MC1135A1

MC1135A1 - Derives de thiazine

Info

Publication number: MC1135A1
Application number: MC771230A
Authority: MC
Inventors: P Zeller; O Hromatka; D Binder; R Pfister
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1976-02-23
Filing date: 1977-02-07
Publication date: 1977-11-18
Also published as: GR63177B; ES456400A1; IL51467A0; AR214626A1; LU76801A1; PT66207B; AU2234977A; GB1561521A; PT66207A; US4090020A; NL7701419A; JPS6019317B2; HU173075B; FR2341584A1; JPS52102297A; DE2706859A1; NZ183374A

Description

1

; La présente invention concerne des dérivés de thiazine,

i i

1 i plus précisément des dérivés de thiénothiazine de formule

1

| i.gërféraïe

!:xo

co-nh-r,

10

dans laquelle représente un groupe alcoyle inférieur, R£ un radical hétërocyclique aromatique de 1-4 hétéroatomes éventuellement substitué par un ou deux groupes alcoyle inférieurs, ou un radical phényle éventuellement substitué par des groupes halogéno, hydroxy, alcoyle inférieur, nitro, trifluorométhyle ou alcoxy inférieur, et et R^ représentent chacun un atome d1 hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur,

jet leurs sels,

15 , Les composés de formule générale I peuvent aussi se

• i !

! ;présenter sous la forme tautomère de formule générale co-nh-r.

L'expression "alcoyle inférieur" utilisée dans la présente description concerne des groupements hydrocarbures linéaires 20 ou ramifiés saturés contenant 1 à 4 atomes de carbone comme par exemple les groupes mëthyle, éthyle, propyle, isopropyle, t.-butyle etc. L'expression "alcoxy inférieur" se rapporte à "des groupes hydrocarbonoxy contenant jusqu'à 4 atomes de car-

2

!

i - -

;bone. L'expression "halogène" se rapporte aux quatre atomes 'd'halogène, c'est-à-dire le chlore, le brome, le fluor et i

|l'iode. L1expression "radical hëtérocyclique aromatique de ! 1-4 hétëroatomes éventuellement substitué par un ou deux jgroupes alcoyle inférieurs" comprend des hétérocycles aroma-{tiques à 5 ou 6 membres avec 1-4 atomes d'azote et/ou d'oxy-< jgène et/ou de soufre, éventuellement substitué par un ou deux [groupes alcoyle inférieur, comme par exemple les groupes J2-thiazolyle, 4-méthyl-2-thiazolyle, 4,5-diméthyl-2-thiazolyle,

10 :5-méthyl-l,3,4-thiadiazolyle, 2-pyrazinyle, 2-pyrimidinyle, I i îl,2,4-triazin-3-yle, 2-pyridyle, 3-pyridyle, 4-pyridyle,

! j3-méthyl-2-pyridyle, 4-méthyl-2-pyridyle, 5-méthyl-2-pyridyle,

| ; i

, 6-méthyl-2-pyridyle, 4,6-diméthyl-2-pyridyle, 5-isoxazolyle,

i M"

| j5-méthyl-3-isoxazolyle, 3,4-diméthyl-5-isoxazolyle, 2,6-15 diméthyl-4-pyrimidinyle ou l,2,3,4-tétrazol-5-yle, etc.

' ! 'i

' | Dans une classe préférée de composés de formule géné-

i jrale I, et R^ représentent de l'hydrogène. R^ est de pré-if érence le groupe méthyle. R2 représente avantageusement le : : igroupe 2-thiazolyle, 5-méthyl-3-isoxazolyle ou 2-pyridyle ; 20 ;d'autres significations préférées du substituant R2 sont.: , ; '4-fluorophényle, 3-trif luoromé-thylphényle, 2,4-dichlorophényle,

' . ' i

■ , 4-bromophënyle, 4-chlorophényle, 4-nitrophényle, 3-chlorophényle,

; ;2-tolyle, 2,5-dichlorophényle, 4-nitro-2-tolyle, 4-iodophé'nyle

• *

j ;'et 4-n-butylphényle.

11 -

f '• »

25,- Des composés représentatifs des dérivés de thiénothia-

| ! jzine de. formule générale I sont : le 1,1-dibxyde de 3,4^dihydro-

! : «

; |2-mëthyl-3-oxd-4-(2-pyridyl-carbamoyl)-2H-thiéno[2,3-e]1,2-: j jthiazine et le 1,1-dioxyde de 3,4-dihydro-2-méthyl-3-oxo-4-j ! (2-thiazolyl-carbamoyl)-2H-thiëno[2,3-e]1,2-thiazine.

30 Selon l'invention, les dérivés de thiénothiazine de

: formule générale I peuvent être préparés par un procédé ca-• ractérisë en ce que a) un composé de formule générale

3

R4>S_ ✓S02-S/R'

XI t 11

1

I i coor dans laquelle R représente un groupe alcoyle inférieur et R^, R^ et R^ ont la même signification que ci-dessus,

Mi'

! H

5 : est mis en—reaction avec une aminé de formule générale

! i !

' f i h2n — r2 iii i

I

1■ dans laquelle R, a la même signification que ci-

dessus,

* i

' ; ou b) un dérivé réactionnel d'acide de formule générale

-Ri

/

"1

10

„s0,-n coor IV

yx

_ *-s ch2-c0-nh-r2 3

dans laquelle R, R^, R2, R3 et R^ ont la même signification que ci-dessus,

est cyclisé,

ou c) un composé de formule générale

15

4

dans laquelle et R^ ont la même signification que ci-dessus,

est mis en réaction avec un isocyanate de formule générale o=c=n-r2 VI

I I

5; ; • dans laquelle,R_ â la-même'.signification que ci-

; j -

1 i j dessus,

'il'

mi

, ! jen présence d'une base forte,

i ! l ! ! !

, ; jet d) le cas échéant, on transforme un composé de formule | ^ 'générale I en un sel.

10 La réaction selon la variante a) du procédé peut être mise en oeuvre en présence ou en l'absence d'un solvant inerte. :'Les solvants appropriés sont les alcools, tels que l'éthanol etc.; les hydrocarbures tels-que le benzène, le toluène, le xylène, etc. j les hydrocarbures halogènes, tels que le 15 ^chloroforme, le chlorobenzène, le chlorure de méthylène, le i tétrachlorure de carbone, etc.; ou le diméthylformamide ou le dioxane. La réaction se fait de préférence par chauffage, avantageusement à la température de reflux ou de fusion du j jmélange de réaction.

20 Selon la variante b) du procédé, un dérivé réactif

(

d'un acide de formule générale IV est cyclisé. Cette cyclisa-tion se fait en présence d'une base et avantageusement en présence d'un solvant à une température entre 0° et la température de reflux du mélange de réaction, avantageusement entre 25 la température ambiante et 60°. Comme bases entrent en ligne de compte en particulier les hydrures, amidures ou alcoolates de métaux alcalins. Des solvants appropriés sont aussi bien aprotiques que protiques, comme par exemple des alcools (mé-thanol, éthanol), des éthers (par exemple le dioxane), des 30 ;amides d'acides (par exemple le diméthylformamide), le diméthyl-

■ suifoxyde etc. Avantageusement, la cyclisation est mise en

■ 'oeuvre en ce qu'on dissoud la substance de départ dans le solvant,

F 1**50 i. '4

5

, ajoute la base et laisse le mélange de réaction pendant 1 à ! S 4 heures à la température ambiante ou le chauffe à une tempe-

, I

; | rature allant jusqu'à 60°. Comme dérivés réactifs d'acide de formule générale IV, l'ester méthylique est spécialement i i j 5j | approprié.

i i i

; i

! i !

i | Selon l'échelon c) du procédé de l'invention, un composé

; ! j de formule générale V est mis en réaction avec un isocyanate

| ; de formule générale VI en présence d'une base forte. Comme

. : 1

| ; i telles sont particulièrement appropriées les aminés tertiaires, 10 ; en particulier les trialcoylamines, par exemple la triéthylamine•

i j La réaction se fait avantageusement sous un gaz inerte, par , ; | exemple l'azote, à une température entre 0 et 50°, avantageu-; i | sement à la température ambiante, et en présence d'un solvant apro : ' tique tel que le toluène, le dioxane, le diméthylformamide, 15 . le diméthylsulfoxyde ou le triamide d'acide hexaméthylphospho-i ; j rique (HMTP). Les isocyanates de formule générale VI utilisés comme substance de départ sont connus ou peuvent être préparés de manière analogue à la préparation de substances analogues.

i i ' f

Les substances de départ des formules II, IV et V peuvent .20 être préparées selon la schéma réactionnel suivant, dans lequel ,Hal représente de l'halogène et R, R^, R2, R^ et R^ ont la même signification que ci-dessus.

6

"Xï

soj-nh-r, "coor

Xtll

:xx so^nh-r,

's ch2~cooh 3 xvi s02n> s*)

xt j

-^S^CH2^r

XX

s02-nh-r1

r- 's ch2-coor 3 xiv

\

coor

W f ^SQa-N,

11L

S "«h,-coor Ko *•

xv

XI

r^5''Y'S,

^ coor

W -S02-N

JT1L C0CR

s "^h2- co - nh-r2

iv

7

'Des composés de formule générale VII, l'acide 3-chloro-' thiophène-2-carboxylique.est connu, bien que ce dernier soit préparé de manière relativement compliquée. Une méthode plus j | isimple de préparation de cette substance consiste à convertir

'5 ;Ie 3-hydroxy-thiophène-2-carboxylate de méthyle connu,dans

' ' i

! | {un solvant inerte à point d'ébullition supérieur à 80°, tel

! i i •

i ! jque le chloroforme ou le dioxane, au moyen d'un agent de i i i j jjchloruration tel que le pentachlorure de phosphore, en le I ; ^chlorure d'acide 3-chloro-thiophène-2-carboxylique intermé-

10 diaire, puis à hydrolyser ce dernier pour obtenir l'acide

; ; .'correspondant. De manière analogue, on peut également préparer ; jdes acides ,3-'chldro-thiophène-2-carboxyliques substitués i i ; (composés de formule générale VII, dans laquelle Hal = chlore

11 i

| > et Rg et/ou R^ sont différents de l'hydrogène). Bien que 15 pour la préparation décrite ci-après d'un composé de formule générale VIII on puisse utiliser en principe un dérivé de

, brome comme substance de départ, il est recommandable d'uti-

; ■ 1

liser le composé chloré correspondant.

La conversion d'un acide halogénothiophène-carboxylique 20 de formule générale VII en un sel de potassium d'un acide sulfo-thiophène-carboxylique de formule générale VIII se fait de manière connue par réaction d'un composé de formule générale VII avec du bisulfite de sodium en présence d'un sel cuivreux comme catalyseur, en particulier de chlorure 25 cuivreux, et réaction du produit obtenu avec du chlorure de ; potassium. Lors de la réaction avec le bisulfite de sodium, :on doit maintenir une température de 143° afin d'obtenir ' un rendement optimum.

La conversion d'un composé de formule générale VIII 30 en l'acide correspondant de formule générale IX se fait de manière connue , par exemple au moyen d'un fort échangeur d'ions.

L'estérification des acides de formule générale IX pour obtenir des esters de formule générale X se fait auto-35 catalytiquement (présence du groupe sulfo) dans un mélange alcool/chloroforme. Pour obtenir la formation de l'ester méthylique, on dissoud l'acide dans un mélange méthanol/chloroforme et porte le mélange de réaction à la température

8

; d'ébuilition de l'azéotrope ternaire (méthanol/chloroforme/

; eau de réaction).

! !

1 ; {

! ! | La conversion d'un composé de formule générale X en

; j jun halogénure d'acide de formule générale XI se fait de manière i ' '

;5,Iconnue au moyen d'un agent d'halogénation, de préférence i i Javec un agent de chloruration tel que le chlorure de thionyle

I -1 !ou le pentachlorure de phosphore. La chloruration avec le i ! i j | | chlorure de thionyle peut être effectuée sans solvant par i ! !

; | ; chauffage à reflux. Lors de l'utilisation de pentachlorure de io phosphore, on peut travailler en présence d'un solvant inerte j j jtel que le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dioxane,

. ! j jà une température entre 50° et la température de reflux du

J ! 'mélange de réaction.

' i i : ! -: i i i

! ! I Cependant, le composé de formule générale XI peut égale-

15 iiuent être préparé à partir du sel de potassium sus-mentionné

d'un acide sulfothiophène-carboxylique de formule générale VIII en passant par un composé de formule générale XII. A cet leffet, ledit sel de potassium est mis en réaction par exemple

■ I

iavec 2 moles de pentachlorure de phosphore et en présence 20 d'oxychlorure de phosphore comme solvant à une température située entre 30° et le point d'ébuilition de 1'oxychlorure de j phosphore. En lieu et place d'oxychlorure de phosphore, on : : :peut également utiliser un solvant organique inerte tel que

5 i ile dioxane, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le 25 benzène, le toluène etc.

i !

! i

; L'estérification d'un composé de formule générale XII

; .pour obtenir l'ester correspondant de formule générale XI est : mise en oeuvre avec l'alcool correspondant, en particulier le méthanol, à une température entre la température ambiante et 30 la température de reflux. Comme solvant , on peut utiliser

:1'-alcool ou un solvant inerte tel que le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dioxane ou le benzène.

Le composé de formule générale XI est alors convertit en un composé de formule générale XIII par alcoylamination

.9

5

Cette alcoylamiriation d'un composé de formule géné-

V

; raie XI se fait de manière connue par réaction avec une alcoyla-i mine de formule générale i | '

! R1-NH2 XVII

I

dans laquelle a la même signification que | ci-dessus,

j i • en présence d'un solvant organique inerte tel que le chloroforme, | | le chlorure de méthylène, le tétrachlorure de carbone, le benzène j !ou le dioxane à température ambiante.

M !" ' .

il!

|10 Le1 composé de formule générale XIII est alors saponifié

[ ! en l'acide libre correspondant, par exemple par chauffage avec

\ \ I

j j jun alcali tel que l'hydroxyde de potassium, de préférence en i |riilieu aqueux/alcoolique. L'acide carboxylique libre obtenu ' est ensuite converti en le chlorure correspondant, ce dernier 15 est converti au moyen de diazométhane en la diazométhyl-cétone

> i !

î j correspondante, et cette dernière donne,lors du traitement < ' avec du nitrate d'argent et un alcanol inférieur, le composé ! correspondant de formule générale XIV, ce produit pouvant se i ;

, présenter sous deux formes isomères de conformation, l'une 20 correspondant à la formule générale XIV et l'autre, par la

■présence d'un pont d'hydrogène chélaté, à une structure cyclique, , ,et des composés correspondants de formule générale XVI et/ou V pouvant également se former comme produits secondaires. Par réaction du composé de formule générale XIV,ou de son isomère 25 de conformation,avec un chloroformiate de formule générale t

f Cl-CO-OR XVIII

dans laquelle R a la même signification que ci-dessus,

en présence d'une base forte telle que le méthylate de sodium, 30 on obtient un composé de formule générale XV, pouvant être converti par cyclisation, de manière analogue à celle décrite ci-dessus pour la cyclisation d'un composé de formule générale XIV (par exemple par chauffage avec de l'hydrure de sodium dans du dioxane),en le composé correspondant de formule générale II. L

•10

j ■ Pour la préparation de composés de formule générale IV,

J I ; on fait réagir un composé de formule générale XIV,ou son iso-; mère de conformation (ou aussi, .un composé de formule générale

! i i ;. ; XV) . avec une aminé de formule générale III, en procédant de 1 5! ' manière analogue à celle décrite ci-dessus pour la réaction de : j : composés de formule générale II et III, et, lorsqu'on il'

: : choisit comme partenaires de réaction pour 11 aminé de formule !.. i ; générale III un composé de formule générale XIV, on fait ; ; ; réagir ensuite le produit obtenu en présence d'une base forte 10 avec un chloroformiate de formule générale XVIII.

On peut arriver aux composés de formule générale V .en ce qu'on saponifie un composé de formule générale XIV . (ou son isomère de conformation) par exemple sous conditions alcalines, puis cyclisé le composé obtenu de formule générale 15 XVI, par exemple par traitement avec du chlorure de thionyle.

Les composés de formule générale II, IV, V et XIV à XVI sont nouveaux et font l'objet de la présente invention, tout 'comme les procédés pour leur préparation.

1

Les composés de formule générale I sont acides et 20 peuvent former des sels pharmaceutiquement acceptables au moyen de bases correspondantes. Comme bases appropriées,

on peut citer par exemple les métaux alcalins tels que le lithium, le sodium, le potassium ; les métaux alcalino-terreux tels que le magnésium et le calcium; ainsi que les aminés telles 25 que la triéthanolamine, le diéthylaminoéthanol, la triéthyl-amine, la triméthylamine ou la diéthylamine etc. Les composés de formule générale I avec un hétérocycle basique R2 peuvent aussi former des sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables avec des bases fortes, en particulier des acides 30 minéraux tels que l'acide chlorhydrique.

Les composés de formule générale I ainsi que leurs sels ont une activité anti-inflammatoire, analgésique et antirhumatismale. Ces précieuses propriétés pharmaceutiques peuvent être déterminées au moyen de méthodes standard , par 35 exemple dans le test connu du kaolin-oedème de la patte (aux rats). Dans ce test, on provoque une inflammation aiguë locale

11

'à la patte arrière droite du rat par injection intra-dermale : de 0,1 ml d'une solution à 10% de kaolin (bolus alba). La subs-; tance à tester est appliquée par voie orale et les paramètres ; suivants sont mesurés :

: ' j

|5|' 1. diamètre de la patte en mm (comme expression de l'in-

!. tensité de l'inflammation) ;

! ! :

.; 2. pression (en g) sur la patte (pour découvrir le

• seuil de la douleur).

Une demi-heure avant et trois heures et demie après 1' 10 injection de kaolin, la substance à tester est administrée,

puis quatre heures après cette injection, les paramètres sus-mentionnés sont mesurés. L'effet inhibiteur sur l'oedème ,est indiqué en % basé sur la différence de l'intensité de t

•l'oedème entre les animaux non traités et ceux traités avec 15 la substance à tester, l'activité analgésique par 1'augmentation en % du seuil de douleur.

* Dans ce test, les composés de formule générale I

; démontrent une inhibition de l'oedème et une élévation du seuil de la douleur. En outre, ils inhibent - comme cela 20 a été démontré dans un test standard correspondant - l'aggré-•gation des plaquettes sanguines et ont de ce fait des propriétés antithrombotiques.

} '

Les composés de formule générale I possèdent, qualita-

! ' 1

tivement, une action analogue à celle du phénylbutazone, qui 25 est connu pour ses propriétés et applications thérapeutiques.

f

Les composés de formule générale I peuvent être utilisés comme médicaments contenant la substance active en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou inorganique, solide, ou liquide, adapté à l'administration entërale 30 ou parentérale. Comme véhicules pharmaceutiques, on peut uti-.liser des substances qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, la vaseline, et les autres

12

véhicules d'usage dans les préparations médicamenteuses. Ces , ; préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple , de comprimés, dragées, suppositoires, capsules ; ou sous forme

> i ; liquide, par exemple de solutions, suspensions, ou émulsions.

i ; )

15,'Le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ou j i |

| | : peuvent contenir des substances auxiliaires, par exemple des j ;.agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émulsifi-

■ i |

; j ! cation'. Elles peuvent également contenir des sels régularisant j ; jla pression osmotique ou des composés tampons, et être combinées 10 avec d'autres substances thérapeutiquement utiles.

» i t ;

! I i i ; ; Exemple 1

f

1

. : 52,1 g de pentachlorure de phosphore sont dissous dans

1I600 ml de tétrachlorure de carbone absolu et chauffés à

j i

; ; iébullition, après quoi on ajoute goutte à goutte, pendant 3 heures, 15 (une solution de 15,8 g de 3-hydroxy-2-méthoxycarbonylthiophène ;!dans 200 ml de tétrachlorure de carbone. On chauffe pendant ;i13 heures à reflux, après quoi le tétrachlorure de carbone j : ; est'éliminé par distillation et le mélange de réaction con-, ; centré dans le vide quasi à siccité. Sous refroidissement, 20 on ajoute 450 ml d'eau,goutte à goutte,puis chauffe à ébul-lition et laisse refroidir. Le produit précipité est séparé . .par succion, puis chauffé à ébullition avec 10 g de charbon : actif dans une solution de 25 g de bicarbonate de sodium, après i '

;quoi le charbon actif est éliminé par succion et la solution 25..refroidie acidifiée avec l'acide chlorhydrique. On obtient ainsi : ;l'acide 3-chloro-thiophène-2-carboxylique fondant à 185-186°.

i

Dans un autoclave de verre, 8,6 g de l'acide ainsi obtenu sont dissous dans 23 ml d'eau contenant 2,1 g d'hydroxyde de sodium, après quoi on ajoute une solution de 5,6 g de 30 bisulfite de sodium dans 16 ml d'eau et rend la solution à

peine alcaline au moyen d'hydroxyde de sodium à 30%. On ajoute ensuite 0,43 g de chlorure cuivreux et chauffe pendant 16 heures à 143°. Après le refroidissement, on élimine l'oxyde de cuivre rouge par succion. Ensuite, on acidifie avec 7 ml d'acide 35 chlorhydrique concentré, ce qui provoque la précipitation de substances de départ n'ayant pas réagi, que l'on élimine

-13

ij en secouant avec.du chlorure de méthylène. Tout en chauffant, ' ■ ; on ajoute 12 g de chlorure de potassium à la solution acide

! i -

j | et refroidit à 0°,ce qui fait que le sel monopotassique de

, j| l'acide 3-sulfo~thiophène-2-carboxylique se sépare .sous forme

I ' :

; 5; ide cristaux incolores.

i i |

i > 8,2 gdu sel monopotassique ainsi obtenu sont dissous

;; idans 50 ml d'eau. On fait passer cette solution dans une colon-i j ne échangeuse d'ions, qui a été chargée de protons, et on ! rince jusqu'à ce que la solution qui s'en écoule présente 10 ; un pH de 5. La solution est' concentrée à siccité dans le i i jvide, puis.le résidu cristallisé, qui consiste en acide j ; j 3-sulfo-thiophène-2-carboxylique, est recristallisé dans un i ! | ,,

jpeu d'eau.

■ {

; i) 7,6 .g d'acide 3-sulfo-thiophène-2-carboxylique sont

15 dissous dans 140 ml de mêthanol absolu et 65 ml de chloroforme ■absolu, puis chauffés à reflux, l'eau de réaction étant distillée comme azéotrope ternaire (chloroforme, mêthanol, eau) i à travers une colonne garnie (1 mètre). On concentre ensuite ■ dans le vide. Pour éliminer les traces de mêthanol, on traite 20 ■le résidu avec 100 ml de chloroforme, après quoi on concentre à la pression normale. L'huile brune résiduelle, consistant •de 3-sulfo-thiophène-2-carboxylate de méthyle, cristallise .immédiatement au refroidissement. Les cristaux sont cependant .hygroscopes et se liquéfient à l'air.

25 7,4 g de l'ester brut ainsi obtenu sont dissous dans

.50 ml de chlorure de thionyle et chauffés pendant 16 heures à reflux. On concentre ensuite dans le vide à siccité, après quoi l'huile résiduelle jaune clair , consistant de 3-chloro-sulfonyl-thiophène-2-carboxylate de méthyle, est cristallisée 30 au moyen d'éther de pétrole.

Pour convertir le sel mono-potassique de l'acide 3-sulfo-thiophène-2-carboxylique en le 3-chlorosulfonylthiophène 2-carboxylate de méthyle, on peut également procéder de la manière suivante :

»

3 5 50 g (0,203 mole) de sel mono-potassique de l'acide

14

i:3-suîfothiophêne-2-carboxylique sont mis en suspension dans

I250 ml d1oxychlorure de phosphore, après quoi on ajoute 85 g ; | (0,406 mole) de pentachlorure de phosphore,tout en remuant i »

|j(fort dégagement de HC1). On chauffe alors pendant encore i i

I5 j90 minutes au bain-marie en remuant, refroidit à la température i i (ambiante, élimine les sels inorganiques par succion et distille

; i

| i j1'oxychlorure de phosphore dans le vide aussi bien que possible.

: ;{Le résidu huileux est dissous dans 400 ml de chloroforme sec,

! I

, j jfiltré et concentré afin d'éliminer les sels inorganiques encore 10 : présents. Le résidu huileux consiste en chlorure d'acide

, ; !3—chlorosulfonylthiophényle—2—carboxylique et cristallise

(

; au refroidissement. On peut l'utiliser sans autre purifica-

■ tion dans l'échelon suivant.

: ■ }

i

; j"

48 g (0,196 mole) du chlorure d'acide ainsi obtenu 15 sont dissous dans 500 ml de chloroforme absolu, après quoi on ajoute 9,6 g (0,3 mole) de mêthanol absolu et chauffe pendant 3 heures à reflux (jusqu'à ce que le dégagement de HCl cesse). Ensuite, on concentre à siccité dans le vide, ce qui provoque la cristallisation d'un résidu consistant en 3-chlorosulfonyl-20 thiophène-2-carboxylate de méthyle pur. Le produit brut peut être utilisé tel quel dans l'échelon suivant.

43,5 g (0,18 mole) de l'ester ainsi obtenu sont dissous dans 450 ml de chloroforme absolu. A 10°, on introduit de la méthylamine séchée jusqu'à réaction alcaline. Ensuite, 25 on laisse encore réagir pendant 2 heures à la température ambiante, tout en faisant en sorte que la solution reste alcaline. Ensuite, on secoue avec 500 ml d'eau et 500 ml d'une solution à 5% de bicarbonate de sodium (les phases aqueuses sont reprises une fois avec du chloroforme), les phases organiques réunies 30 sont séchées sur du sulfate de sodium et concentrées. Le résidu cristallisé est digéré avec de l'éther pour purification. On obtient ainsi le 3-méthylsulfamoyl-thiophène-2-carboxylate de méthyle fondant à 115-122°.

23,5 g (0,1 mole) de l'ester ainsi obtenu sont dissous, 35 sous chauffage, dans 50 ml d'éthanol, additionnés de 50 ml de solution d'hydroxyde de potassium 3N et chauffés à reflux pendant 3 heures. Après le refroidissement, on dilue avec de l'eau et

15

secoue avec du chlorure de méthylène. La phase aqueuse est .acidifiée avec de l'acide chlorhydrique et extraite plusieurs fois avec des portions de 50 ml d'éther. Après séchage sur : ; du sulfate de sodium et évaporation du solvant, on obtient 5 : des cristaux incolores assez purs pour être directement .|utilisés dans l'étape suivante. L'acide 3-méthyl-sulfamoyl-; jthiophëne-2-carboxylique peut être recristallisé dans l'eaur : llp.f. 182-184°.

i

!; 11,06 g (0,05 mole) du produit ainsi obtenu et 15,8 g

10 (0,075 mole) de pentachlorure de phosphore sont triturés dans . _150 ml de chloroforme absolu et remués pendant 30 minutes à |40°. Ensuite, on concentre avec précaution dans le vide à |la moitié du volume, après quoi on dilue avec 400 ml d'éther absolu et on introduit la solution obtenue, goutte à goutte, 15 dans le cours de 1 heure, dans une solution éthérée de diazo-;méthane préparée avec 50 g de nitrosométhyl-urée et refroidie cl -20°. Après élimination du bain refroidissant, on laisse encore réagir pendant 11/2 heures et refroidit à -40°, après ;quoi on sépare par succion la diazomëthyl-(3-méthylsulfamoyl-20 thiophén-2-yl)-cétone précipitée ; p.f. 110-111° (éthanol).

3g (0,0122 mole) du produit ainsi obtenu sont dissous ;dans 30 ml de mêthanol absolu, additionnés de 50 mg de nitrate ' ^d'argent et chauffés à reflux pendant 45 minutes. Ensuite, on . . jconcentre dans le vide et chauffe le résidu à ébullition plu-25 : sieurs fois avec de l'éther, remue les phases éthérées réunies iavec du charbon actif et filtre. Le filtrat contient, en majeure i

: ^partie, le 3-méthy'l-sulfamoyl-2-thiophène-acétate de méthyle et : peu d'acide 3-méthyl-sulfamoyl-2-thiophène-acétique et de 1,1-1 dioxyde de 3,4-dihydro-2-méth^.l-3-oxo-2H-thiéno [2,3-e] 1,2-30 thiazine. Afin d'éliminer l'acide 3-méthyl-sulf amoyl-2-thiophène-acétique, on secoue la solution éthérée plusieurs fois avec une solution de bicarbonate de sodium, sèche et concentre. Afin : de provoquer l'ouverture du cycle dans le 1,1-dioxyde de 3,4-dihydro-2-méthyl-3-oxo-2H-thiéno[2,3-e]1,2-thiazine, on reprend 35 ce résidu dans 12 ml de solution de méthylate de sodium méthano-lique IN, laisse reposer la solution pendant 20 minutes a la température ambiante, acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré et concentre à siccité dans le vide. Le résidu est a

16

repris "dans du chlorure de méthylène et de l'eau \ la phase organique est séchée et concentrée. Le résidu huileux consiste, à parties égales, en deux isomères de conformation du 3-méthyl-sulf amoyl-2-thiophene-acétate de méthyle et peut être utilisé directement et sans purification dans l'étape suivante.

i !

j Les deux formes peuvent être résolues par chromatogra-

jphie sur colonne (gel de silice, diamètre des grains 0,063-j.0/2 mm ; éluant : benzène/acide acétique glacial =4:1) :

! forme rapidement éluable :

T

10 ;iaRMN (CDC13) : ô = 7,2-7,4 (îjB, 2H, et

; ;i H-5thiophène'' 6 - 4'8"5'3 <m' 1H' N"H'

D2O échangeable), ô = 4,15 (s, 2H, -CH2-

,| COOCH3), ô = 3,7 (s, 3H, 0-CH3), ô = 2,65

i i (d, 3H, NH-CH-, J = 6 Hz).

' \ ^

15 forme lentement éluable :

I

11H-RMN ^cdc13): 6 = 7'65 (8/ 2H' H-4thiophêne et

1

■ !

20

H-5,, . ), ô = 5,80-6,20 (m, 1H, -N-H,

thiophene '

D20 échangeable), ô = 4,40 (s, 2H,

-CH2-COOCH3), 6 = 3,40 (s, 3H, 0-CH3) ,

ô = 2,6 ppm (d, 3H, NH-CH3, J = 6 Hz).

!

I

iLes deux formes se décomposent lors de la distillation dans le jvide poussé.

!

1,15 g (0,00461'imole) de 3-mëthylsulf amoyl-2-thiophène-acétate de méthyle brut sont dissous dans 4,7 ml de solution de 25 méthylate de sodium méthanolique IN. Ensuite, on concentre la solution à siccité dans le vide, reprend le résidu dans 10 ml de diméthylformamide absolu, refroidit à 0° et ajoute goutte à goutte 0,50 g (0,00525 mole) de chloroformiate de méthyle. Après avoir remu< pendant 30 minutes à la température ambiante, on concentre 30 dans le vide, reprend le résidu dans du chlorure de méthylène et de l'eau, puis sépare, sèche et concentre la phase organique. Le résidu huileux consiste en 3-(N-méthoxycarbonyl-N-méthyl-

sulfamoyl)-2-thiophèneracétate de méthyle pur, qui peut être utilisé sans autre purification dans l'étape suivante. (\

il .17

-y'" r ■■ _

!_ . """H-spectre RMN (CDCI3) : à = 1,2-1,4 (q^, 2H,

H ^thiophêne et H ^thiophène^

ô = 4,2 (s, 2H, CH2-COOCH3).,

Ô = 3,65 (s, 3H, -N-CO-OCH3),

ô = 3,62 (s, 3H, CH2-COOCH3),

ô = 3,3 ppm (s, 3H, -N-CH3).

1,42 g (0,00461 mole) du produit brut ainsi obtenu

; 1 j sont dissous dans 10 ml de dioxane absolu et mis en réaction

: i !

;javec 0,21 g (0,00485 mole) -d'une suspension d'hydrure de sodium 10 'dans de l'huile minérale, puis additionnés de 50 mg de

! jmêthanol et remués pendant 1 heure à 50-60°. Ensuite, on ' ;'refroidit,acidifie avec de l'acide acétique glacial et concentre

! i

1 jdans le vide. Le résidu est repris dans du chlorure de méthylène et une solution saturée de bicarbonate de sodium ; la phase 15 :organique est secouée encore plusieurs fois avec une solution de bicarbonate de sodium, après quoi les phases aqueuses sont jréunies et acidifiées avec de l'acide chlorhydrique concentré. Le précipité est secoué avec du chlorure de méthylène, puis ; la phase organique séchée et concentrée. Le résidu cristallisant 20 immédiatement consiste en 1,lHdioxyde de 3,4-dihydro-4-méthoxy-carbonyl-2-méthyl-3-oxo-2H-thiéno[2,3-e]-1,2-thiazine pur ;

: point de fusion 124-126° (éther).

0,3 g (1,1 mmole) du produit ainsi obtenu et 0,13 g (1,38 mmoles) de 2-aminopyridine sont dissous dans 30 ml de 25 xylène absolu et chauffés à reflux pendant 1 heure. Après refroidissement, les cristaux sont séparés par filtration et recris-tallisés dans de l'acide acétique glacial. On obtient ainsi le 1,1-dioxyde de 3,4-dihydro-2-méthyl-3-oxo-4-(2-pyridyl-carbamoyl)-2H-thiéno[2,3-e]-l,2-thiazine fondant à 255-256° 30 (déc.).

Exemple 2

0,15 g (0,55 mmoles) de 1,1-dioxyde de 3,4-dihydro-4-méthoxycarbonyl-2-mêthyl-3-oxo-2H-thiéno[2,3-e]-i,2-thiazine et 0,071 g (0,71 mmole) de 2-aminothiazole sont dissous dans

35 '30 ml de xylène absolu et chauffés à reflux pendant 30 minutes. jL-

*

18

' 5' i (déc) .

Après le refroidissement, on filtre les cristaux et les ! recristallise dans de l'acide acétique glacial. On obtient iainsi le 1,1-dioxyde de 3,4-dihydro-2-méthyl-3-oxo-4-(2-thiazolyl-|carbamoyl)-2H-thiéno[2,3-e]-1,2-thiazine fondant à 236-238°

I l

! i

Exemple 3

De manière analogue à celle décrite à l'exemple 2, on obtient en partant de 1,1-dioxyde de 3,4-dihydro-4-méthoxy-

carbonyl-2-méthyl-3-oxo-2H-thiéno[2,3-e]-1,2-thiazine et d'amino-10 pyrazine, le 1,1-dioxyde de 2-hydroxy-2-méthyl-N-pyrazinyl-2H-thiéno[2,3-e]-l,2-thiazine-4-carboxamide fondant à 222-223°

(déc).

15 méthyl-3-oxo-2H-thiéno[2,3-e]-1,2-thiazine sont dissous dans 31 ml de diméthylsulfoxyde absolu sous atmosphère d'azote,

après quoi on ajoute à cette solution 1,44 g (0,0143 mole) :de triéthylamine fraîchement distillée et 2,83 g (0,0143 mole) ' d'isocyanate de 4-bromophényle, après quoi on remue pendant 20 24 heures à la température ambiante. Ensuite, on verse sur

■225 ml d'acide chlorhydrique 3N, sépare le précipité par ' succion, lave 3 fois avec des portions de 20' ml d'eau distillée et sèche autant que possible par succion. Le précipité est dissous dans 250 ml de chlorure de méthylène, séché sur du 25 sulfate de sodium, remué avec du charbon actif et filtré. La phase organique est secouée 4 fois avec des portions de 250 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium, puis la phase aqueuse reconduite chaque fois avec peu de chlorure de méthylène. Les phases aqueuses réunies sont fortement aci-30 difiées avec de l'acide chlorhydrique concentré et le produit précipité extrait 3 fois avec des portions de 250 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de sodium, remuées avec du charbon actif, filtrées et libérées du solvant par distillation. On dissout le résidu

Exemple 4

3,1 g (0,0143 mole) de 1,1-dioxyde de 3,4-dihydro-2-

cristallisé dans 50 ml de chloroforme tout en chauffant, ajoute du charbon actif, filtre à chaud et fait cristalliser en -, frottant. Les cristaux sont séparés par succion et digérés | ! avec peu de chloroforme froid. On obtient ainsi le 1,1-dioxyde 5 |de 4'-bromo-3-hydroxy-2-méthyl-2H-thiéno[2,3-e]-1,2-thiazine-! !• 4-carboxanilide fondant à 178-179° (déc.).

i ; i ! i ;

I 1 f

• > i

; ; ; Exemple 5

De manière analogue à celle décrite à l'exemple 4,

: mais en utilisant l'isocyanate de 4-chlorophényle, on obtient 10 le 1,1-dioxyde de 4'-chloro-3-hydroxy-2-méthyl-2H-thiéno[2,3-e]-,1,2-thiazine-4-carboxanilide fondant à 172-173°.

Exemple A

De manière usuelle, on prépare des suppositoires de 'composition suivante :

15

1.1-dioxyde de 3,4-dihydro-2-méthyl-3-oxo-' 4-(2-pyridyl-carbamoyl)-2H-thiéno[2,3-e]-

1.2-thiazine huile de coco hydrogénée • 20 cire végétale

' Poids total

Exemple B

De manière usuelle, on prépare des comprimés de composition suivante :

par suppositoire

0,025 g

1,230 g

0,045 g

1,300 g

20

par comprime i

; i

; j1,1-dioxyde de 3,4-dihydro-2-méthyl-3-oxo-4-(2-|!pyridy1-carbamoyl)-2H-thiëno[2,3-e]-1,2-thiazine 25,00 mg j jlactose 64,50 mg

! !

5J ; amidon de maïs 10,00 mg

; | ; stéarate de magnésium 0,50 mg j | j . Poids total 100,00 mg i ; !

II!

j | Exemple C

i i

! j j | De manière usuelle, on prépare des capsules de composi-

10. tion suivante :

» * '•

!

•' 1

I ! i i || ' par capsule i i I

i

;1,1-dioxyde de 3,4-dihydro~2-méthyl-3-oxo-4-(2-

pyridyl-carbamoyl)-2H-thiéno[2,3-e]-l,2-thiazine 50 mg j ! lactose 125 mg

15 amidon de mais 3 0 mg i talc 5 mg i

Poids total 210 mg

21

Claims

REVENDICATIONS

5

1 . Procédé pour la préparation de dérivés de thiéno-e de formule générale dans laquelle R^ représente un groupe alcoyle inférieur, R2 un radical hétérocyclique aromatique de 1-4 hétëroatomes éventuellement substitué par un ou deux groupes alcoyle inférieurs, ou un radical phényle éventuellement substitué par des groupes

I

co-nh-r

2

22

halogéno, hydroxy, alcoyle inférieur, .nitro, tri-fluoromét"hyle ou alcoxy inférieur, et et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur,

ainsi que de leurs.sels, caractérisé en ce que a) un composé de formule générale so,^ J*,

IX l

II

"3 | 0

coor

.: dans laquelle R représente un groupe alcoyle

{

inférieur et R^, R^ et R^ ont la même significa-10 tion que ci-dessus,

est mis en réaction avec une aminé de formule générale h2n — r2 III

dans laquelle R2 a la même signification que ci-dessus,

15 ou b) un dérivé réactionnel d'acide de formule générale ch2-co-nh-r2 3 Z

dans laquelle R, R^, R2, R3 et R^ ont la même signification que ci-dessus,

est cyclisé,

.23

ou c) un composé de formule générale

2v.

XXI

dans laquelle R^, R^ et R^ ont la même signification que ci-dessus,•

5 est mis en réaction avec un isocyanate de formule générale o=c=n-r2

VI

dans laquelle R^ a la même signification que ci-dessus,

en présence d'une base forte,

10 et d) le cas échéant, on transforme un composé de formule générale I en un sel.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on travaille selon les variantes a), b) ou c).

3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé 15 en ce que R2 représente un groupe 2-thiazolyle, 4-méthyl-2-

thiazolyle, 4,5-diméthyl-2-thiazolyle, 5-méthyl-l,3,4-thiadiazolyle, 2-pyrazinyle, 2-pyrimidinyle, f1,2,4-triazin-3-y le, 2-pyridyle, 3-pyridyle, 4-pyridyle, 3-méthyl-2-pyridyle, 4-méthyl-2-pyridyle, 5-méthyl-2-pyridyle, 6-méthyl-2-pyridyle, 20 4,6-diméthyl-2-pyridyle, 5-isoxazolyle, 5-méthyl-3-isoxazolyle, 3,4-diméthyl-5-isoxazolyle, 2,6-diméthyl-4--pyrimidinyle ou 1,2,3,4-tétrazol-5-yle.

4. Procédé selon l'une des revendications 2 ou 3, caractérisé en ce que R^ et R^ sont de l'hydrogène.

24

5. Procédé selon l'une des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que R^ représente un groupe méthyle.

6. Procédé selon l'une des revendications 2 à 5 caractérisé en ce gue R2 représente un groupe 2-thiazolyle,

5 5-mëthyl-3-isoxazolyle ou 2-pyridyle.

7. Procédé selon l'une des revendications 2, 4 et 5, caractérisé en ce que R2 représente un groupe 4-fluorophényle,

3-trifluoromêthyl-phényle> 2,4-dichlorophênyle, 4-bromophényle,

4-nitrophényle, 3-chlorophényle, 2-tolyle, 2,5-dichlorophényle, 10 4-nitro-2-tolyle, 4-iodophényle ou 4-n-butyl-phényle.

8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'on prépare le 1,1-dioxyde de 3,4-dihydro-2-méthyl-3-oxo-4-(2-pyridyl- carbamoyl)-2H-thiéno[2,3-e]-1,2-thiazine.

9. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en 15 ce que l'on prépare le 1/1-dioxyde de 3,4-dihydro-2-méthyl-3-oxo-4-(2-thiazolyl - carbamoyl)-2H-thiéno[2,3-e]-1,2-thiazine.

10.Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on prépare le 1,1-dioxyde de 3-hydroxy-2-méthyl-N-pyrazinyl-2H-thiéno[2,3-e]-1,2-thiazine-4-carboxamide.

i

20 il. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'on prépare le 1,1-dioxyde de 4'-bromo-3-hydroxy-2-méthyl-2H-thiéno[2,3-e]-1,2-thiazine-4-carboxanilide.

12. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le 1,1-dioxyde de 41-chloro-3-hydroxy-2-25 méthyl-2H-thiéno[2,3-e]-1,2-thiazine-4-carboxanilide.

13. Procédé pour la préparation de dérivés de thiénothiazine comme décrit ci-dessus, en particulier dans les exemples 1 à 5.

25

"14.Procédé pour la fabrication de préparations ayant une action anti-inflammatoire, analgésique, antirhumatismale et antithrombotique^ caractérisé en ce qu'un composé de formule générale I selon la revendication 1 est mélangé, en tant que substance active, avec des supports solides ou liquides, non-toxique s-, inertes et thérapëutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations, et/ou des excipients.

O R I G INAL en pages —fliL. contenant po^jà.tRenvois mol ajouté ...cuLrnot rayé nul

José CURAU

Conseil en Propriété Industrielle 26b'«, Boul. Princesse Charlotte MONTE-CARLO

Par procuration de f. HoFFtianjw-La 'RoeWe ^ cïc SceieTe mouche.