DE2505297A1 - Neue 2-arylamino-2-imidazolinderivate und ein verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Neue 2-arylamino-2-imidazolinderivate und ein verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
Deckblatt
Aus den österreichischen Patentschriften Nr. 248 428, Nr. 250 344 und Nr. 250 345 ist bekannt, dass 2-Arylamino-2-imidazolinderivate, insbesondere die Verbindung 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin eine ausgeprägte hypotensive Wirkung besitzen, die mit einer sedativen Wirkung gepaart ist.
Aus der belgischen Patentschrift Nr. 741 947 sind ferner N-Aroylderivate dieser 2-Arylamino-2-imidazolinderivate, z.B. das 2-[N-Benzoyl-(2',6'-dichlorphenyl)-amino]-2-imidazolin bekannt geworden, die ebenfalls diese hypotensive und gleichzeitig sedierende Wirkung zeigen.
Zur Herstellung dieser 2-Arylamino-2-imidazolinderivate vor allem des 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-2-imidazolins benutzte man bisher in erster Linie Verfahrenswege, die auf der Kondensation von Äthylendiamin mit solchen Abkömmlingen entsprechend substituierter Aniline beruhten, in denen die Aminogruppe vorher in eine Thioharnstoff-, Isothiuronium-, Guanidin- oder Isocyaniddihalogenidgruppe übergeführt worden war. (Siehe die österreichischen Patentschriften Nr. 248 428, Nr. 250 344 und Nr. 250 345 bzw. Nr. 278 000, Nr. 278 776 und Nr. 284 838).
Diese Verfahren haben aber alle den Nachteil, dass nur relativ
niedrige Ausbeuten erzielbar sind, wobei außerdem noch in vielen dieser Verfahren eine unangenehme Entwicklung schwefelhaltiger Gase wie z.B. H[tief]2S in Kauf genommen werden muß.
Für 2-Arylamino-2-imidazolinderivate, die im aromatischen Kern ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder eine Cyangruppe und außerdem eine Methyl- oder Methoxygruppe tragen, nicht aber für 2,6-Dichloraryl-2-imidazoline ist auch die Herstellung durch Umsetzung der entsprechend substituierten Aniline mit Alkylmerkaptoimidazolin oder Bis-(2-oxo-1-imidazolidinyl)-phosphinchlorid möglich, siehe dazu die österreichische Patentschrift Nr. 266 826. Eine Ausbeute ist zu diesen Verfahren nicht angegeben. Im Falle der Umsetzung mit Alkylmerkaptoimidazolin ist ferner eine während der Reaktion auftretende Merkaptanabspaltung als Nachteil zu werten.
Die N-Aroylderivate der 2-Arylamino-2-imidazolinderivate sind gemäß belgischer Patentschrift Nr. 741 947 nur über die Aroylierung der freien 2-Arylamino-2-imidazoline mit den entsprechenden Säurechloriden zugänglich.
Es konnte nun gefunden werden, dass sich 2-Arylamino-2-imidazoline wesentlich einfacher und wirtschaftlicher und in ungleich besseren Ausbeuten durch Umsetzung der entsprechend substituierten Aniline mit 1-Aroyl-imidazolidin-2-onen und anschließende Neutralisation bzw. Verseifung der entstehenden Zwischenprodukte herstellen lassen, wenn in Gegenwart von Phosphoroxychlorid gearbeitet wird. Die nach Neutralisation des sauren Reaktionsgemisches anfallenden Zwischenprodukte sind Aroyl-
derivate dieser 2-Arylamino-2-imidazoline, die mit den in der belgischen Patentschrift Nr. 741 947 beschriebenen Aroylderivaten, wie unter anderem durch Mischschmelzpunkt beweisbar, nicht identisch sind, sondern den Aroylrest an einem Imidazolinstickstoff tragen. In diesen in reiner Form anfallenden Aroylderivaten lässt sich der Aroylrest sehr leicht durch Verseifung abspalten, wobei die 2-Arylamino-2-imidazoline in besonders reiner Form anfallen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von 2-Arylamino-2-imidazolin-Derivaten der allgemeinen Formel
(Ia)
oder
(Ib)
in der R[tief]1, R[tief]2 und R[tief]3, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest oder die Nitrogruppe bedeuten mit der Maßgabe, dass immer mindestens einer der Reste R[tief]1, R[tief]2 und R[tief]3 ungleich Wasserstoff ist und
R[tief]4 für ein Wasserstoffatom oder den Rest R[tief]5 steht, wobei R[tief]5 einen Benzoylrest darstellt, der gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 oder 2 C-Atomen substituiert ist, und von deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Anilinderivate der allgemeinen Formel
II
in der R[tief]1, R[tief]2 und R[tief]3 wie oben definiert sind, mit 1-Aroylimidazolidin-2-onen der allgemeinen Formel
III
in der R[tief]5 wie oben definiert ist, in Gegenwart von mindestens 2 Mol Phosphoroxychlorid pro Mol des eingesetzten Anilinderivates der Formel II bei Temperaturen von Raumtemperatur bis maximal der Siedetemperatur des Phosphoroxychlorids umsetzt und das nach Abtrennen des überschüssigen Phosphoroxychlorids anfallende Zwischenprodukt milde hydrolysiert, worauf gewünschtenfalls in den dabei erhaltenen Verbindungen der Formel I mit der Bedeutung R[tief]4 gleich R[tief]5 der Aroylrest durch Behandlung mit Alkoholen, Säuren oder alkalisch reagierenden Verbindungen abgespalten und die erhaltenen Verbindungen der Formel I als freie Basen oder Salze mit anorganischen oder organischen Säuren isoliert werden.
In der Regel werden das Anilinderivat der Formel II und das 1-Aroylimidazolidin-2-on der Formel III in etwa äquimolaren Mengen eingesetzt. Es ist auch möglich, jeweils einen der Reaktionspartner in geringem Überschuß, beispielsweise von etwa 10 bis 20 % bezogen auf die Menge des anderen Reaktionspartners, anzuwenden. Auch bei einem erheblich größeren Überschuß verläuft die Reaktion prinzipiell in gleichem Sinne, doch muß mit gewissen Ausbeuteverlusten, beispielsweise einer Verminderung der Ausbeute auf rund 75 %, wegen platzgreifender Nebenreaktionen gerechnet werden.
Zweckmäßigerweise werden pro Mol Anilinderivat der Formel II mindestens 3 Mol Phosphoroxychlorid eingesetzt, weil dann optimale Reinheit der Endprodukte der Formel I erzielt wird. Besonders bevorzugt ist die gleichzeitige Verwendung von Phosphoroxychlorid als Lösungsmittel für die Reaktionspartner. Es kann aber auch in inerten organischen Lösungsmitteln, beispielsweise in Chlorkohlenwasserstoffen, als Reaktionsmedium gearbeitet werden.
Nach beendeter Umsetzung wird zweckmäßigerweise das überschüssige Phosphoroxychlorid entfernt, was bevorzugt durch Abdestillieren geschieht. Der saure Eindampfrückstand enthält dann ein phosphorhaltiges Zwischenprodukt, das in den meisten Fällen kristallisiert und bei Behandlung mit Wasser in der Kälte z.B. Eiswasser, rascher noch mit wässrig alkalischen Medien wie z.B. Natriumcarbonatlösungen oder verdünnter Natronlauge, zu Verbindungen der Formel I hydrolysiert wird, in denen R[tief]4 die Bedeutung R[tief]5 besitzt. Diese milde Hydrolyse kann sowohl durch direkte Zugabe des wässrigen Mediums zum Eindampfrückstand oder auch durch Auflösen desselben in einem organischen Lösungsmittel wie z.B. Methylenchlorid und Behandeln der Lösung mit gegebenenfalls eisgekühltem Wasser oder alkalischen Lösungen erfolgen.
Die Abspaltung der Aroylgruppe zwecks Herstellung von Verbindungen der Formel I gelingt sowohl mit Säuren und zwar Mineralsäuren oder organischen Säuren wie z.B. Essigsäure, als auch mit alkalisch reagierenden Agentien, wie Natronlauge, Kalilauge, Soda, Ammoniak, primären, sekundären oder tertiären Aminen, wie Alkylaminen z.B. n-Butylaminen, Äthanolamin, Benzylamin oder Piperidin oder Alkalialkoholaten. Dabei kann in manchen Fällen das zur Spaltung verwendete Mittel ohne Verwendung eines Lösungsmittels einwirken, z.B. bei Spaltung mit verdünnten Säuren oder Laugen oder mit organischen Aminen. In Fällen, wo das spaltende Mittel fest ist oder sich die Verbindung der Formel I mit R[tief]4 gleich R[tief]5 zu wenig löst, empfiehlt sich der Zusatz eines geeigneten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels. In den meisten Fällen empfiehlt es sich, die Verseifung in der Wärme z.B. bei Temperaturen zwischen 60 und 120°C, zweckmäßigerweise bei Siedetemperaturen des Reaktionsmediums, durchzuführen, um allzu lange Reaktionszeiten zu vermeiden. Die Erhitzungsdauer beträgt dann meist mehr als 1 Stunde, zweckmäßigerweise mehrere Stunden.
Überraschenderweise hat sich gezeigt, dass die Abspaltung des Aroylrestes mit niedrigen aliphatischen Alkoholen, und zwar vorzugsweise mit primären Alkoholen möglich ist, und besonders günstig verläuft. In der Regel empfiehlt es sich, die Aroylverbindungen in dem Alkohol zu lösen und am Rückfluß zu kochen. Die Spaltung ist bei dieser Arbeitsweise sehr schonend, die Ausbeute beträgt über 90 % und es entstehen praktisch keine Nebenprodukte.
Will man Verbindungen der Formel I mit der Bedeutung R[tief]4 = Wasserstoff herstellen, ist es auch möglich, die Spaltung des phosphorhaltigen Zwischenproduktes und die Verseifung
der daraus resultierenden Aroylverbindung der Formel I in einem Arbeitsgang durchzuführen. In diesem Fall wird das überschüssige Phosphoroxychlorid vom Reaktionsprodukt der Kondensation durch Abdestillieren entfernt, worauf dann unmittelbar das spaltende Agens, z.B. ein Alkohol zugesetzt und erhitzt wird. Das nach erfolgter Spaltung und Verseifung erhaltene Endprodukt wird trotzdem völlig rein gewonnen und die Gesamtausbeute bezogen auf das Anilinderivat der Formel II kann dadurch noch erhöht werden.
Diese Eintopfreaktion hat sich speziell für die Herstellung des bekannten Wirkstoffes 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin bewährt, der durch dieses neue Verfahren auf besonders günstige Weise zugänglich geworden ist.
Die Isolierung der Reaktionsprodukte der Formel I mit R[tief]4 der Bedeutung Wasserstoff kann entweder direkt als Base oder nach Ansäuern in Form von Salzen erfolgen. Wird z.B. die Abspaltung der Aroylgruppe mit Säuren durchgeführt, so fällt in vielen Fällen das Salz, z.B. das Hydrochlorid aus der wässrigen Lösung als Kristallisat aus und kann durch Abfiltrieren gleich in reinem Zustand erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel I mit R[tief]4 mit der Bedeutung R[tief]5, die bei der milden Hydrolyse in fester Form anfallen, sind einheitliche, gut kristallisierte Produkte, bei denen die Struktur schwer eindeutig bestimmbar ist. Auf Grund von IR- und NMR-Spektrum kann in jenen Fällen, die genau aufgeklärt wurden, angenommen werden, dass der Aroylrest an eines der beiden Stickstoffatome im Imidazolin-
ring und nicht am Anilinstickstoff gebunden ist, im Gegensatz zu den Aroyl-Verbindungen, die im belgischen Patent Nr. 741 947 beschrieben sind und die den Aroylrest am Anilinstickstoff tragen.
Dabei ist die Möglichkeit, dass es sich um Verbindungen mit exocyclischer Doppelbindung handelt, nicht ganz auszuschließen.
Von besonderer Bedeutung ist, dass überdies gefunden werden konnte, dass Verbindungen der Formel I mit R[tief]4 der Bedeutung R[tief]5, die den Formeln IV a oder IV b
IV a
oder
IV b
in der Hal Chlor oder Brom bedeutet und R[tief]5 wie in Formel I definiert ist, entsprechen, sehr interessante pharmazeutische Eigenschaften besitzen. So besitzen z.B. Verbindungen der Formeln IV a bzw. IV b, in denen R[tief]5 den Benzoyl-, o-, m- oder p-Toluylrest bedeutet, zwar ebenso eine blutdrucksenkende
Wirkung wie die bekannten Verbindungen der Formel I mit der Bedeutung R[tief]4 gleich Wasserstoff und wie die im belgischen Patent Nr. 741 947 beschriebenen, am Anilinstickstoff substituierten Aroylderivate dieser Verbindungen, die sedative Wirkungskomponente ist aber wesentlich weniger stark ausgeprägt. Ein besonders günstiges Verhältnis zwischen blutdrucksenkender Wirkung und sedativer Wirkung ist an jener Verbindung festzustellen, in der R[tief]5 Benzoyl bedeutet, sodaß bei Anwendung dieser Verbindung als Hypotensivum die u.a. als unangenehme Nebenwirkung auftretende Müdigkeit wegfällt. Alle diese Verbindungen werden oral ausgezeichnet resorbiert, insbesondere jene Verbindung mit R[tief]5 gleich Benzoyl.
Die gleiche Wirkungsrichtung ist auch bei den anderen Verbindungen der Formel IV a bzw. IV b zu beobachten, wenn auch in verschiedenem Ausmaß.
Das Fehlen der sedativen bzw. zentraldämpfenden Wirkung lässt sich hierbei leicht durch Feststellung des Vorhandenseins des Carotissinusreflexes an narkotisierten Kaninchen nach Verabreichung der genannten Verbindungen der Formel IV a bzw. IV b in Dosen von 100 Mikrogramm/kg ermitteln. Dieser Reflex ist bei der Verabreichung der gleichen Dosis an 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin fast völlig unterdrückt. Ferner wird er auch am unveränderten Verhalten von wachen Mäusen nach Verabreichung von 5 oder 10 mg/kg insbesondere der Benzoylverbindung der Formel IV a bzw. IV b sichtbar.
Die Verbindungen der Formel IV a bzw. IV b, insbesondere jene mit R[tief]5 mit der Bedeutung Benzoyl können daher in der Medizin als Hypotensiva in allen für pharmazeutische Zwecke üblichen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln,
Suppositorien, Emulsionen, Lösungen oder Injektionslösungen verabreicht werden.
Dazu können je nach Darreichungsform entweder die freien Basen oder die Salze eingesetzt werden. Als Salze dienen z.B. solche mit anorganischen oder organischen Säuren wie Hydrohalogenide, Phosphate, Oxalate, 8-Chlortheophyllinate oder Salze mit sauren synthetischen Harzen.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten 1-Aroylimidazolidin-2-one der Formel III sind mit einigen wenigen Ausnahmen neu. Sie können durch Aroylierung von Äthylenharnstoff erhalten werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren soll anhand folgender Beispiele näher erläutert werden.
Die in diesen Beispielen angegebenen NRM-Absorptionen sind in kleines Delta-Werten angegeben.
Beispiel 1
16,2 g 2,6-Dichloranilin und 20,92 g 1-Benzoyl-imidazolidin-2-on (10 % Überschuß) werden in 146 ml POCl[tief]3 70 Stunden bei 50°C gerührt. Das überschüssige POCl[tief]3 wird im Vakuum abdestilliert und das zurückbleibende Kristallisat wird mit Eis/H[tief]2O versetzt und ½ Stunde bei 0° C geschüttelt. Dann wird unter Eiskühlung mit 40 %iger NaOH alkalisiert und die wässrige Phase dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten CHCl[tief]3-Phasen werden einmal gut mit 1 n NaOH geschüttelt, mit H[tief]2O neutral gewaschen, über Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der farblose Rückstand wird mit Cyclohexan heiß verrieben, auf Raumtemperatur gekühlt, abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
Ausbeute an 1-Benzoyl-2-(2',6'-dichlorphenylamino)-2-imidazolin 30,0 g, das sind 89,8 % der Theorie. Zur Analyse wird aus Isopropanol umkristallisiert
Fp.: 160 - 162° C
Analyse: C[tief]16H[tief]13Cl[tief]2N[tief]3O
ber.: C 57,19 H 3,98 N 12,55 O 5,23 Cl 21,10
gef.: 57,4 4,1 12,4 5,2 20,8
pKa: 4,01 (in 70%igem Methylcellosolve bei Raumtemperatur)
UV: kleines Lambda = 237 nm (sh; kleines Epsilon = 22100) in Äthanol
IR: (KBr) 3310 cm[hoch]-1, 1686 cm[hoch]-1, 1656 cm[hoch]-1, 1612 cm[hoch]-1, 1579 cm[hoch]-1
NMR: (100 MHz, CDCl[tief]3): 3,42 (2H, angenähertes Triplett)
4,01 (2H, angenähertes Triplett),
ca. 4,10 (m, breit, NM, tauscht mit D[tief]2O aus)
Das 2-[N-Benzoyl-(2',6'-dichlorphenyl)-amino]-2-imidazolin gemäß belgischer Patentschrift Nr. 741 947 besitzt
ebenfalls einen Fp. von 160 - 160°C, die beiden Verbindungen besitzen aber einen Mischschmelzpunkt von 134 - 143°C.
Die übrigen Kenndaten der Verbindung gemäß belgischer Patentschrift sind:
PKa-Wert = 6,10 (in 70 %igem Methylcellosolve bei Raumtemperatur)
NMR: (100 MHz, CDCl[tief]3): 3,66 (s, 4H), 6,43 (m, breit, NH, tauscht mit D[tief]2O aus), sind also ebenfalls deutlich verschieden.
Beispiel 2
12,0 g 1-Benzoyl-2-(2',6'-dichlorphenylamino)-2-imidazolin, hergestellt gemäß Beispiel 1, werden in 150 ml CH[tief]3OH 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Im Vakuum wird vollständig eingedampft, der gelbliche harzartige Rückstand wird in 30 ml Äthanol heiß gelöst, auf 0°C gekühlt, mit 10 ml 20 %iger äthanolischer Salzsäure versetzt, 60 ml Äther zugefügt und 20 Minuten bei 0° C stehen gelassen. Das Kristallisat wird filtriert, mit Äther gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 9,20 g an 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin, das sind 96,3 % der Theorie.
Die Substanz fällt analysenrein an.
Beispiel 3
8,1 g 2,6-Dichloranilin und 10,45 g 1-Benzoyl-2-imidazolidin-2-on werden mit 73 ml POCl[tief]3 70 Stunden bei 50°C gerührt. Im Vakuum wird vollständig eingedampft, der Rückstand wird in 200 ml Methanol gelöst und 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Danach wird im Vakuum vollständig eingedampft, der Rückstand in 100 ml Äthanol in der Wärme gelöst, auf 0°C gekühlt und die Lösung mit alkoholischer Salzsäure und 200 ml Äther versetzt. Nach Stehen bei 0°C
wird filtriert, das Kristallisat mit Alkohol/Äther gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 12,0 g an 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin, HCl, das sind 90,3 % der Theorie, bezogen auf 2,6-Dichloranilin.
Das Material ist analysenrein.
Beispiel 4
16,2 g 2,6-Dichloranilin und 22,4 g 1-p-Toluyl-imidazolidin-2-on werden mit 146 ml POCl[tief]3, wie in Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 28,3 g an 1-p-Toluyl-(2',6'-dichlorphenylamino)-2-imidazolin, das sind 81,3 % der Theorie. Es wird zur Reinigung aus Isopropanol umkristallisiert:
Fp.: 172 - 175°C
Analyse: C[tief]17H[tief]15Cl[tief]2N[tief]3O
ber.: C 58,63 H 4,34 Cl 20,36 N 12,06 O 4,59
gef.: 58,8 4,6 20,2 11,9 4,9
pKa: 418 (in 70%igem Methylcellosolve bei Raumtemperatur)
UV: kleines Lambda = 236 nm (sh, kleines Epsilon = 20 200) in Äthanol
IR: (KBr): 3310 cm[hoch]-1, 1689 cm[hoch]-1, 1650 cm[hoch]-1, 1620 cm[hoch]-1
NMR: (100 MHz, CDCl[tief]3): 3,48 (2H, angenähertes Triplett),
4,07 (2H, angenähertes Triplett)
ca. 4,20 (m, breit, NH, tauscht mit D[tief]2O aus)
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-p-Toluyl-imidazolidin-2-on wird durch Umsetzung von Äthylenharnstoff mit p-Toluylchlorid in Anwesenheit von 1-Phenyl-2,3-dimethylpyrazol-5-on bei 120°C hergestellt. Fp.: 198 - 207°C
Beispiel 5
17,5 g 1-p-Toluyl-(2',6'-dichlorphenylamino)-2-imidazolin werden mit 200 ml Methynol, wie in Beispiel 2 beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 13,0 g an 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin.HCl, das sind 97,2 % der Theorie; analysenrein.
Beispiel 6
2,5 g 1-p-Toluyl-(2',6'-dichlorphenylamino)-2-imidazolin werden in 50 ml 5 %iger Essigsäure und 100 ml Dioxan 12 Stunden am Rückfluß gekocht. Danach wird zur Trockene eingedampft, mit Wasser digeriert und mit 4n NaOH alkalisch gestellt. Es wird dreimal mit Äther extrahiert, die ätherischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet und eingedampft. Aus dem farblosen kristallinen Rückstand wird wie üblich das Hydrochlorid bereitet.
Ausbeute: 1,45 g an 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin.HCl, das sind 75,8 % der Theorie; analysenrein.
Beispiel 7
3,24 g 2,6-Dichloranilin (20 Millimol) und 4,5 g 1-m-Toluylimidazolidin-2-on (22 Millimol) werden in 40 ml POCl[tief]3 70 Stunden bei 50°C gerührt. Dann wird im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und die resultierende Suspension etwa 1 Stunde mit Eis und Wasser heftig geschüttelt. Die wässrige, stark sauer reagierende Lösung wird abgetrennt und die organische Phase mit Wasser gewaschen. Die wässerigen Extrakte werden vereinigt und mit gesättigter Sodalösung alkalisch gestellt, wobei ein farbloses Kristallisat anfällt. Dieses wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält so 5,86 g praktisch reines 1-m-Toluyl-2-(2',6'-dichlorphenylamino)-2-imidazolin in einer Ausbeute von 84,2 % der Theorie, das zur Analyse aus Isopropanol umkristallisiert wird.
Fp = 157 - 158°C
pKa = 4,02 (m 70 %igem Methylcellosolve bei Raumtemperatur)
UV: kleines Lambda = 236 nm (sh, kleines Epsilon = 18 700) in Äthanol
IR: (KBr) 3430 cm[hoch]-1, 1680 cm[hoch]-1, 1654 cm[hoch]-1
NMR: (100 MHz, CDCl[tief]3); 3,48 (2H, angenähertes Triplett)
4,07 (2H, angenähertes Triplett) ca. 4,2 (m, breit, N-H, teilweise überlagert).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-m-Toluyl-imidazolidin-2-on wurde durch Acylierung des N,N'-Äthylenharnstoffes mit m-Toluylchlorid im absoluten Acetonitril erhalten.
Ausbeute: 86,9 % FP: 128 - 129°C
Beispiel 8
4,48 g 1-o-Toluyl-imidazolidin-2-on werden mit 3,24 g 2,6-Dichloranilin und 30 ml POCl[tief]3 70 Stunden bei 50°C gerührt. Dann wird das überschüssige POCl[tief]3 im Vakuum entfernt, der Rückstand in CH[tief]2Cl[tief]2 suspendiert und die Suspension 1 Stunde mit Eiswasser geschüttelt. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, die wässrigen Phasen mit NaOH auf einen pH-Wert von 8 - 9 gestellt, das ausfallende Kristallisat abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhält so 6,68 g rohes 1-o-Toluyl-2-(2',6'-dichlorphenylamino)-2-imidazolin (96,1 % der Theorie) vom Fp: 176 - 177°C.
Dieses wird zur Analyse aus i-Propanol umkristallisiert.
Fp = 179 - 180°C
pKa: 3,85 (70 %iges Methylcellosolve, Raumtemperatur)
UV: .. = nm (sh, .. = 13 150) in Äthanol
IR: (KBr) 3355 cm[hoch]-1, 1706 cm[hoch]-1, 1643 cm[hoch]-1
NMR: (100 MHz, CDCl[tief]3), 3,94 (2H, angenähertes Triplett)
4,05 und ca. 4,20 (zusammen 3 H, davon 1 H durch D[tief]2O austauschbar, es bleibt m bei 4,05, 2H).
Beispiel 9
5,02 g 2,6-Dibromanilin und 4,18 g 1-Benzoyl-imidazolidin-2-on werden mit 40 ml POCl[tief]3 unter Rühren 75 Stunden bei 50°C gehalten. Dann wird im Vakuum gut vom überschüssigen POCl[tief]3 befreit und der teilweise kristalline, gelblich gefärbte Rückstand wird mit Eiswasser unter Zusatz von soviel gesättigter Sodalösung, dass ein pH-Wert von 7 - 8 erreicht wird, etwa 30 Minuten digeriert.
Das erhaltene farblose Kristallisat wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält so 8,23 g rohes 1-Benzoyl-2-(2',6'-dibromphenylamino)-2-imidazolin (d.s. 97,6 % der Theorie), die zur Reinigung aus Isopropanol umkristallisiert werden. Man erhält 6,30 g (74,7 %) reines Produkt vom Fp 193 - 197 °C.
pKa: 3,67 (in 70%igem Methylcellosolve bei Raumtemperatur)
UV: kleines Lambda = 240 nm (sh, kleines Epsilon = 17 400), kleines Lambda = 290 nm (sh; kleines Epsilon = 3660) Äthanol
IR: (KBr) 3375 cm[hoch]-1, 1697 cm[hoch]-1, 1638 cm[hoch]-1
NMR: (100 MHz, CDCl[tief]3): 3,49 (2H, angenähertes Triplett), 4,11 (2H, angenähertes Triplett), ca. 4,05 (m, breit, n-H, teilweise verdeckt).
Beispiel 10
2,83 g 2-Chlor-6-methyl-anilin werden mit 4,18 g 1-Benzoyl-imidazolidin-2-on und 40 ml POCl[tief]3 70 Stunden bei 50°C gerührt. Das überschüssige POCl[tief]3 wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid versetzt und mit Eiswasser geschüttelt, wobei portionsweise 4 n NaOH zugesetzt wird, bis ein pH-Wert von 8 - 9 erhalten bleibt. Dann werden die Phasen getrennt, die Methylenchloridphase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 6,09 g öligen Rückstand, der mit Äther verrieben und einige Zeit bei Raumtemperatur belassen wird. Man erhält so 3,21 g (das sind 51,4 % der Theorie) rohes 1-Benzoyl-2-(2'-chlor-6'-methyl-phenyl-amino)-2-imidazolin. Es wird aus n-Hexan umkristallisiert, wobei analysenreines Produkt vom
Fp = 124 - 127°C erhalten wird.
UV: 234 nm (sh; kleines Epsilon = 16 600) in Äthanol
IR: (KBr) 3415 cm[hoch]-1 (scharf) 1673cm[hoch]-1, 1643 cm[hoch]-1
NMR: (100 MHz, CDCl[tief]3): 3,37 (2H, angenähertes Triplett) 3,97 (2H, angenähert Triplett) 4,70 (m, breit, N-H, mit D[tief]2O austauschbar).
Beispiel 11
Analog wie in den vorangegangenen Beispielen beschrieben, wird aus 2,6-Dimethylanilin, 1-Benzoyl-imidazolidin-2-on und einem Überschuß von POCl[tief]3 1-Benzoyl-2-(2',6'-dimethylphenylamino)-2-imidazolin erhalten
Fp = 124 - 126°C
pKa = 6,79 (70 %iges Methylcellosolve; Raumtemperatur)
UV: .. = 228 nm (sh; .. = 16 600) in Äthanol
IR: 3415 cm[hoch]-1 (scharf) 1686 cm[hoch]-1, 1647 cm[hoch]-1, 1590 cm[hoch]-1
NMR: (100 MHz; CDCl[tief]3): 4 H der Äthylengruppe ergeben ein annähernd zentrosymmetrisches Muster um 3,74 mit folgenden peaks: 3,49, 3,51, 3,55, 3,57, 3,59, 3,65, 3,68 und 3,79, 3,83, 3,90, 3,92, 3,96, 3,99.
Das mit D[tief]2O austauschbare N-H liegt bei ca. 7,7 und wird von den Aromatenkomponenten verdeckt.
Claims (12)
1. Verfahren zur Herstellung von 2-Arylamino-2-imidazolinderivaten der allgemeinen Formel
(Ia)
oder
(Ib)
in der R[tief]1, R[tief]2 und R[tief]3, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest oder die Nitrogruppe bedeuten, mit der Maßgabe, dass immer mindestens einer der Reste R[tief]1, R[tief]2 und R[tief]3 ungleich Wasserstoff ist, und R[tief]4 für ein Wasserstoffatom oder den Rest R[tief]5 steht, wobei R[tief]5 einen Benzoylrest darstellt, der gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 oder 2 C-Atomen substituiert ist, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Anilinderivate der allgemeinen Formel
(II)
in der R[tief]1, R[tief]2 und R[tief]3 wie oben definiert sind, mit 1-Aroylimidazolidin-2-onen der allgemeinen Formel
III
in der R[tief]5 wie oben definiert ist, in Gegenwart von mindestens 2 Mol Phosphoroxychlorid pro Mol des eingesetzten Anilinderivates der Formel II bei Temperaturen von Raumtemperatur bis maximal der Siedetemperatur des Phosphoroxychlorids umsetzt, und das nach Abtrennen des überschüssigen Phosphoroxychlorids anfallende Zwischenprodukt milde hydrolysiert, worauf gewünschtenfalls in den dabei erhaltenen Verbindungen der Formel I mit der Bedeutung R[tief]4 gleich R[tief]5 der Aroylrest durch Behandlung mit Alkoholen, Säuren oder alkalisch reagierenden Verbindungen abgespalten und die erhaltenen Verbindungen der Formel I a bzw. b als freie Basen oder Salze mit anorganischen oder organischen Säuren isoliert werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass pro Mol Anilinderivat der Formel II mehr als 3 Mol Phosphoroxychlorid eingesetzt werden.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in überschüssigem Phosphoroxychlorid als Lösungsmittel durchgeführt wird.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Abspaltung der Aroylgruppe R[tief]5 in Verbindungen der Formel I mit R[tief]4 gleich R[tief]5 mit niedrigen aliphatischen, vorzugsweise primären Alkoholen unter Erwärmen vorgenommen wird.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
(IVa)
(IVb)
in denen Hal Chlor oder Brom bedeutet und R[tief]4 wie in Formel I definiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass 2,6-Dihalogenanilin als Ausgangsmaterial dient.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4 zur Herstellung von 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin und von dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass 2,6-Dichloranilin mit 1-Aroyl-imidazolidin-2-onen der allgemeinen Formel III in Gegenwart von mindestens 2 Mol Phosphoroxychlorid pro Mol 2,6-Dichloranilin zur Reaktion gebracht und das Reaktionsgemisch durch Abdampfen vom überschüssigen Phosphoroxychlorid befreit wird, worauf der Eindampfrest unmittelbar der Abspaltung des Acylrestes R[tief]5 unterworfen und das so erhaltene 2-(2',6'-
Dichlorphenylamino)-2-imidazolin als Salz oder als freie Base gewonnen wird.
7. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel
(IVa)
oder
(IVb)
in denen Hal Chlor oder Brom bedeutet und R[tief]5 wie in Anspruch 1 definiert ist.
8. 1-Benzoyl-2-(2',6'-dichlorphenylamino)-2-imidazolin vom Fp 160 - 162° C und dem pKa-Wert 4,01.
9. 1-Benzoyl-2-(2',6'-dibromphenylamino)-2-imidazolin vom Fp 193 - 197° C und dem pKa-Wert 3,67.
10. 1-p-Toluyl-(2',6'-dichlorphenylamino)-2-imidazolin vom Fp 172 - 175° C und dem pKa-Wert 4,18.
11. 1-o-Toluyl-(2',6'-dichlorphenylamino)-2-imidazolin vom Fp 179 - 180° C und dem pKa-Wert 3,85.
12. 1-m-Toluyl-(2',6'-dichlorphenylamino)-2-imidazolin vom
Fp 157 - 158° C und dem pKa-Wert 4,02.
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