reaktion wird das gewünschte Carboxamid als Endprodukt im allgemeinen am zweckmäßigsten aus dem Gemisch isoliert, indem man den als Nebenprodukt anfallenden Alkohol auf die vorstehend beschriebene Weise abdestilliert, bis die Temperatur der Dämpfe des flüchtigen Alkohols im Destillierkopf in Grad Celsius der Temperatur der Recktionsmischung im Kolben nahekommt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt, woraufhin das Produkt ausfällt.

Die auf die vorstehend beschriebene Weise als Zwischenprodukt für die Herstellung der erfindungsgemäßen entsprechenden 4-Carboxyamide verwendeten DihdS^Hl^bhii^blt

1,1-dioxidester werden selbst durch eine Alkoholyse hergestellt, bei der von bestimmten, zuvor beschriebenen 4-Carboxanilid-Verbindungen ausgegangen wird.

W) Beispielsweise kann eine geeignete 4-Carboxanilid-Verbindung, wie z. B. 2'-Chlor-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,l-dioxid in Alkohol unter Bildung des entsprechenden Esters dieses Alkohols in Ausbeuten von bis zu 90% und mehr unter

tv~) Rückfluß erhitzt werden. Dies wird im allgemeinen erreicht, indem man die vorstehend genannte Carboxanilid-Verbindung mit einem Überschuß an dem Alkohol, vorzugsweise einem niederen Alkanol mit bis

zu 6 bis 8 Kohlenstoffatomen bei einer Temperatur zwischen etwa 50°C und dem Rückflußpunkt des Reaktionsgemischs in dem alkoholischen Lösungsmittel erhitzt. Die Reaktionszeit ist zwar bei dieser Reaktion gewöhnlich kein kritischer Faktor, jedoch wird eine Reaktionsdauer von mindestens etwa einer Stunde als vorteilhaft angesehen; die Reaktionszeit ist jedoch davon abhängig, ob eine höhere oder niedrigere Reaktionstemperatur angewendet wird. Die Feststellung erübrigt sich, daß Reaktionstemperaturen in der Nähe des Rückflußpunktes im allgemeinen zur Erzielung des gleichen Umwandlungsgrades in den gewünschten Ester immer weniger Zeit erfordern als niedrigere Reaktionstemperaturen. Bevorzugte Carboxanilid-Ausgangsmaterialien für die Reaktion umfassen im allgemeinen solche Verbindungen, die ortho-Halogensubstituenten, wie z.B. 2'-Chlor-2'-Brom-Substituenten, im Phenylteil enthalten.

Die als Zwischenprodukte zur Bildung der erfindungsgemäßen 3-Carboxamide verwendeten 3,4-Dihydro-4-oxo-2H-1 ^-benzothiazin-J-carboxylat-1,1 -dioxidester werden durch eine einfache zweistufige Synthese hergestellt, bei der von leicht erhältlichen Chemikalien ausgegangen wird. Beispielsweise werden im Falle von Methyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylat-l,l-dioxid und verwandten Verbindungen die Produkte hergestellt, indem man einfach einen bekannten 3-Oxo-l,2-benzoll· iazolin-2-essigester [Chemische Berichte, Band 30. Seite 1267 (1897)] mit einem Alkalimetallalkoholat wie Natriummethanolat in einem organischen polaren Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid behandelt, wobei eine Umlagerungsreaktion stattfindet und der entsprechende 3,4-Dihydro-4-oxo-2H-l,2-ben/othiazin-3-earboxylat-l.l-dioxydester bei anschließendem Ansäuern gebildet wird. Die Alkylierung dieses letzteren Materials mittels eines Alkylhalogenids wie Methyljodid in Gegenwart einer Base ergibt dann den gewünschten 3-Carboxylatester, der die erforderliche Substitucntengruppe in 2-Stellung des Moleküls enthält. Bei den chemischen Basen, die als Reaktionsuilnchmcr im erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der pharmazeutisch brauchbaren Salze verwendet werden, handelt es sich um solche Basen, die nicht-toxische Salze mit den vielen hier beschriebenen sauren

3.4-Dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiii/in-1,1-dioxyden und

3.4-Dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothia/in-

1,1-dioxyden

bilden, wie z. B. N-(2-Thiazolyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo^H-l^-benzothiazinO-carboxamid-U-dioxyd. Diese speziellen nichttoxischen Salze der Base sind so beschaffen, daß ihre Kationen inncrha'b eines weiten Dosierungsbereichs im wesentlichen als nichttoxisch angesehen werden können. Beispiele für derartige Kationen sind Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium. Diese Salze können leicht hergestellt werden, indem man einfach die vorstehend genannten 3,4-Dihydro-2H-1,2-benzothiazin-U-dioxyde mit einer wäßrigen Lösung der gewünschten pharmakologisch brauchbaren Base, d. h. der Oxyde, Hydroxyde, Carbonate oder Bicarbonate behandelt, die pharmakologisch brauchbare Kationen enthalten, und die erhaltene Lösung dann, vorzugsweise unter vermindertem Druck, zur Trockne eindampft. Sie können aber auch hergestellt werden, indem man Lösungen der genannten sauren Verbindungen in niederen Alkanolen und des gewünschten Alkalimetallalkoholats miteinander mischt und die erhaltene Lösung dann auf die gleiche vorstehende Weise eindampft. In beiden Fällen müssen stöchiomelrische Mengen der Reaktionsteilnehmer verwendet werden, um eine vollständige Beendigung der Reaktion und demzufolge Maximalausbeuten an dem gewünschten reinen Produkt sicherzustellen. Selbstverständlich können aber auch Salze all dieser Verbindungen mit pharmakologisch nicht brauchbaren Basen gebildet wurden; Salze dieses letzteren Typs sind zwar selbst therapeutisch nicht brauchbar, sie können jedoch als Zwischenprodukte sowohl für die Herstellung der vorstehend beschriebenen pharmakologisch brauchbaren Salze als auch für die basische Reinigung der vorliegenden Verbindungen selbst verwendet werden.

Wie bereits vorstehend angegeben wurde, sind die erfindungsgemäßen

3,4-Dihydro-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxamid-l,l-dioxyd- und

3,4-Dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-

3-carboxamid-1,1 -dioxyd- Verbindungen
sämtlich für die therapeutische Verwendung als entzündungshemmendes Mittel geeignet, insbesondere in Anbetracht ihrer Fähigkeit, Schwellungen zu verringern und Schmerzen zu mildern, welche durch Arthritis und andere entzündliche Zustände verursacht werden, die normalerweise bei Krankheiten wie rheumatischer Arthritis auftreten. Beispielsweise besitzen

thiazin-3-carboxanilid-1,1-dioxyd und
N-(2-Thiazolyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-

2H- l^-benzothiazinO-carboxamid-1,1 -dioxyd,
bei denen es sich um typische und bevorzugte Mittel der Erfindung handelt, eine bemerkenswerte Wirkung bei dem standardisierten Test, bei dem durch Carrageenin bei Ratten ein Nahrungsmittelödem verursacht wird; hierbei wurde gefunden, daß die erstere Verbindung fast viermal so wirksam ist wie Phenylbutazon, wahrend das erfindungsgemäße heterocyclische Amid etwa zweimal so wirksam ist wie Indomethacin. Insbesondere wurde gefunden, daß

3.4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1.2-benzo-

thiazin-3-carboxanilid-U-dioxidund
N-(2-Thiazolyl)-3.4-dihydro-2-niethyl-4-oxo-

iH-i^-benzothiazin-S-carboxamid-U-dioxid
bei oraler Verabreichung an Ratten in Mengen von 0.33 bis 33 mg/kg ihre Wirkung zeigen und daß beide Verbindungen ihre außerordentlich starke entzündungshemmende Wirkung in einem bemerkenswert hohen Maße auch bei Tieren nach Entfernung der Nebenniere beibehalten. Ferner verursacht keine dieser Verbindungen wesentliche Nebenwirkungen bei dem Versuchstier, dem sie auf diese Weise verabreicht werden, d. h. es treten keine Probleme durch Toxizität oder schädliche pharmakologische Eigenschaften, und zwar weder makroskopisch noch mikroskopische auf. wenn diese Verbindungen für die vorgenannten Zwecke auf die oben beschriebene Weise verabreicht werden.

Versuchsbericht

Zum Nachweis ihrer Wirksamkeit und ihres technischen Fortschritts wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen auf ihre entzündungshemmende Wirkung getestet und mit den bekannten entzündungshemmenden Mitteln Indomethacin und Phenylbutazon verglichen.

Die entzündungshemmende Wirksamkeit wurde als

diejenige mittlere Hemmung von Ödemen bei den behandelten Tieren (6 Ratten/Gruppe) aufgezeichnet, die bei gleichzeitig mit 100 mg/kg Aspirin behandelten Tieren erzielt wurde. Die Bewertung 1 + würde bedeuten, daß die mittlere Hemmung bei einer Menge von 100 mg/kg erzielt wurde. Die angegebenen Daten haben folgende Bedeutung:

3+ — erzielte Wirkung bei Verabreichung von

10 mg/kg;
4+ = erzielte Wirkung bei Verabreichung von

3,3 mg/kg;
5+ = erzielte Wirkung bei Verabreichung von

1,0 mg/kg;
6+ = erzielte Wirkung bei Verabreichung von 0,3 mg/kg.

Die dabei erzielten Ergebnisse werden in nachstehenden Tabellen wiedergegeben:

CONHU,

4-FiuorphenyI
3-Trifluorphenyi

l:nt?ümlungshc mm ende Wirksamkeit

2-Th	ia/olyl	NCH,	64
4-Methyl-2-!hia/o!yl	\ / SO,	54
4.5-Dimcthyl-2-thia/oIyl	54
2-Bcn/olhia/olyl	54-
2-Pyra/inyl	44-
(i-Molhoxv-3-pvrida/inv!	44-
2-Pyridyl	54-
5-Brom-2-pvridyl	44-
5-Chl'.>r-2-pyridyl	34-
4-Mcthyl-2-pvridyl	34
5-Mclhyl-2-pyridyl- HCI	34-
6-Mcthyl-2-pyridyl	64-
Phenyl	44-
2-Methoxyphenyl	34-
3-Trilluormcthy I phenyl	3+
3-Chlorphcnyl	4+
3-Melhylphenyl	34-
2-1 luorphenyl	3 +
Tabelle II
H CONHRj \l ο


χ/

Entzündungshemmende Wirksamkeit

3+ 3+

I nl/üncluniiv

hemmende

Wirksamkeii

2,4-Dichlorphenyl	4+
4-BromphenyI	54-
4-Nitrophenyl	54-
3-Chlorphenyl	34-
2-Methylphenyl	34-
2,5-Dichlorphenyl	4+
2-MethyI-4-nitrophenyl	5+
Allyl	34-
4-Jodphenyl	44-
4-(n-Buly!)-phcnyl	34-
Benzyl	44-
η-A my I	34
Cyclohexyl	34-
Tabelle III
H CONHR₄
\J O

NCH,

lintzündungs-

hemmende

Wirksamkeit

4-Bromphcnyl
" Indomethacin
Phenylbutazon

CH,

4+

5 + 3+

Ausführlichere Versuchsbeschreibungen sind aus lournal of Medicinal Chemistry. Vol. 14, S. 973-976 (1971), Journal of Medicinal Chemistry. Vol. 16, S. 493-495 (1973) und Journal of Medicinal Chemistry. Vol. 14. S. 1171 - 1175 (1971) ersichtlich.

Es wurden ferner die Toxizitäten folgender Verbindungen ermittelt:

Yerbinduni!

i,, oral. Ratte

3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazinO-carboxanilid-l.l- dioxid

N-(2-Thiazolyl)-3,4-dihydro-2-

carboxamid-Kl-dioxid
N-(2-Pyridyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo^H-l^-benzothiazin-S-carboxamid-l.l-dioxid

N-(6-Methyl-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid

4-Brom-3,4-d^hydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxaniIid-1,1-dioxid

Indomethacin
Phenylbutazon

> 2000 mg/kg 157 mg/kg 270 mg/kg 544 mg/kg 225 mg/kg

12 mg/kg 375 mg/kg

Nach einem besonderen Behandlungsverfahren können die als entzündungshemmende Mittel wirkenden S^-Dihydro^H-l^-benzothiazin-1,1 -dioxide einem kranken Lebewesen entweder oral oder parenteral verabreicht werden. Im allgemeinen werden diese Verbindungen am zweckmäßigsten in Dosierungen verabreicht, die zwischen etwa 10 mg und etwa 1000 mg pro Tag liegen; in Abhängigkeit von dem Gewicht des behandelten Subjekts sind jedoch Abweichungen notwendig. Dosierungen, die im Bereich zwischen etwa 0,16 mg bis etwa 16 mg/kg Körpergewicht pro Tag liegen, werden jedoch am zweckmäßigsten zur Erzielung wirksamer Ergebnisse angewendet. Dennoch liegt auf der Hand, daß in dieser Beziehung auch andere Abweichungen auftreten können, die von der Art des behandelten Lebewesens und seinem individuellen Ansprechen auf das Medikament sowie von dem speziellen Typ des gewählten pharmazeutischen Präparats und den Zeitspannen und den zeitlichen Zwischenräumen abhängen, in denen die Verabreichung erfolgt. In einigen Fällen können Dosierungen unterhalb der Untergrenze des genannten Bereichs mehr als ausreichend sein, während in anderen Fällen noch größere Dosierungen ohne Verursachung nachteiliger oder schädlicher Nebenwirkungen unter der Voraussetzung gegeben werden können, daß diese höheren Dosierungen zuerst in mehrere kleinere Mengen geteilt werden, die über den Tag verteilt verabreicht werden.

Im Zusammenhang mit der Verwendung der erfindungsgemäßen 3,4-Dihydro-2H-l,2-benzothiazin-1,ldioxyd-Verbindungen zur Behandlung von arthritischen Erkrankungen ist zu beachten, daß sie entweder allein oder in Kombination mit pharmazeutisch brauchbaren Trägern auf beiden vorstehend angegebenen Wegen verabreicht werden können, und daß die Verabreichung sowohl in einer einzigen Gabe als auch in mehrfachen Gaben erfolgen kann. Insbesondere können die neuen Verbindungen in sehr verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden, d. h. sie können mit verschiedenen pharmazeutisch brauchbaren inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Rhomben, Bonbons, Pulvern, Sprühpräparaten, Cremes, Pomaden, Suppositorien, Gelees, Pasten, Lotionen, Salben, wäßrige Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren und Sirupen kombiniert werden. Zu derartigen Trägern gehören beispielsweise feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wäßrige Medien und verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel. Darüber hinaus können derartige orale pharmazeutische Zusammensetzungen mittels verschiedener Mittel des für diese Zwecke normalerweise verwendeten Typs auf geeignete Weise gesüßt und/oder gewürzt werden. Im allgemeinen sind die pharmazeutisch wirksamen Verbindungen der Erfindung in diesen Dosierungsformen in Konzentrationen zwischen etwa 0,5 und 90 Gew.-°/o, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, d.h. in Mengen anwesend, die ausreichen um die gewünschte Dosierungseinheit zu ergeben.

Zum Zweck einer oralen Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Streckmittel wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat enthalten, zusammen mit verschiedenen zerfallsfördernden Mitteln, wie Stärke, und zwar voi zugsweise Kartoffeloder Tapiokastärke, Alginsäure und gewissen komplexen Silikaten, zusammen mit Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Rohrzucker, Gelatine und Gummiarabikum verwendet werden. Weiterhin sind Gleitmittel wie Magneshimstearat, Natrhnnlaurylsulfat und Talkum oft sehr nützlich für Tablettierungszwecke. Feste Präparate eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in weich oder hart gefüllten Gelatinekapseln verwendet werden; bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang sind <-, u. a. Lactose oder Milchzucker sowie Polyäthylenglyko-Ie hohen Molekulargewichts. Wenn wäßrige Suspensionen und/oder Elixiere für orale Verabreichungen erwünscht sind, kann der wesentliche aktive Bestandteil dieser Präparate mit verschiedenen Süßungsmittel

ίο oder Geschmackskorrigentien, Farbstoffen und gewünschtenfalls auch Emulsions- und/oder Suspensionsmitteln zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Äthanol, Propylenglykol, Glycerin und verschiedenen ähnlichen Kombinationen dieser Mittel kombiniert werden.

Zum Zweck einer parenteralen Verabreichung können Lösungen dieser speziellen 3,4-Dihydro-2H-1,2-benzothiazin-l,l-dioxyde in Sesam- oder Erdnußöl oder über in wäßrigem Propylenglykol verwendet werden; es können aber auch sterile wäßrige Lösungen der vorstehend aufgezänlten entsprechenden wasserlöslichen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze verwendet werden. Derartige wäßrige Lösungen sollten erforderlichenfalls auf geeignete Weise gepuffert werden, und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zunächst mit einer ausreichenden Menge Salz oder Glucose isotonisch gemischt werden. Diese speziellen Lösungen sind besonders geeignet für intravenöse, intramuskuläre und subkutane Injektionen. Ferner ist es möglich, die

jo vorgenannten Benzothiazindioxyd-Verbindungen bei Behandlungen von entzündlichen Zuständen der Haut topisch anzuwenden, und dies geschieht vorzugsweise in Form von Cremen, Salben, Gelees, Pasten und Pomaden nach üblicher pharmazeutischer Praxis.

Beispiel 1

In einen Dreihals-Rundkolben, der mit einem Rückflußkühler, einem magnetischen Rührwerk, einem Tropftrichter und einem Gaszuführungsrohr versehen war, wurden 0,082 g (0,0017 Mol) einer 50prozentigen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl eingesetzt, die in η-Hexan gewaschen worden war, wobei der Rückstand nach dem Dekantieren in 3 ecm trockenem Dimethylformamid unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre suspendiert wurde. Dann wurde mit dem Rühren begonnen und der erhaltenen grauen Suspension wurde dann tropfenweise ein Gemisch zugesetzt, das aus 0,316 g (0,0015 Mol) 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-l,l-dioxid [H. Zinnes u.a„ J. Org. Chem, Band 31, Seite 162 (1966)] und 0,178 g (0,0015 Mol) Phenyüsocyanat, gelöst in 3 ecm trockenem Dimethylformamid, bestand. Während der Zugabe erfolgte Schaumbildung und Gasentwicklung, und als die letztere beendet war, wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur etwa fünfzehn Minuten lang gerührt und dann in 15 ecm kalte 3n-Salzsäure gegossen. Der erhaltene blaßgelbe Niederschlag wurde abffltriert und dann unter Vakuum getrocknet und ergab

ω 302 mg eines bei 205 bis 215^CC schmelzenden Materials. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Isopropanol wurden 208 mg (42%) 3,4-Dihydro-2-methvl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanflid-l,l -dioxid erhalten; Schmelzpunkt: 213 bis 215-C

Analyse: Berechnet für Ci₆Hi₄N₂OS:

C 58,17, H 4,27, N 8,48%;
gefunden: C 58,14, H 433, N 8,14%.

Beispiel 2

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Bildung der folgenden 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-i^-benzothiazin-S-carboxamid-1,1-dioxide wiederholt, wobei S^-Dihydro^-methyl^-oxo^H-l^-benzothiazin-l,l-dioxid und jeweils das entsprechende organische Isocyanat als Ausgangsmaterialien verwendet wurden:

2'-Methoxy-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-i^-benzothiazin-S-carboxanilid-1,1-dioxid,

Schmelzpunkt 178 bis 180⁰C;

ß'-Trifluormethyl-J^-dihydro^-methyl-4-OXO-2H-1 ^-benzothiazin-S-carboxanilid-1,1-clioxid,

Schmelzpunkt 195 bis 198°C;

i,2-benzolhiazin-3-carboxani!id!,1 dioxid, Schmelzpunkt 267 bis 269°C (Zers.); gleichen Lösungsmittel wurden 990 mg (24%) 4'-Brom-

3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4· carboxanilid-l,1-dioxid in Form von weißen Nadeln erhalten, die bei 162 bis 165°C schmolzen. (Schmelzpunkt der analytischen Probe 165 bis 167°C.)

i^-benzothiazinO-carboxanilid-1,1 -dioxid, Schmelzpunkt 219 bis 222° C.

Beispiel 3 (Zwischenprodukt)

In einen Rundkolben (der mi¹ einem magnetischen Rührwerk ausgestattet war) wurden 31,4 g (0,17 Mol) N-Methyl-o-toluolsulfonamid, gelöst in 600 ecm trockenem Tetrahydrofuran, unter einer trockenen Stickstolfatmosphäre gegeben. Diese Lösung wurde auf 0⁰C gekühlt und dann wurden 219 ecm n-Butyllithium (1,6 M) in n-Hexan (0,35 Mol) rasch tropfenweise zugesetzt. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur (etwa 25° C) 15 Minuten lang gerührt und dann langsam in eine schwere Aufschlämmung von etwa 1500 ecm Trockeneis in Diäthyläther gegossen, die ebenfalls unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten wurde. Die erhaltene Suspension wurde dann bei Raumtemperatur 70 Minuten lang gerührt, dann wurden 500 ecm Wasser zugegeben, und das so erhaltene wäßrige Gemisch wurde anschließend mit 700 ecm konzentrierter SaIzsäu^re angesäuert. Diese angesäuerte wäßrige Lösung wurde dann im Vakuum auf ein Drittel ihres ursprünglichen Volumens konzentriert und beim Abkühlen auf Raumtemperatur setzte sich bald ein weißer fester Niederschlag aus dem Konzentrat ab. Dieser Feststoff wurde anschließend auf dem Saugfilter gewonnen und bis zur Gewichtskonstanz an der Luft getrocknet Es wurden 29,1 g (75%) 2-(N-Methylsulfamyl)-phenylessigsäure erhalten, Schmelzpunkt 158 bis 164° C

Beispiel 4

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde mit der Abweichung wiederholt, daß 2,1 g (0,010 Mol) 3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l ,2-benzothiazin-1,1-dioxid in 15 ecm Dimethylsulfoxid mit 2,0 g (0,010 Mol) p-Bromphenyl-isocyanat in Gegenwart von 1,01 g (0,010 Mol) Triethylamin (anstelle von 50% Natriumhydrid) umgesetzt wurden. Bei Beendigung der Reaktion wurde das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur (etwa 25° C) etwa 20 Stunden lang gerührt und dann in 60 ecm 3n-Salzsäure von 0⁰C gegossen. Der sich darauf bildende gelbe Feststoff wurde dann abfiltriert, mit Wasser gewaschen und ergab ein Material, das anschließend aus siedendem Äthanol umkristallisiert wurde. Nach weiterem Umkristallisieren aus dem Analyse: Berechnet

C 46,95. H 3,20, N 6,85%; gefunden: C 46,73, H 2,94, N 6,77%.

Beispiel 5

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde mit der Abweichung wiederholt, daß 2,1 g (0,010 Mol) 3.4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid in 15 ecm trockenem Dimethylsulfoxid mit 1,Sg (0,10 Mol) 2,4-Dichlor-phenyl-isöcyanat [S. Buchan u. a.. |. Chem. Soc. 1931, S. 137] in Gegenwart von 1,01 g (0,010 Mol) Triethylamin (anstelle von 50% Natriumhydrid) umgesetzt wurden. Bei Beendigung der Reaktion wurde das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur (etwa 25°C) etwa 17 Stunden lang gerührt und dann in 60 ecm 3 n-Splzsäure von 0°C gegossen. Die sich dabei bildenden blaßgelben Kristalle wurden abfiltriert und anschließend auf dem Filtertrichter mit Wasser gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril (etwa 70 ecm) wurden 2,3 g (58%) 2',4'-Dichlor-3,4-dihydro^-methyl-S-oxo^H-i^-benzothiazin^-carboxanilid-1,1 -dioxid vom Schmelzpunkt 201 bis 204⁰C erhalten. Nach einer weiteren Umkristallisierung aus Acetonitril erhöhte sich der Schmelzpunkt auf 206 bis 208° C.

Analyse:

C 48,13, H 3,03, N 7,02%; gefunden: C 48,23, H 3,09, N 7,04%.

Beispiel 6

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Bildung der folgenden 3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-1 ^-benzotbiazin^-carboxamid-1,1 -dixode wiederholt, wobei 3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l. 2-benzothiazin -1,1 -dioxid und das entsprechende organische Isocyanat als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, und wobei Triäthylamin anstelle von Natriumhydrid (auf der gleichen molaren Basis) als Katalysator benutzt wurde:

4'-Fluor-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-

1 ^-benzothiazin^-carboxanihd-1,1 -dioxid, Schmelzpunkt 149-151°C.
3'-Trifluormethyl-3,4-dihydro-2-methyl-S-oxo^H-l^-benzothiazin^-carboxanilid- 1,1-dioxid,

Schmelzpunkt 130-133° C.
4'-Nitro-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-

1 ^-benzothiazin-4-carboxanilid-1,1 -dioxid. Schmelzpunkt 198 - 201 ° C.
3'-Chlor-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-

l,2-benzothiazin-4-carboxaniIid-1,l -dioxid. Schmelzpunkt 174 -177° C
2'-Methyl-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-

l^-benzothiazin^-carboxanilid-l.l-dioxid, Schmelzpunkt 161 - 163°C
2',5'-Dichlor-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-

l,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,l -dioxid. Schmelzpunkt 183- 186°G
2'-Methyl-4'-nitro-2,4-dihydro-2-methyl-3-OXO-2H-1 ^-benzothiazin-4-carboxanilid-

1,1-dioxid,
Schmelzpunkt 206 - 209° C

1 ^-benzothiazin^-carboxamid-1,1 -dioxid, Schmelzpunkt 120-123°C.

Beispiel 7 (Zwischenprodukt)

Eine Aufschlämmung von 189,6 g (3,51 Mol) Natriummethanolat in 1,4 1 trockenem Dimethylsulfoxid wurde bei Raumtemperatur (etwa 25"C) unter einer Atmosphäre aus trockenem Stickstoff gerührt. Der gerührten Aufschlämmung wurden dann in einer Zugabe 300 g (1,17 Mol) Methyl-3-oxo-1,2-benzoisothiazolin-2-acetat-1,1-dioxid fChemische Berichte, Band 30, Seile 1267 (1897)] zugesetzt und der das System enthallende Rc-akiionskolben wurde dann sofort in ein Eis-Mciha nol-Bad eingetaucht, um so die erhaltene exotherme Reaktion zu steuern. Nachdem die erste Reaktion abgeklungen war (die Temperatur stieg auf 55 bis 60" C innerhalb der ersten 10 bis 15 Sekunden) wurde die erhaltene tiefrote Lösung auf 30⁰C gekühlt, und das Eisbad wurde entfernt. Die Lösung wurde dann unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre bei 30⁰C genau 4 Minuten lang gerührt, rasch auf 18°C gekühlt und dann sofort in 4,8 13 η-Salzsäure, vermischt mit Eis, gegossen. Die erhaltene Schlämmung wurde etwa 15 Minuten lang gerührt und der auf diese Weise erhaltene Filterkuchen wurde anschließend mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und ergab 250 g Rohprodukt. Das Umkristallisieren dieses Materials aus einer Chloroform-Älhanol-Mischung (1:1, bezogen auf das Volumen) in Gegenwart von Holzkohle lieferte dann eine 61%ige Ausbeute an MethylO^-dihydro^-oxo^H-l^-benzothiazin-3-carboxylai-l.l-dioxid mit einem .Schmelzpunkt von 158 bis 163°C. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Isopropanol war der Schmelzpunkt des Produktes auf 173 bis 174° C gestiegen.

Analyse: Berechnet für Ch₁HmNO₁S:

C 47,05. H 3,55. N 5,45%; gefunden: C 47,14. H 3,58, N 5.62%.

Beispiel 8 (Zwischenprodukt)

In einen 221 fassenden Rundkolben wurden 800 g (3,13 Mol) Methyl^-dihydro^-oxo^H-i^-benzothiazin-3-carboxylat-1,1-dioxid, 3,2 1 Wasser, 9,61 95%igcs Äthanol, 673 ecm Methyljodid (1,53 kg. 10.87 Mol) und 3.141 1 η wäßriges Natriumhydroxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter einer Sticksloffatmosphäre 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt und die erhaltene klare Lösung wurde danach bei Raumtemperatur (etwa 25°C) während 23 Stunden stehen gelassen. Der dabei gebildete Schlamm wurde dann auf 0⁰C gekühlt und filtriert. Nachdem der Filterkuchen zweimal mit Wasser und einmal mit kaltem Äthanol und dann mit Diäthyläther gewaschen worden war, wurden beim Trocknen an der Luft 537 g Rohprodukt gewonnen, das bei 162 bis 165° C schmolz. Das Umkristallisieren dieses Materials aus 1,251 Acetonitril ergab dann 469 g (55%) reines Methyl-3,4-

dihydro^-methyM-oxo^H-i^-benzothiazinO-carboxylat-1,1-dioxid vom Schmelzpunkt 165 bis 168° C.

Analyse: Berechnet für Ci iH, ι NO₅S-.

C 49,06, H 4,1Z N 5,20%; Befunden: C 49.08. H 4,08. N 5.15%.

Beispiel 9

In einen Rundkolben, der mit einem Sticksloffeinlaß und Trocknungsrohr versehen war, wurden 20,2 g (0,075 Mol) Methyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxylat-1,1 -dioxid und 14 g (0,150 Mol) Anilin in 100 ecm trockenem Dimethylacetaniid zusammen mit etwa 25 mg p-Toluolsulfonsaure gegeben. Durch das Einlaßrohr wurde dann Stickstoff in die Mischung geblasen und die erhaltene gelbe Suspension wurde 21 Stunden bei 130°C erhitzt, wobei wahrend der ersten fünf Minuten der Erhitzung sofort Lösung eintrat. Bei Beendigung dieser Reaktionsstufe wurde die erhaltene klare gelbe Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und dann langsam in 800 ecm eishaltige 3 n-Salzsäure gegossen. Die dabei gebildeten gelben Kristalle wurden dann auf dem Saugfilter aufgefangen und an der Luft getrocknet. Die Umkristallisierung des isolierten Materials aus Isopropanol ergab dann 8,8 g (35%) 3,4-Dihydro-2-melhyl-4-oxo-2H-1,2-benzolhiazin-3-carboxanilid-1,1 -dioxid mit einem Schmelzpunkt von 216 bis 216.5°C, das in jeder Beziehung mit dem Produkt des Beispiels 1 identisch war.

Be ispi e 1 10

Das in Beispiel 9 beschriebene Verfahren wurde zur Herstellung der folgenden 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzolhiazin-3-earboxamid-1.1 -dioxide wiederholt, wobei als Ausgangsmaterialicn Mclhyl-3,4-dihy-

1,1-dioxid und jeweils das entsprechende primäre organische Amin verwendet wurden:

2'-Fluor-3,4-dihydiO-2-mcthyl-4-oxo-2H-

1,2-benzothia/.in-3-carboxaiiili(J-1,1-dioxid,
Schmelzpunkt 183- 184 C.

Beispiel 11

In einen 3 1 fassenden Rundkolbcn, der mit einem Destillierkopf und einem Kondensator verbunden war. wurden 48.4 g (0.180 Mol) Methyl-3.4-dihydro-2-meihyl-

4-oxo^H-i^-benzothiazin-S-carboxylal-!.!-dioxid. 21.6 g (0,216 Mol) 2-Aminothiazo! und 1500 ecm trockenes Xvlol eingesetzt. Stickstoffgas wurde dann für die Dauer von 5 Minuten in die rotbraune Suspension eingeblasen und danach wurde das Reaktionsgemisch erhitzt und eine Periode einer langsamen Destillation eingeleitet, wobei während der ersten zehn Minuten der Erhitzung eine vollständige Lösung erhalten wurde. Nach 5.5 Stunden wurde die langsame Destillation unterbrochen und das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde die langsame Destillation wieder aufgenommen, wobei das Lösungsmittel alle 2 Stunden ersetzt wurde. Nachdem das Reaktionsgemisch weitere fünf Stunden auf diese Weise destilliert worden war, wurde es auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das auf diese Weise erhaltene braune, feste Material wurde anschließend 10 Minuten lang an der Luft getrocknet und dann in 1700 ecm einer siedenden Chloroformlösung gelöst, der etwa 100 ecm Methanol zugesetzt worden waren. Nach dem Filtrieren und dem Konzentrieren des erhaltenen Filtrats im Vakuum auf ein Volumen von 1000 ecm wurde ein weißer Niederschlag erhalten, der anschließend durch Zugabe von 500 ecm Methanol zur Lösung und Sieden für die Dauer von 3 Minuten wieder gelöst wurde. Beim langsamen Abkühlen dieser Lösung in einem Eisbad wurden dann 47.4 g (78%) N-(2-Thiazo-

lyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxO'-2H-l^-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid in Form eines blaßgelben Feststoffs erhalten, der bei 256° C (Zers.) schmolz.

Analyse: Berechnet für CuHhNsO₄S:

C 46,29, H 3.29, N 12,45. S 19,01%; gefunden: C 46,36, H 3,46, N 12,54, S 19,03%.

Beispiel 12

Das Verfahren des Beispiels 11 wurde zur Herstellung der folgenden N-heterocyclischen 3,4-Dihydro-2-me-

thyl^-oxo^H-i^-benzothiazin^-carboxamid-l.l-dioxide wiederholt, wobei als Ausgangsmaterialien

Methyl-S/t-dihydro^-methyl^-oxo^H-l^-benzothiazin-3-carboxyiat-1,l-dioxid und jeweils das entsprechende heterocyclische Amin verwendet wurden:

N-(2-Benzothiazolyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothia?.in-3-carboxamid- 1,1-dioxid,

Schmelzpunkt 234 bis 237°C N-(2-PyrazinyI)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-

2H-1 ^-benzothiazin-S-carboxamid-1,1 -dioxid, Schmelzpunkt 257 bis 258° C (Zers.). N-(2-Pyridyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-

1 ^-benzothiazin-S-carboxamid-1,1 -dioxid. Schmelzpunkt 197 bis 20O⁰C N-(4-Methyl-2-thiazol)-3,4-dihydro-2-melhyl-4-oxo-2H-1,2-bcnzothiazin-3-carboxamid- 1.1-dioxid.

Schmelzpunkt 245 bis 247"C (Zers.). N-(6-Mclhoxy-3-pyridyzinyf)-3,4-dihydro-2-methyl-4-o>»o-2H-l,2-benzothiazin-

3-carboxamid-1,1 -dioxid,
Schmelzpunkt 210 bis 212° C (Zers.). N-(4,5Dimethyl-2-thiazolyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-bi:nzolhiazin-

3-carboxamid-1,1 -dioxid. Schmelzpunkt 233 bis 234°C (Zers.). N-(5-Brom-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid- 1,1-dioxid,

Schmelzpunkt 267°C(Zers.). N-(5-Chlor-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2-mcthyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid- 1,1-dioxid,

Schmelzpunkt 261 bis 263" C (Zers.). N-(5-Methyl-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2-mcthyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid- 1,1-dioxid,

Schmelzpunkt 235° C (Zers.) N-(6-Methyl-2-pyridy!)-3.4-üihydro-2-mcthyl-4-oxo-2H-l,2-bcnzothiazin-3-earboxamid- 1,1-dioxid.

Schmelzpunkt 189 bis 191°C. N-(4-Methyl-2-pyridyl)-3.4-dihydro-2-mcthyl-4-oxo-2H-l,2-benzothia/in-3-carbr>xiimid-

1,1-dioxid,
Schmelzpunkt 243 bis 245°C (Zers.).

Beispiel 13 (Zwischenprodukt)

In einen Rundkolbcn wurden unter einem Trocknungsrohr 4,0 g (0,011 Mol) 2'-Chlor-3,4-dihydro-2-mct hy 1-3-OXO-2 H-1,2-benzothiaziπ-4-carboxanilid-1,1-dioxid (hergestellt nach dem Verfahren des Beispiels 1). gelöst in 75 ecm absolutem Äthanol gegeben. Die erhaltene Reaktionslösung wurde dann 24 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und dann langsam unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft Auf diese Weise wurde ein gelbes Öl erhalten, das anschließend zwischen Diäthyläther und 6 n-Salzsäure verteilt wurde. Die abgetrennte Ätherschicht wurde wiederum mit 6 η-Salzsäure und dann einmal mit Wasser gewaschen und anschließend über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels und der Entfernung des als Lösungsmittel verwendeten Äthers durch Eindampfen unter vermindertem Druck wurden 1,9 g Äthyl-3,4-dihydro-2-

methyi-3-oxo-2H-1 ^-benzothiazin^-carboxylat-1,1-dioxid in Form eines weichen gelben Feststoffs vom Schmelzpunkt 68 bis 70° C erhalten. Die analytische Probe wurde mit Diäthyläther-Hexan zerrieben und dann unter Vakuum vier Stunden bei Raumtemperatur (etwa 25° C) getrocknet.

Analyse: Berechnet für Ci₂Hι j

C 50,90, H 4,63, N 4,96%;
gefunden: C 50,89, H 5,08, N 4,96%.

Beispiel 14

In einen Rundkolben unter einer Atmosphäre aus

_>-> trockenem Stickstoff wurden 2,0 g (0.0071 Mol) Äthylo^-dihydro^-methyl-S-oxo^H-l^-benzothiazin-4-carboxylat-1.1-dioxid und 0,86 g (0,008 Mol) Benzylamin in 125 ecm trockenem Xylol gegeben. Stickstoffgas wurde dann etwa fünf Minuten in das Gemisch

in eingeblasen, danach wurde das Gemisch zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionslösung eine Zeitlang langsam destilliert: dabei wurden 75 ecm Destillat im Verlauf einer halben Stunde aufgefangen. Nach Zugabe von 75 ecm trockenem Xylol

π zu der als Rückstand erhaltenen Flüssigkeit und Fortsetzung der langsamen Destillation für die Dauer einer weiteren Stunde wurden noch weitere 75 ecm Destillat erhalten. Die zurückbleibende Flüssigkeil wurde dann unter einem hohen Vakuum weiter

mi konzentriert und ergab ein viskoses braunes Öl, das anschließend in 25 ecm Äthanol gelöst wurde. Nachdem diese Lösung über Nacht etwa 16 Stunden lang in einem Kühlschrank stehengelassen worden war, wurden nach einer weiteren Umkristallisicrung aus siedendem

r» Äthanol 600 mg (25%) N-N-Benzyl-3,4-dihydro-2-mc-

thyl-3-oro-2H-1,2-benzothiazin-4-carboxamid-1.1 -dioxid in Form von flockig-weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 147 bis 149°C erhalten.

Analyse: Berechnet fürCi7Hi_hN>O4S:

C 59,28, H 4,68, N 8,14%;
gefunden: C 58,87, H 4,47, N 8,11%.

Beispiel 15

Das im vorstehenden Beispiel beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von Äthyl-3.4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H- l^-benzothiazin^-carboxylat-1,1 dioxid und einer äquivalenten Menge der entsprechenden Aminbase als Ausgangsmaterialien zur Herstellung der folgenden S^-Dihydro^-methyl-S-oxo^H-l^-bcnzothiazin-4-carboxamid-1,1 -dioxid-Verbindungen angewendet:

4'-Jod-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-

1,2-benzothia/.in-4-carboxanilid-1,1-dioxid,
Schmelzpunkt 164 bis 167 C.
4'-(n-Butyl)-3.4-dihydro-2-methyl-J-oxo-2H-

1 ^-benzothiazin^-carboxanilid-1,1 -dioxid,
Schmelzpunkt 172 bis 175° C.
N-(n-Amyl)-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-

1 ^-benzothiazin^-carboxamid-lil -dioxid,
Schmelzpunkt 86 bis 89° C. , i

N-Cyclohexyl-3,4-dih"dro-2-methyf-^rOx'o-l H-

1,2-benzothiazin-4 carboxamid-1,1 -dioxid, " ? Schmelzpunkt 170bis 173°C A"--' v-, ■'>'. ■ -

Beispiel 16

a) Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wurde mit der Abweichung wiederholt, daß N-Methyl-2,5-dimethylbenzolsulfonamid als Ausgangsmaterial anstelle von N-Methyl-o-toluol-sulfonamid verwendet wurde. In diesem speziellen Fall wurden 33,9 g (0,17 Mol) N-Methyl-2,5-dimethyl-benzolsulfonamid in 600 ecm trockenem Tetrahydrofuran mit 219 ecm n-Butyllithium (1,6 M) in Hexan (0,35 Mol) auf die vorstehend beschriebene Weise umgesetzt und ergaben 38 g (92% Ausbeute) 2-(n-Methyl-sulfamyl)-4-melhyIphenylessigsäure, Schmelzpunkt 146 bis 151°C.

Diese Verbindung (36 g) wurde dann in 1500 ecm Benzol gelöst und genau auf die im vorhergehenden Beispiel beschriebene Weise unter Verwendung von 100 mg p-Toluolsulfonsäure als Katalysator zyklisiert, wobei schließlich 19,6 g (51%) 3,4-Dihydro-2,7-dimethyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-l,l-dioxid mit einem Schmelzpunkt von 91 bis 93°C erhalten wurden. (Der Schmelzpunkt wurde durch Umkristallisieren aus lsopropanol auf 93 bis 95° C erhöht.)

Analyse: Berechnet für CioHi ιNOjS:
f, C 53,31, H 432, N 6,21%;

ifunden: C 53,08, H 4,98, N 6,24%.

b) Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde mit der Abweichung wiederholt, daß 3,4-Dihydro-2,7-dimethyl-S-oxo^H-l^-benzothiazin-1,1-dioxid als Ausgangsmateriai und p-Bromphenyl-isocyanat als Reagenz für diese Reaktion verwendet wurden. In diesem Fall wurden 2,3 g (0,010 Mol) der Dimethyl-Verbindung, gelöst in 25 ecm Dimethylsulfoxid, mit 2,17 g (0,011 Mol) p-Bromphenyl-isocyanat in Gegenwart von 1,01 g(0,010 Mol) Triäthylamin umgesetzt Auf diese Weise wurden 1,4 g (33%) 4'-Brom-3,4-dihydro-2,7-dimethyl-3-oxo-1,2-benzothiczin-4-carboxanilid-l,l-dioxid erhalten; der Schmelzpunkt betrug nach dem Umkristallisieren aus Diäthyläther-Hexan 166 bis 168°G

Analyse: Berechnet WrCi₇Hi₅BrN₂O₄S:

2-, C 48,23, H 3,57, N 6,62%;

gefunden: C 47,96, H 3,61, N 6,44%.

Claims

Patentansprüche:

1. Isomere 3,4-Dihydro-2H-l^-benzothiazin-l,1-dioxide der allgemeinen Formel

IO

und deren Basensalze mit pharmakologisch verträglichen Kationen, worin X Wasserstoff oder Methyl, R den Rest NHR₂, worin R₂ den 2-Thiazolyl-, 4-Methyl-2-thiazolyl-, 4,5-Dimethyl-2-thiazolyl-, 2-Benzothiazolyl-, 2-Pyrazinyl-, 6-Methoxy-3-pyridazinyl-, 2-Pyridyl-, 5-Brom-2-pyridyl-, 5-Chlor-2-pyridyl-. 4-Methyl-2-pyridyl-, 5-Methyl-2-pyridyl-, 6-Methyl-2-pyridyl-, Phenyl-, 2-Methoxyphenyl-, 3-Trifluormethylphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 3-Methyl- _J5 phenyl- oder 2-Fluorphenylrest bedeutet, und R' den Rest NHR₄ bedeuten, worin wenn X Wasserstoff ist, R₄ den 4-Fluorphenyl-, 3-Trifluormethylphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 4-Bromphenyl-, 4-Nitrophenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2-Methylphenyl-, 2,5-Dichlorphenyl-, 2-MethyI-4-nitrophenyl-, Allyl-, 4-Jodphenyl-, 4-(n-Butyl)-phenyl-, Benzyl-, n-Amyl- oder Cyclohexylrest und wenn X Methyl ist, R₄ den 4-Bromphenylrest bedeutet.

2. 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,l-dioxid.

3. N-(2-Thiazolyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2li-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid.

4. N-(6-Methyl-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-OXO-2H-1 i-benzothiazin-S-carboxamid-1,1 -dioxid.

5. 4'-Brom-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-1 ^-benzothiazin^-carboxanilid-1,1 -dioxid.

6. Verfahren zur Herstellung einer der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

(a) eine entsprechend substituierte 3,4-Dihydro-4-

OXO-2H-1,2-benzothiazin-1,1 -dioxid-Verbindung bzw. 3,4-Dihydro-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-l,l-dioxid-Verbindung der allgemeinen Formel wi

20 mit einem organischen Isocyanat der allgemeinen Formel R₂NCO bzw. R₄NCO umsetzt, worin R₂ und R₄ dem zuvor definierten organischen Stickstoffsubstituenten an der Carboxamidfunktion des gewünschten Endproduktes entsprechen, und X die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt, oder

(b) die entsprechenden 3,4-Dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylat-1,1 -dioxidester bzw. 3,4-Dihydro-3-oxo-2H-1 ^-benzothiazin^-carboxylat-l,l-dioxidester mit mindestens einer äquimolaren Menge eines Amins der allgemeinen Formel R₂NH₂ bzw. R₄NH₂ behandelt, worin R₂ und R₄ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt.

7. Verwendung einer der Verbindungen gemäß

Anspruch 1 zur Hemmung von Entzündungen.