DE1943265A1 - Isomere 3,4-Dihydro-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxyde - Google Patents
Isomere 3,4-Dihydro-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxydeInfo
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
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Description
DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIL
ALFRED HOEPPENER
DR. JUR. DIPI.-CHEM. H.-J. WOLFF
DR. JUR. HANS ChR. BEIL
FRANKFURT AM MAiN-HGCHST 25, AuO.1969
Unsere Nr. 15750
Chas. Pfizer & Go., Inc. New York, N.T., V.St.A.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate des S^-Dihydro^H-l^-benzothiazin-l.l-dioxyds, insbesondere
die stellungsisomeren 3i4-Dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyde
und 3,4-Di-. hydro-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxamid-l,1-di oxyde,
die wegen ihrer chemotherapeutischen Eigen schäften
wertvoll sind, sowie Verfahren zu ihrer Her stellung.
In der Vergangenheit wurde von zählreidherTiör-8
ehern auf dem Gebiet der organlachen Heilmittel chemie
auf verschieden· Weise versuoht, neue und nützliche
entzundungehemBende Mittel zu finden. Gröfltenteila um -fassten diese Vereuohe die Synthese und Untersuchung
verschiedener Steroid-Hormone wie «.B, der Oortico -steroid·« Bei der Suohe naoh immer neuen «nd besseren
enteUndunfshemnenden Kitteln 1st jedoch wenig über Al·
194326S
Wirkung nichtsteroider Mittel bekannt geworden, obgleich
sie infolge des Fehlens unerwünschter Nebenwirkungen aussichtsreich wären.
Es wurde nun gefunden, daß verschiedene .neue 2H-l,2-Benzothiazin-l,l-dioxyd-Verbindungen,
also Nichtsteroide, überraschenderweise äußerst nützlieh sind, wenn
sie auf dem Gebiet der Arzneimitteltherapie als entzündungshemmende Mittel verwendet werden. Die neuartigen
Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind 3j4-Dihydro-2H-l,2-benzothiazin-l,l-dioxyde
der allgemeinen For mein
und
Il
C—
II
und deren Basensalze mit pharmakologisch brauchbaren
Kationen, wobei X und Y Wasserstoff-, Fluor-, Ohlor-Qder
Bromatome, Nitro-, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Irifluormethylgruppen
sind, R eine l-Piperidinogruppe oder die Reste -H(CH-X)
-OR1 oder -NHR2 bedeutet, worin R1 eine Alkyl gruppe ait.
1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe
mit bis au 3 Kohlenstoffatomen im Alkyl teil bedeutet,
194326$
und Rp ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis
8 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit bis zu
Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit bis zu
3 Kohlenstoffatomen im Alkyl teil, eine Mtrophenyl-,
Naphthyl-, Phenyl-, Pyridyl-, 3-Methyl-2-pyridil-, 4-Methyl-2-pyridyl-,
5-Methyl-2-pyridyl-, 6-Methyl-2-pyridyl-, 4,6-Dimethyl-2-pyridyl-, 5-Chlor-2-pyridyl-,
5-Brom-2-pyridyl-, 5-Mtro-2-pyridyl-, 3-Hydroxy-2-pyridyl-,
5-Carboxamido-2-pyridyl-, 2-Pyrazinyl-, 2-Pyrimidyl-,
4, 5-Dimethjrl-2-pyrimidyl-, 4-Pyrimidyl-,
5-Methyl-3-pyridazinyl-, 6-Methoxy-3-pyridazinyl-, 1-Phenyl-3-pyrazolonyl-,
2-Thiazolyl-, 4-Methyl-2-thiazolyl-, 4,5-Dimethyl-2-thiazolyl-, 4-Phenyl-2-thiazolyl-,
5-Brom-2-thiazolyl-, 3-1sothiazolyl-,
2-Benzοthiazolyl-, 6-Methyl-2-benzothiazolyl-, 4-Ghlor-2-benzothiazolyl-,
6-Brom-2-benzothiazolyl-, 5-Chlor-2-benzoxazolyl-, 1,3»4-Ihiadiazolyl-, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl-,
1,2,4-Thiazolyl-, 6-Phenyl-1,2,4-triazolyl-,
7-Indazolyl - oder eine mono - oder disubstituierte
Phenylgruppe bedeutet, wobei jeder Substituent ein Halogenatira, eine Hydroxyl-, Alkoxy- oder
Thioalkoxygruppe mit bis zu drei Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit bis zu vier Kohlenstoffatomen,
eine Trifluormethyl-, Acetyl-, Methylsulfinyl - oder
Methylsulfonylgruppe bedeutet; R, ein Wasserstoffatom,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit bis zu vier Kohlenstoffatomen oder
eine Phenylalkylgruppe mit bis zu drei Kohlenstoff atomen
im Alkylteil und Z ein Sauerstoff - oder Schwefelatom bedeuten, wobei es Sauerstoff ist, wenn R die Bedeutung
OR1 hat.
0098 3 3/2008
Diese neuen Verbindungen sind sämtlich nütz liehe
Mittel zur Milderung der durch verschiedene entzündliche Zustände verursachten Schmerzen.-
Von "besonderem Interesse sind in diesem Zusammenhang
diejenigen Verbindungen, bei. denen X und Y Wasserstoffatome, Z Sauerstoffatome und. R die
^ Gruppe -MHRp sind, wobei Rp eine Phenyl-, Kxtrophenyl-,
™ Pyridyl-, 6-Methyl-2-pyridyl-, 2-Pyrazinyl-, 2-Pyri-
midyl-, 2-Thiazolyl-, 4,5-Dimethyl-2-thiazolyl-, 3-Isothiazolyl-,
2-Benzothiazolyl-, 7-Indazolyl- oder
mono- und disubstituierte Phenylgruppe bedeutet, bei denen
jeder Substituent ein Halogenatom, eine Hydroxyl-,
Alkoxy- oder Thioalkoxygruppe mit bis zu drei Kohlen stoff
at omen, eine Alkylgruppe mit bis zu vier Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethyl-, Acetyl-, Methyl sulfinyl-
oder Methylsulfonylgruppe ist; R~ eine Alkylgruppe
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten.
Typische erfindungsgemäße Verbindungen sind u.a. ψ 3»4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l, 2-benzothiazin-3-
carboxanilid-1 ,l-»dioxyd, 3 · -Ohlor-3,4- dihydro-2-methy.l-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,l-dioxydf
2 · -Methoxy-3,4- dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,l-aioxyd,
3'-irifluor-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-oarboxanilid-l,1-
· dioxyd, N-(2-Thiazolyl)-^,4-dihydro-2-methyl-4-Oxo-2H-l,2-b'enzothiazin-3-oarboxamid-l,l-dioxyd,
N-(2-Pyridyl)-3 t4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l, 2-benzothiazin-3-cjarboxamid-l,l-dloxyd,
N-(6-Methyl-2-pyridyl )-3,*-
009833/2008
dihydro-4-oxo-2H-l, 2-benzothiazin-3-carboxamid-l ,1-dioxyd,
21,4'-Dichlor-3,4-dih.ydro-2-metiiyl-3-oxo-2H-1,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l
,1-dioxyd, 4' Brom-3,4-dihydro-2-metliyl-3-oxo-2H-l,
2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,1-dioxyd, 2'-Chlor-3f4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,
2-benzothiazin-4-oarboxanilid-l,ldioxyd und 4·-Methylsulfonyl-3»4-dihydro-2-methyl-3-OXO-2H-1,2-benzothiazin-4-carboanilld-l,1-dioxyd.
Es ist zu beachten, daß viele dieser Verbindungen in der Enolform existieren (d.h. sie sind tautomer und können
je nachdem als 4-Hydroxy- oder 3-Hydroxy-Verbindungen
vorliegen).
Darüber hinaus sind die neuen Garboxylatester,
bei denen R, wie vorstehend angegeben, OH-, bedeutet,
außerordentlich nützlich als Zwischenprodukte für die
Herstellung der vorgenannten Carboxamidverbindungen nach dem üblichen Ammonolyseverfahren unter Verwendung
der entsprechenden imine. Typische und bevorzugte Ester, die in diesem Zusammenhang verwendet werden,
sind u.a. diejenigen Carboxylate, bei denen X und Y jeweils Wasserstoffatome und Z ein Sauerstoffatom bedeuten, R die Bedeutung OR1 hat, wobei R1 eine Alkyl -gruppe alt 1 bis 12 Kohlenetoffatomen iet, und R,
ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe Bit 1 bis 6
Kohlenetoffatomen bedeutet, wie s.B. Methyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-Oxo-2H-l,2-benaothla«in-3-carboxylat-1,1-dioxyd und Xthyl-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-oarboxylat-l,1-dioxyd. Auoh diese Verbindungen besitzen entzündungshemmend· Wirkung.
Vaofc de· Verfahren zur Herstellung der erfindungsgeaäuen Verbindungen wird eine entsprechend subetitu-
ierte 3,4-Diliydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioxyd-Verbindung
oder 3,4-Bihydro-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-1,1-dioxyd-Verbindung
der Formeln
mit einem organischen Isocyanat der Formel Rp
in Berührung gebracht, in der Z entweder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und R~ dem verstehend definierten organischen Stickstoffsubstituenten in der Carbbxamidfunktion dea gewünschten Endproduktes entspricht. Auf diese Weise wird die ent sprechende 3- oder aber A-Carboxamid-i-GZNIflU)- Verbindung gebildet, wobei R, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Diese spezielle Reaktion wird normalerweise in einem basischen Lösungsmittelmedium durchgeführt, wobei am zweckmäßigsten ein der Reaktion gegenüber inertes organisches Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid verwendet und vorzugsweise ein leichter molarer Überschuß
einer Base wie Iriäthylamin angewendet wird, die mit dem Lösungsmittel vermiaoht werden kann. Viele der
vorgenannten Isooyanat- und Isothiocyanat-Reagentien (RgNCZ) sind entweder bekannte Verbindungen oder aber können leioht unter Anwendung dem Faohmann bekannter
in Berührung gebracht, in der Z entweder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und R~ dem verstehend definierten organischen Stickstoffsubstituenten in der Carbbxamidfunktion dea gewünschten Endproduktes entspricht. Auf diese Weise wird die ent sprechende 3- oder aber A-Carboxamid-i-GZNIflU)- Verbindung gebildet, wobei R, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Diese spezielle Reaktion wird normalerweise in einem basischen Lösungsmittelmedium durchgeführt, wobei am zweckmäßigsten ein der Reaktion gegenüber inertes organisches Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid verwendet und vorzugsweise ein leichter molarer Überschuß
einer Base wie Iriäthylamin angewendet wird, die mit dem Lösungsmittel vermiaoht werden kann. Viele der
vorgenannten Isooyanat- und Isothiocyanat-Reagentien (RgNCZ) sind entweder bekannte Verbindungen oder aber können leioht unter Anwendung dem Faohmann bekannter
κ **** A ί Α Λ Λ
Verfahren aus leicht erhältlichen Materialien.hergestellt
werden. In der. Praxis ist gewöhnlich die Verwendung mindestens etwa eines molaren Äquivalents
des Isocyanats bei der vorliegenden Reaktion der vorliegenden Erfindung vorzuziehen und die "besten Ergebnisse
werden oft durch Verwendung eines leichten Überschusses erzielt. Zur Durchführung der Reaktion kann
zwar jede Temperatur unterhalb der RUckflußtemperatur zur Anwendung kommen, normalerweise erweist es sich jedoch
als zweckmäßig, in fast allen Fällen erhöhte Temperaturen anzuwenden, um*die erforderliche Reaktionszeit
abzukürzen, die in Abhängigkeit von der jeweils hergestellten speziellen Carboamid-Verbindung zwischen
wenigen Minuten bis zu etwa 24 Stunden beträgt, !fach
Beendigung d-er Reaktion wird das Produkt leicht aus
der verbrauchten Mischung gewonnen, indem man diese in einen Überschuß an Eisxvasser gießt, das einen leichten
Säureüberschuß, z.B. an Salzsäure, enthält, wobei die Carboxamid-Verbindung rasch aus der Lösung ausfällt
und anschließend durch filtrieren mit einem Saugfilter oder dergl. gewonnen, wird.
Die erfindungsgemäßen 3,4-Dihydro-4-oxo-2H-lJ2-benzothiazin^-carboxamid-ljl-dioxyd- und 3,4-BLhydro-3-OXO-2H-1,
a-benzothiazin-^-carboxamid-l, 1-dioxyd-Ver-Mndungen können aber auch hergestellt werden, indem
man die entsprechenden 3- oder 4-Carbonsäureester mit mindestens einer äquimolaren Menge eines Amins der Formel RgHH2 behandelt, wobei R2 die vorgenannte Bedeutung -hat (einige disubstituierte Amine lassen sich
hier genauso gut verwenden). Genauer gesagt wird bei dem speziellen erfindungsgemäßen Verfahren ein Carbal-
009833/2008
koxyester des -vorgenannten 5!yps mit einer entsprechenden Aminbase in einem bei der Reaktion inerten or- ■
ganisehen Lösungsmittel umgesetzt, -wotei die gewünschte
Ammonolysereaktion stattfindet. Die Reaktion wird im allgemeinen durchgeführt, indem man die zwei Komponenten in dem Lösungsmittel syst em bei Raumtemperatur
oder nahe der Raumtemperatur mischt und das erhaltene
System etwa eine halbe Stunde bis vier Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die beiden Reaktionsteilnehmer brauchen
zwar nur in im wesentlichen äguimolaren Mengen anwesend
sein, damit die Reaktion abläuft, ein leichter Überschuß des einen oder anderen Reaktionsteilnehmers
(und vorzugsweise der leichter erhältliehen Aminbase) ist jedoch in dieser Beziehung nicht schädlich und kann
sogar dazu dienen, die •Ammonolyse-Reaktlon zur Vervollständigung
hin zu verschieben, Bevorzugte inerte organische Lösungsmittel für die Ammonolyse-Reaktion sind
u.a. niedere Ιί,ΙΫ-Dialkyl-alkanamide wie z,B, Dimethylformamid,
Dimethylaeetamid und dgl. sowie aromatische
Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol usw.. In .einigen 'Fällen, in denen ein niederer Allylester als
Ausgangsmaterial verwendet wird und die beiden Eeaktionsteilnehmer
miteinander mischbar sind, kann es sogar erwünscht oder zumindest möglich sein, die Reaktion in
Abwesenheit eines Lösungsmittels durchzuführen, In allen lallen !kann es sieh als zweckmäßig und gewöhnlich durchführbar
erweisen, den als .Nebenprodukt erhaltenen flüchtigen
Alkohol abzudestillieren, sobald er sieh bei der
Reaktion bildet, um dadurch das Gleichgewicht der Amraono-
lyse auf diese Weise in Richtung auf die Vervollständigung
der Reaktion zu verschieben. Unter den vielen typi-
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sehen 3j4-Bihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothia2;in-3-carboxylat-l,l-dioxydestern
und 3j4-Dihydro-3-oxo-2B-l,2-benzothiazin-3-carboxylat-l,l-dioxydestern
der vorliegenden Erfindung, die als Substrate "bei der Ammonolyse-Reaktion
verwendet werden können, sind die Methyl·-, Äthyl-,
Isopropyl-, η-Butyl-, Isoamyl-, n-Hexyl-, 2-Äthyl hexyl-
und n-Ootylester zu nennen. Nach Beendigung der
Reaktion wird das gewünschte Garboxamid als Endprodukt im allgemeinen am zweckmäßigsten aus dem Gemisch iso liert,
indem man den als Nebenprodukt anfallenden Alkohol auf die vorstehend beschriebene Weise ab destilliert,
bis die Temperatur der Dämpfe des flüchtigen Alkohols im Destillierkopf in Grad Celsius der
Temperatur der Reaktionsmischung im Kolben nahekommt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt,
woraufhin das Produkt ausfällt.
Die auf die vorstehend beschriebene Weise als Zwischenprodukte für die Herstellung der erfindungsgemäßen
entsprechenden 4-Carboxyamide verwendeten 3 »4-Dihydro-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-oarboxylat-l,1-dioxydester
werden selbst durch eine Alkoholyse herge stellt, bei der von bestimmten, zuvor beschriebenen 4-Carboxanilid-Verbindungen
ausgegangen wird. Beispielsweise kann eine geeignete 4-Carboxanilid-Verbindung,
wie z.B, 2'-0hlor-3i4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,l-dioxyd
in Alkohol unter Bildung des enteprechenden Esters dieses Alkohols
in Ausbeuten von bis zu 90 i> und mehr unter Rückfluß
erhitzt werden. Dies wird im allgemeinen erreicht, indes man die vorstehend genannte Oarboxanilid-Verbindung
alt einem Überschuß an dem Alkohol, vorzugsweise
- ίο -
einem niederen Alkanol mit bis zu 6 bis 8 Kohlenstoffatomen
bei einer Temperatur zwischen etwa 50 G und
dem Bückflußpunkt des Reaktionsgemische in dem alkoholischen Lösungsmittel erhitzt. Die Reaktionszeit ist
zwar bei dieser Reaktion gewöhnlich kein kritischer Faktor, jedoch wird eine Reaktionsdauer von mindestens
etwa einer Stunde als vorteilhaft angesehen; die Reaktionszeit ist jedoch davon abhängig, ob eine höhere
oder niedrigere Reaktionstemperatur angewendet wird.
Die Peststellung erübrigt sich, daß Reaktionstemperaturen in der Fähe des Rückflußpunktes im allgemeinen
zur Erzielung des gleichen Umwandlungsgrades in den
gewünschten Ester immer weniger Zeit erfordern als niedrigere Reaktionstemperaturen. Bevorzugte Carboxanilid-Ausgangsmaterialien
für die Reaktion umfassen im allgemeinen solche Verbindungen, die orthOt-Halogensübstituenten
wie z.B. a'Chlor-a'-Brom-Substituenten
usw. im Phenylteil enthalten.
Die als Zwischenprodukte zur Bildung der entsprechenden
3-Carboxamide verwendeten 3»4-Dihydro-4-OXO-2H-1*
2-benzothiazin-3-carboxylat-l,1-dioxydester
der vorliegenden Erfindung werden durch eine einfache zweistufige Synthese hergestellt, bei der von leicht
erhältlichen Chemikalien ausgegangen wird. Beispielsweise werden im Falle von Methyl-3i4-dihydro-2-^nethyl-4-OXO-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxylat-l,
1-dioxyd und verwandten Verbindungen die Produkte hergestellt, indem
man einfach einen bekannten 3-Oxo-l,2-benzotiaaolin-2-Essigester
£" Chemische Berichte, Band 30, Sei- . te 1267 (1897) J mit einem Alkalimetallalkoholat wie
Natriummethanol at in einem organischen polaren Lösungsmittel
wie DimethylBUlfoxyd oder Dlmtthylfoiinamid be-
- li -
handelt, wobei eine Uinlagerungsreaktion stattfindet
und der entsprechende 3i4-Dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylat-l,l-dioxydester
bei anschließendem Ansäuern gebildet wird. Die Alkylierung dieses letzeren
Materials mittels eines Alkylhalogenids wie Methyl-3odid
in Gegenwart einer Base ergibt dann den ge wünschten 3-Garboxylatester, der die erforderliche
Substituentengruppe in 2-Stellung des Moleküls enthält.
Bei den chemischen Basen, die als fieaktionsteilnehmer
im erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der pharmazeutisch brauchbaren Salze verviendet werden,
handelt es sich um solche Basen, die nicht-toxische Salze mit den vielen hier beschriebenen sauren 3j4-Dihydro-4-oxo-2H-l,2~benzothiazin-l,l-dioxyden
und 3»4-Dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-l
,1-dioxyden bilden, wie z.ß. Έ-(2-Thiazolyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyd,
Diese speziellen nichttoxischen Salze der Base sind so be schaffen, daß ihre Kationen innerhalb eines weiten Dosierungsbereiehs im we.entliehen als nichttoxisch angesehen werden können. Beispiele für derartige Kationen
sind u.a. natrium, Kalium, Calcium und Magnesium usw..
Diese Salze können leicht hergestellt werden, indem man einfach die vorstehend genannten 3,4-Dihydro-2B-l, 2-benzothiazin-l,l-dioxyde mit einer wässrigen Lösung der
gewünschten phairnakologisch brauchbaren Base, d.h. der
Oxyde, Hydroxyde, Carbonate oder Bicarbonate behandelt, die pharmakologiseli brauchbare Kationen enthalten,
und die erhaltene Lösung dann, vorzugsweise unter vermindertem Druck, zur Trockne eindampft. Sie können aber
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auch hergestellt werden, indem man Lösungen der genannten
sauren Verbindungen in niederen Alkanolen und
des gewünschten JLLkalimetallalkoholats miteinander
mischt und die erhaltene Lösung dann auf die gleiche vorstehende "Weise eindampft. In beiden Fällen müssen
stöchiometrische Mengen der Reaktionsteilnehmer verwendet werden, um eine vollständige Beendigung der
Reaktion und demzufolge Maximalausbeuten an dem gewünschten
reinen Produkt sicherzustellen. Selbstverständlich
können aber auch Salze all dieser Verbin düngen mi~b pharmakologisch nicht brauchbaren Basen
gebildet werden; Salze dieses letzteren Typs sind zwar selbst therapeutisch nicht brauchbar, sie können jedoch
als Zwischenprodukte sowohl für die Herstellung der vorstehend beschriebenen pharmakologisch brauchbaren
Salze als auch für die basische Reinigung der vorliegenden Verbindungen selbst verwendet werden.
Wie bereits vorstehend angegeben wurde, sind die erfindungsgemäßen 3,4-Dihydro~3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxamid-l,l~dioxyd-
und 3,4-Bihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin'-3-carboxamid-l,l-dioxyd-Verbindungen
sämtlich für die therapeutische Verwendung als entzündungshemmendes Mittel geeignet, insbesondere in Anbetracht
ihrer Fähigkeit, Schwellungen zu verringern und Schmerzen zu mildern, welche durch Arthritis und andere entzündliche
Zustände verursacht werden, die normalerweise bei Krankheiten wie rheumatischer Arthritis und dgl.
auftreten. Beispielsweise besitzen 3»4-Dihydro-2-methyl-4-OXO-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxanilid~l
,1-dioxyd und U-(2-Thiazolyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-">,,l-dioxyd,
bei denen es sich
009333/2008
- 15 -
um typische und bevorzugte Mittel der vorliegenden Erfindung
handelt, eine bemerkenswerte Wirkung bei dem standardisierten Test, bei dem durch Carrageenin bei
Ratten ein NahrungsmittelÖdem verursacht wird; hierbei
wurde gefunden, daß die erstere Verbindung fast viermal so wirksam ist wie Phenylbutazon, während das
erfindungsgemäße heterocyclische Amid etwa zweimal so wirksam ist wie Indomethacin. Insbesondere wurde gefunden,
daß 3i4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-oarboxanilid~l,l-dioxyd
und N-(2-Thiazolyl)-3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-lfl-dioxyd
bei oraler Verabreichung an Batten in Mengen von 0,33 bis 33 mg/kg ihre Wirkung zeigen
und daß beide Verbindungen ihre außerordentlich starke entzündungshemmende Wirkung in einem bemerkenswert
hohem Maße auch bei Tieren nach Entfernung der Nebenniere beibehalten. Ferner verursacht keine dieser Verbindungen
wesentliche Nebenwirkungen bei dem Versuchstier, dem sie auf diese Weise verabreicht werden, d.h.
es treten keine Probleme durch Toxizität oder schäd liehe pharmakologische Eigenschaften, und zwar weder
makroskopisch noch mikroskopisch auf, wenn diese Verbindungen für die vorgenannten Zwecke auf die oben beschriebene
Weise verabreicht werden.
Nach einem besonderen Behandlungsverfahren können die als entzündungshemmende Mittel wirkenden 3»4-Dihydro-2H-l,2~benzothiazin-l,l-dloxyde
einem kranken lebewesen entweder oral oder parenteral verabreicht werden. Im allgemeinen werden diese Verbindungen am
zweckmäßigsten in Dosierungen verabreicht, die zwischen etwa 10 mg und etwa 1000 mg pro Tag liegen; in Abhängig-
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keit von dem Gewicht des behandelten Subjekts sind jedoch Abweichungen notwendig. Dosierungen* die im
Bereich zwischen etwa 0,16 mg bis etwa 16 mg/kg Körpergewicht pro Tag liegen, werden jedoch am zweck mäßigsten
zur Erzielung wirksamer Ergebnisse ange wendet. Dennoch liegt auf der Hand, daß in dieser Beziehung
auch andere-Abweichungen auftreten können, die von der Art des behandelten Lebewesens und seinem individuellen
Ansprechen auf das Medikament sowie von dem speziellen Typ des gewählten pharmazeutischen Präparat
und den Zeitspannen und den zeitlichen Zwischenräumen abhängen, in denen die Verabreichung erfolgt.
In einigen Fällen können Dosierungen unterhalb der Untergrenze des genannten Bereichs mehr als aus reichend
sein, während in anderen Fällen noch größere Dosierungen ohne Verursachung nachteiliger ode-r schädlicher
Nebenwirkungen unter der Voraussetzung gegeben werden können, daß diese höheren Dosierungen zuerst
in mehrere kleinere Mengen geteilt werden, die über den Tag verteilt verabreicht werden.
Im Zusammenhang mit der Verwendung der erfindungsgemäß en 3,4-Dihydro-2H-l, 2-benzothiazin-l, 1-dioxyd-Verbindungen
zur Behandlung von arthritischen Er krankungen ist zu beachten, daß sie entweder allein
oder in Kombination mit pharmazeutisch brauchbaren Trägern auf beiden vorstehend angegebenen Wegen verab reicht
werden können, und daß die Verabreichung sowohl in einer einzigen Gabe als auch in mehrfachen Gaben
erfolgen kann. Insbesondere können die neuen Verbin düngen in sehr verschiedenen Dosierungsformen verabreicht
werden, d.h. sie können mit verschiedenen pharmazeutisch brauchbaren inerten Trägern in Form von
U09833/2 008
Tabletten, Kapseln, Pastillen, Rhomben, Bonbons, Pulvern, Sprühpräparaten, Cremes, Pomaden, Suppositoryen,
Gelees, Pasten, Lotionen, Salben, wässrige Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirupen und
dgl. kombiniert werden. Zu derartigen Trägern gehören beispielsweise feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe,
sterile wässrige Medien und verschiedene nicht-toxische organische Lösungsmittel. Darüberhinaus können
derartige orale pharmazeutische Zusammensetzungen mittels verschiedener Mittel des für diese Zwecke normaler weise
verwendeten Typs auf geeignete Weise gesüßt und/oder gewürzt werden. Im allgemeinen sind die pharmazeutisch
wirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung in diesen Dosierungsformen in Konzentrationen zwischen etwa
0,5 und 90" Gew.-4» , bezogen auf die gesamte Zusammensetzung,
d.h. in Mengen anwesend, die ausreichen, um die gewünschte Dosierungseinheit zu ergeben.
Zum Zweck einer oralen Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Streckmittel wie Natrium citrat,
Oalciumcarbonat und Dicalciumphosphat enthalten,
zusammen mit verschiedenen zerfallsfördernden Mitteln, wie Stärke und zwar vorzugsweise Kartoffeloder
Tapiokastärke, Alginsäure und gewissen komplexen Silikaten, zusammen mit Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon,
Rohrzucker, Gelatine und Gummiarabikum verwendet werden. Weiterhin sind Gleitmittel wie Magnesiums
τ,earat, Natriumlauryl sulfat und Talkum oft sehr
nützlich für Tablettierungszwecke. Feste Präparate eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in weich oder
hart gefüllten Gelatinekapseln verwendet werden; be
vorzugte Materialien in diesem Zusammenhang sind u.a.
009833/2008 original inspected
lactose oder Milchzucker sowie Polyäthylenglykole hohen
Molekulargewichts. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere für orale Verabreichungen erwünscht sind, kann
der wesentliche aktive Bestandteil dieser Präparate mit verschiedenen Süßungsmitteln oder Geschmacks korrigentien,
Farbstoffen und gewünschtenfalls auch
Emulsions- und/oder Suspensionsmitteln zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Äthanol, Propylenglykol,
G-lycerin und verschiedenen ähnlichen ,Kombinationen die-"
ser Mittel kombiniert werden.
Zum Zweck einer parenteralen Verabreichung können Lösungen dieser speziellen 3*4-Dihydro^H-l^-benzothiazin-ljl-dioxyde
in Sesam- oder Erdnußöl oder aber in wässrigem Propylenglykol verwendet werden; es können
aber auch sterile wässrige Lösungen der vorstehend aufgezählten entsprechenden wasserlöslichen Alkalimetall —
oder Erdalkalimetallsalze verwendet werden. Derartige
wässrige Lösungen sollten erforderlichenfalls auf geeignete Weise gepuffert werden, und das flüssige Verdünnungsmittel
sollte zunächst mit einer ausreichenden Menge Salz oder Glucose isotonisch gemacht werden. Di e-
) se speziellen Lösungen sind besonders geeignet für intravenöse
, intramuskuläre und subkutane Injektionen. Ferner ist es möglich, die vorgenannten Benzothiazindioxyd-Verbindungen
bei Behandlungen von entzündlichen Zuständen der Haut topisch anzuwenden, und dies geschieht
vorzugsweise in Form von Cremen, Salben, Gelees, Pasten, Pomaden und dgl. nach üblicher pharmazeutischer
Praxis.
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In einen Dreihals-Rundkolben, der mit einem Rückflußkühler,
einem magnetischen Rührwerk, einem Tropftrichter
und einem Gaszuführungsrohr versehen -war,
wurden 0,082 g (0,0017 Mol) einer 50-prozentigen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl eingesetzt, die
in η-Hexan gewaschen worden war, wobei der Rückstand nach dem Dekantieren in 3 ecm trockenem Dimethyl formamid
unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre suspendiert wurde. Dann wurde mit dem Rühren begonnen
und der erhaltenen grauen Suspension wurde dann tropfenweise ein Gemisch zugesetzt, das aus 0,316 g (0,0015
Mol) 3t4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzotMazin-1,1-dioxyd
/"H. Zinnes u.a., J. Org. Chem. Band 31, Seite 162 (1966)_7 1^d 0,178 g (0,0015 Mol) Phenylisocyanat,
gelöst in 3 ecm trockenem Dimethylformamid, bestand. Während der Zugabe erfolgte Schaumbildung und
Gasentwicklung, und als die letztere beendet war, wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur etwa 25°C
fünfzehn Minuten lang gerührt und dann in 15 ecm kalte 3 η Salzsäure gegossen. Der erhaltene blaßgelbe Niederschlag
wurde abfiltriert und dann unter Vakuum getrocknet und ergab 302 mg eines bei 2O5-215°0 schmelzenden
Materials. Fach einmaligem Umkristallisieren aus Isopropanol wurden 208 mg (42 %) 3»4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxyd
erhalten; Schmelzpunkts 213 - 215°C.
Analyse: Berechnet für
Q4 = 58,17; H 96 * 4,27? N 96 = 8,48;
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- 18 Gefunden: C # = 58,14; H fo = 4,33; N °/o = 8,14.
Das in dem vorstehenden Beispiel angewendete Verfahren wurde mit. der Abweichung wiederholt, daß 6,3 g
(0,030 Mol) 3i4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzo thiazin-l,l-dioxyd
mit 4,65 g (0,034 Mol) p-.Fluor phenyl-isocyanat in 40 ecm trockenem Dimethylformamid
in Gegenwart von 1,6 g (0,033 Mol) 50 %-igem Natriumhydrid-Öl
(mit Hexan gewaschen), suspendiert in 30 ecm
trockenem Dimethylformaid, umgesetzt wurden. Nach beendeter
Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur etwa 25 G zwanzig Minuten lang gerührt und
dann auf einem Dampfbad weitere zwarizig Minuten erhitzt. Nachdem zur erhaltenen Lösung 7,5 ecm Methanol zugesetzt
worden waren und letztere in 300 ecm 3 η Salzsäure gegossen
worden war, wurden blaßgelbe Kristalle erhalten, die anschließend auf dem Saugfilter gewonnen, mit
Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet wurden. Die Umkristallisierung dieses Materials aus siedendem Isopropanol
ergab dann 2,98 g (29 9^) 4'-Fluor-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,
2-benzothiazin-3-carbox anilid-l,l-dioxyd vom Schmelzpunkt 238-240°0.
Analyse: Berechnet für O^^H1,M3O. Ss
C # = 55,16; H "/0 = 3,76;
gefunden? C# = 54,97; H % = 3,97.
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter
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Verwendung von 0,576 g (0,012 Mol) 50yo-igem Natriumhydrid-Öl
(mit Hexan gewaschen) in 15 ecm trockenem Dimethylformamid, 2,55 g (0,012 Mol) 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-l,l-dioxyd
und 2,26 g (0,012 Mol) 2,5-Dichlorphenyl-isocyanat in 20 ecm trockenem
Dimethylformamid -wiederholt. Bei Beendigung der Reaktion wurde das erhaltene Gemisch in 140 ecm eis gekühlte
3 η. SaIζ säure gegossen und filtriert. Der auf
diese Weise erhaltene schwere Niederschlag wurde dann an der Luft getrocknet und anschließend in siedendem
Äthanol gelöst, aus dem sich beim langsamen Abkühlen bald blai3gelbe Kristalle von 2' , 5l-Dichlor-3,4-dihydro-2-methyl-l,4-oxo-2H-lJ2-benzothiazin~3-carboxanilid-1,1-dioxyd
(Schmelzpunkt 223-225°C) ablagerten. Die Ausbeute an dem Produkt betrug'678 mg (14 %).
Analyse: Berechnet für G-, gH-, pGlpNpO. S:
0 Io = 48,13; Efo = 3,03; N f>
= 7,02; gefunden:C # = 48,09; H <?» = 3,10; Ή i* = 6,95·
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Bildung der folgenden 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxyde
wiederholt, wobei 3»4-Dxhydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-l,l-dioxyd
und jeweils das entsprechende organische Isocyanat (oder Isothioeyanat) als Ausgangsmaterialien
verwendet wurden:
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4' -Chlor-3 j4-dihydro-2-metliyl-4-oxo-2H-l, 2-benzoth.iazin-3-carboxanilid-l,1-dioxyd,
Schmelzpunkt 230-232°C.
2' -Methoxy-3,4-dihydro-2-methLyl-4- oxo-2H-l, 2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxyd,
Schmelzpunkt 178-18O0G.
4'-Meth.oxy-5,4-dillydro-2-methyl-4-OXO-2H-1,2-benzoth.iazin-3-carboxanilid-lj
1-dioxyd, Schmelzpunkt 250 2520C.
2 ! -Meth.yl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l, 2-\>enzothiazin-^-carboxanilid-ljl-dioxyd,
Schmelzpunkt 157 16O0O.
4 '-Meth.yl-3 j4-dihydro-2-meth.yl-4-OXO-2H-1,2-lDenzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxyd,
Schmelzpunkt 234-2360C.
3'-I!rifluoimethyl-3j4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-.l,2-'benzothiazin-3-car'boxanilid-l,
1-dioxyd, Schmelzpunkt 195-198°C.
3'-0hlor-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzoth.iazin-3-carboxanilid-l,
1-dioxyd, Schmelzpunkt 267-269°C (Zers.).
3',4'-Dichlor-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-benzothiazin-3-carhoxanilid-l,l-dloxyd,
Schmelzpunkt 279-2810G Zers.).
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2' -Chlor^^-dihydro^-methyl^-oxo^H-l, 2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxyd,
Schmelzpunkt 197-1990O.
4'-Nitro-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H--l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxyd,
Schmelzpunkt 278-2800C (Zers.).
4'-Brom-3^-dihydro^-methyl-4-OXO^H-I,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,l-dioxyd,
Schmelzpunkt 233-2360C.
3l-Methyl-3,4-dihydro-2-meth.yl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-ltl-dioxyd,
Schmelzpunkt 219-2220C
4l-Äthoxy-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-
benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxyd, Schmelzpunkt 258,5 - 260,50C.
benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxyd, Schmelzpunkt 258,5 - 260,50C.
N-(a-Naphthyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxyd, Schmelz -punkt 226-2280C.
N-Cyclohexyl-3i4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-oarboxamid-l,1-dioxyd, Schmelzpunkt
177-1790O.
N-lllyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benJsothia«in-3-carboxamid-l, 1-dioxyd, Schmel «-
<-.'' ORlGfNALiNSPECTiD
\
009833/2008 «——
N-Methyl-3, A-ä.lhjdTO-2-methyl-^.- oxo-2H-l, 2-benzothiazin-3-carboxamid-l
,1-dioxyd, Schmelzpunkt 180-182°0.
N- (η-Butyl )-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo'-l ,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyd,
Schmelzpunkt 117,5 1190C
3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l, 2-benzothiazin-3-thioearboxanilid-l,l-dioxyd,
Schmelzpunkt 236,5 2370O.
N-Allyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-thiocarboxamid-l,l-dioxyd,
Schmelzpunkt 181-1820C.
Beispiel
5'·
In einen Rundkolben (der mit einen magnetischen Rührwerk ausgestattet war) wurden 31,4 g (0,17 Mol)
N-Methyl-o-toluol-sulfonamid, gelöst in 600 ecm trockenem
Tetrahydrofuran, unter einer trockenen Stickst off atmosphäre gegeben. Diese Lösung wurde auf 0 C
gekühlt und dann wurden 219 ecm n-Butyllithium (1,6 M)
in n-Hexan (0,35 Mol) rasch tropfenweise zugesetzt. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Reaktions-
gemisch bei Raumtemperatur (etwa 25 0) 15 Minuten lang gerührt und dann langsam in eine schwere Aufsohlämmung
von etwa 1500 com Trockeneis in Diä-thyläther
gegossen, die ebenfalls unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten wurde, Die erhaltene Suspension
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wurde dann bei Raumtemperatur 70 Minuten lang gerührt,
dann wurden 500 ecm Wasser zugegeben und das so erhaltene wässrige Gemisch wurde anschließend mit
700 ecm konzentrierter Salzsäure angesäuert. Diese angesäuerte wässrige Lösung wurde dann im Vakuum auf
ein Drittel ihres ursprünglichen Volumens konzentriert und beim Abkühlen auf Raumtemperatur setzte sich bald
ein weißer fester Niederschlag aus dem Konzentrat ab. Dieser Feststoff wurde anschließend auf dem Saug filter
gewonnen und bis «zur G-ewichtskonstanz an der Luft getrocknet. Es wurden 29,1 g (75 9^) 2-(l-Methyl·-
sulfainyl^phenylessigsäure erhalten, Schmelzpunkt
158-164°C.
■ Einer Lösung von 29,0 g (0,13 Mol) der obigen Säure in 1500 ecm trockenem Benzol wurden etwa 100 mg
p-Toluolsulfonsäure zugesetzt. Das ganze System befand
sich in einem Rundkolben, der mit einem Rückflußkühler, einem Dean Stai-k-Abscheider und einem Trocknungsrohr
versehen war. Die Lösung wurde sodann auf den Siedepunkt erhitzt und danach zwei Stunden unter
Rückfluß sieden gelassen; zu diesem Zeitpunkt hatten sich 3,0 eeiä Wasser abgeschieden (d.h. wurden aus dem
Reaktionsgemisch entfernt). Nach dem Filtrieren der heißen Lösung zur Entfernung jeglicher physikalischer
Verunreinigungen wurde das erhaltene FiItrat im Vakuum
nahezu zur Trockne konzentriert und es wurde ein gelblich-braunes öl erhalten, welches beim anschließenden
Abkühlen zu einem gelben Feststoff kristallisierte. Dieses Material (29,3 g) wurde dann aus Isopropanol-Wasser
umkristallisiert, wobei 22 g (6l?fa) 3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioxyd
vom
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Schmelzpunkt 89-91°C erhalten wurden,
Analyse: Berechnet für
C io = 51,17; Efo =4,29; H % = 6,63;
gefunden: C# = 51,42; Ή.% = 4,68; Έ fo = 6,62.
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde mit der Abweichung wiederholt, daß 3,09 g (0,0143 Mol) 3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,
2-benzothiazin-l ,1-dioxyd in 20 ecm Dim ethyl sulf oxy d mit 2,2 g (0,0143 Mol) o-Ghlorphenyl-isocyanat
in Gegenwart von 1,45 g (0,0143 Mol) Triäthylamin (anstelle von 50 $ ITatriumhydrid)
umgesetzt wurden. Durch das erhaltene Gemisch wurde Stickstoff geblasen, dann, wurde es bei Raumtemperatur
(etwa 25°ö) 20 Stunden lang gerührt. Nachdem man die gerührte Reaktionsmasse in 100 ecm 3 η Salzsäure
von O0C gegossen hatte, wurde eine gelbe Ausfällung erhalten,
die anschließend auf dem Saugfilter gewonnen, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Dieses
Material wurde dann in siedendem Benzol gelöst und die gebildete lösung wurde anschließend heiß filtriert
und dann zum Abkühlen bei Raumtemperatur stehen
gelassen. Auf diese Weise wurden 2,39 g {46 $) 21-Chlor-3s4-dihydro-2-methyl~3~oxo-2H-l,
2-benzothiazin-4-carboxanilid-1,1-dioxyd
in Porm eines kristallinen Niederschlags erhalten, der bei 139-141°0 schmolz.
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194326S
Analyser Berechnet für G16H^ 01N2O^ S:
O $ ·■ 52,67; I
gefunden*φ β 52,91; Η# « 3,68; N # » 7,77.
gefunden*φ β 52,91; Η# « 3,68; N # » 7,77.
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde mit der Abweichung wiederholt, daß 2,1 g (0,010 Mol)
3»4-Dihydro-2-methyl-3»oxo-2H-l»2-benzotMa3in-l,ldioxyd
in 15 com Dimethylsulfoxyd mit 2,0 g (0,010 Mol)
.p-Bromphenyl-isoeyanat in Gegenwart von 1,01 g
(0,010 Mol) friäthylamin (anstelle von 50 # Natrium hydrid
umgesetzt wurden. Bei Beendigung der Reaktion wurde das erhaltene G-emisch bei Raumtemperatur (etwa
250O etwa 20 Stunden lang gerührt und dann in 60 ecm
3 η Salzsäure von O0C gegossen. Der sich darauf bildende
gelbe Peststoff wurde dann abfiltriert, mit Wasser gewaschen und ergab ein Material, das anschließend
aus siedendem Äthanol umkristallisiert wurde* Nach weiterem Umkristallisieren aus dem gleichen Lb'sungs mittel
wurden 990 mg (24 $>) 4i-Brom-3,4-dihydro-2-öiethyl~3-oxo-2H-l,
2-ben2sothlaain-4-oarboxanilid~l ,1-dioxyd
in form von weißen Nadeln erhalten, die bei 162->165°C schmolzen. (Schmelzpunkt der analytischen
Probe 165 - 1670O.)
Analyse ι Berechnet für C
N # . 6,β5; gefundem Q* * 46,73| H^ « 2,94| N * « 6,77.
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1943263
Beispiel 8: ■
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde mit der Abweichung wiederholt, daß 2,1 g (0,010 Mol)
3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l, 2-benzothiazin-l,1-dioxyd
in 15 ecm trockenem Dimethylsulfoxyd mit 1,9 g
(0,10 Mol) 2,4-Dichlorphenyl-isocyanat /~S. Buchan u.a.,
J. Ohem. Soc. 1931, S. 137 7 in Gegenwart von 1,01 g
. (0,010 Mol) Triäthylamin (anstelle von 50% Watrium-
* hydrid) umgesetzt wurden. Bei Beendigung der Reaktion
wurde das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur (etwa
25°0) etwa 17 Stunden lang gerührt und dann in 60 ecm
3 η Salzsäure von 0 0 gegossen. Die sich dabei bildenden blaßgelben Kristalle wurden abfiltriert und anschließend
auf dem Filtertrichter mit Wasser gewaschen. Wach dem Umkristallisieren aus Acetonitril (etwa 70 ecm)
wurden 2,3 g (58$) 2' ,4l-Dichlor-3,4-dihydro-2-methyl-3-OXO-2H-1,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l
,1-dioxyd vom Schmelzpunkt 201-2040G erhalten. Wach einer weiteren
Umkristallisierung aus Acetonitril erhöhte sich der
Schmelzpunkt auf 206-208°G.
Analyse j Berechnet für
G <$> - 48,13; H# = 3,03; W $>
« 7,02; gefunden:C# = 48,23; H # = 3,09; N $>
= 7,04.
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde mit der Abweichung wiederholt, daß 3,17 g (0,015 Mol) 3,4-L±hydro-2-methyl-3-oxo-2H-l
,2-benzothiazin-l ,1-dioxyd
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in 30 ecm Diine thylsulfoxyd mit 3a4 g (0,017 Hoi) p-Metiiylsulfonylpiienyl-isocyanat
in Gegenwart von 1,52 g (0,015 Mol) Triäthylamin umgesetzt wurden« Durch das
G-emisch wurde ötickstoff geblasen, und das Gemisch wurde dann etwa 24 .Stunden lang· bei Raumtemperatur
(etwa 25°C) gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch
für die Dauer von 15 Minuten mit Dampf behandelt worden war, wurde es langsam in 150 ecm gekühlte 2 η Salzsäure
gegossen. Der sich dabei bildende leicht gummiartige gelbe Niederschlag wurde dann abfiltriert und
anschließend an der Luft getrocknet. Beim Umkristallisieren dieses Materials aus Äthanol wurden 1,28 g
" (22 96) 4' -Methylsulfony1-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benaothiazin-4-carboxanilid-l,l-dioxyd
in Form eines blaßgelben Feststoffs vom Schmelzpunkt 177 180°0 erhalten.
Analyse; Berechnet für
0^ = 49,99; H^ = 3,95; N^ = 6,80;
gefunden: ö fä = 49*82; H# * 4,03; N^ = 6,77.
Beispiel IQi *
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde un ter Bildung der folgenden 3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-1,2-benzothiazin-4-carboxamid-l,l-dioxyde wiederholt , wobei 3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-l,l-dioxyd und das entsprechende organische
Isocyanat als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, und wobei Triethylamin anstelle von Hatriumhydrid
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(auf der gleichen molaren Basis) als Katalysator "benutzt
wurde;
3,4-Bihydro-2-methyl-3-oxo-2H~l, 2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,l-dioxyd,
Schmelzpunkt 154-156°C.
4' -Fluor-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l, 2-benzothiazin-4-cartoxanilid-l,l-dioxyd,
Schmelzpunkt 149 -
4·-Chlor-3 54-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,l-dioxyd,
Schmelzpunkt 139 141°G (Zers.)·
3' -Irifluomethyl-J^-dihydro^-methyl^-oxo^H-·
1,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,l-dioxyd, Schmelzpunkt
130-133°€.
4'-Methyl-3»4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-car'boxanilid-l,l--dioxyd,
Schmelzpunkt 151 153°G.
4·-Methoxy-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-TDenzothiazin-4-carboxanilid-l,l-dioxyd,
Schmelzpunkt 164,5 - 1670C.
4'-Nitro-3,4-dihydro~2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin^-carboxanilid-ljl-dioxyd, Schmelzpunkt 198 -201°G.
Ή- (oc-Naphthyl) -3,4~dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l, 2-
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- 29 benzotiazin^-carboxamid-l^-dioxyd,
Schmelzpunkt 185 r-
1880C.
3·-Methyl-3»4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,l-dioxyd,
Schmolzpunkt 117-1200C.
4'-Äthoxy-3 »4-dihydro-2-methyl-3-oxο-2H-1,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,l-dioxyd,
Schmelzpunkt 159 1620C.
3 '-Chlor-3 ^-dihydro^-methyl-S-oxo^H-l, 2-benzothlazin-4-carboxanilid-l,l-dioxyd,
Schmelzpunkt 174 1770C.
2- Methyl-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxanilid-ltl-dioxyd,
Schmelzpunkt 161-1630C.
2·, 5'-Dichlor-3»4-dihydro-2-inethyl-3-oxo-2H-l, 2-benzothiazin^-carboxanilid-l,1-dioxyd,
Schmelzpunkt 183-1860C.
2»-Methoxy-3,4-dihydro-2-mβthyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-oarboxanilid-l,1-dioxyd,
Schmelzpunkt 157-1590C.
3 ■ ,4' -mciilor-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l, 2-benzothiazin-4-oarboxanilid-l,1-dioxyd,
Schmelzpunkt 215 - 2170O.
2 ■ -Methyl-4' -nitro-2,4-dihydro-2-mθthyl-3■-oxo-
009833/2001
2H-1,2-benzoth.iazin-4-carboxanilid-l,1-dioxyd, Schmelzpunkt
206-209°G,
N-Allyl-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-faenzothiazin^-xiarboxamid-l
,1-dioxyd, Schmelzpunkt 120-123°G.
3' -Trif luormethyl-4' -f luor-3,4-dih.ydrQ-2-meth.yl-3-OXO-2H-1,2-"benzothiazin-4-cariDoxanilid-l
,1-dioxyd, Schmelzpunkt 147-1500G.
2' ,4 '-Difluor-3»4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-1,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l
»1-dioxyd, Schmelzpunkt 2O5°G (Zers.)·
2' -Pluor-ö' -trif luormethyl-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-1,2-benzothiäzin-4-carl3Oxara.lid-l
,1-dioxyd, Schmelzpunkt > 33O0G (Zers.)·
2' -Trif luormethyl-4' -hrom-3,4-dihydro-2-meth.yl-3-OXO-2H-1,2-"benzothiazin-4-carboxanilid-l
,1-dioxyd, Schmelzpunkt 133-1360G.
4' -Trif luormethyl-3»4^
2H-1,2-benzothiazin-4-car"boxanilid-l ,1-dioxyd, Schmelzpunkt 143-1460O.
2H-1,2-benzothiazin-4-car"boxanilid-l ,1-dioxyd, Schmelzpunkt 143-1460O.
3' -Trif luonnethyl-4' -brom-a-methyl^-oxo-SH-l, 2-benzothiazin-4-carTDOxanilid-l,1-dioxyd,
Sohmelzpunkt 168-1710G.
0 0 S β 3 37 2 0 01 0R1QIWAL inspected
4 ' -Methylsulf onyl^^-
1,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,1-dioxyd, Schmelz°
punkt 177~180°C.
4·-Aeetyl-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxanilid—1,1-dioxyd,
Schmelzpunkt
4' -Mmethylsulf amyl-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-1,2
-benzothiazin-4-earboxanilid-l,1-dioxyd,
Schmelzpunkt 121-123°C*(Zers.).
Eine-Aufschlämmung von 189,6 g (3,51 Mol) Matriummethanolat
in 1,4 Liter trockenem Dim ethyl sulf oxy d wurde bei Raumtemperatur (etwa 25 C) unter einer Atmosphäre
aus trockenem Stickstoff gerührt. Der gerührten Aufschlämmung wurden dann in einer Zugabe
300 g (1,17 Hol) Methyl^-oxo-l^-benzoisothiazolin-2-acetat-1,1-dioxyd
/""ölismische Berichte, Band 30, Seite
1267 (1897)J zugesetzt und der das System ent- a
haltende Reaktionskolfjen wurde dann sofort in ein Eis-Methanol-Bad
eingetaucht, um so die erhaltene exotherme Reaktion zu steuern. Nachdem die erste Reaktion abgeklungen
war (die Temperatur stieg auf 55-60 C innerhalb der ersten 10 bis 15 Sekunden) wurde die erhaltene
tiefrote lösung auf 30 C gekühlt, und das Eisbad wurde entfernt. DtLe Lösung wurde dann unter einer trockenen
Stickstoffatmosphäre bei 30°C genau 4 Minuten lang gerührt, rasch, auf 180C gekühlt und dann sofort in 4,8 Liter
3 η Salzsäure, vermischt mit Eis, gegossen. Die
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1943285
erfial teile Sehlämmung wurde etwa 15 Minuten lang ge —
rührt und der auf diese Weise erhaltene Filterkuchen
Tiurde anschließend mit "Wasser .gewaschen, an der luft
getrocknet und ergab 250 g Rohprodukt,. Das Umkristallisieren dieses Materials- aus einer Chloroform-Äthanol—
Mischung (Ii 1, bezogen auf das Volumen) in G-egenwart
von Holzkohle lieferte dann eine 61 fo-ige Ausbeute an
Methyl—3 ,4-dihydro-4-ox:o-2H-l, 2-benzothiazin-3—earboxylat-l,l-dioxyd
mit einem Schmelzpunkt iron 158-163 C-lach
zweimaligem Omiiristallisieren aus Isopropanol
war der Schmelzpunkt des Produktes auf 173-174 C gestiegen»
Analyse; Berechnet für C
Gfo = 47,05; Έ.°/ο = 3,55; Έ & = 5,45;
gefunden:C % =47,14; Hf0 = 3,58; Ii % = 5,62.
In einen 22 Liter fassenden Rundkolben wurden 800 g
(3 s 13 Mol) Methyl-3i4-dihydro-4-oxo-2H-l, 2-benzothiazin-3-carbostylat-lsl-dio;^d,
3s2 Liter Wasser, 9,6 Liter
95 Ä=»iges Äthanol, 673 ecm Methyljodid (1,55 kg,
103&7 Mol) und 3s 14 Liter 1 η wässriges liatriumhyclroxyd
gegeben. Das pLeaktionsgeinisch wurde unter einer Stick—
stöffatmospnäre 30 ffinuten lang bei"Umgebungstemperatur
gerührt und die erhaltene klare Lösung, wurde danach bei Raumtemperatur (etxva 25 G) während 23 Stunden stehen
gelassene Der dabei gebildete Schlamm wurde dann auf
0°C gekühlt und filtriert. Nachdem der Filterkuchen zweimal £D.it Wasser und einmal mit kai tea Äthanol und dann
mit Biäthyläther gewaschen worden war, wurden beim l'roek-
0 09833/2008
nen an der Luft 537 g Rohprodukt gewonnen, das bei
162-165°G schmolz. Das Umkristallisieren dieses Materials aus 1,25 Litern Acetonitril ergab dann 469 g
(55%) reines Methyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylat-l,1-dioxyd
vom Schmelzpunkt 165-1680C.
Analyse; Berechnet für G1
C# = 49,06; H #=4,12; N # « 5,20;
gefunden:C# = 49,08; H# = 4,08; H # = 5,15.
Das im vorstehenden Beispiel "beschriebene Verfahren
wurde zur Herstellung der folgenden Methyl-3,4-dihydro-2-alkyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylat-1,1-dioxyde
wiederholt, wobei Methyl-3,4-dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylat-l,l-dioxyd
und das entsprechende Alkyljodid jeweils als Ausgangsmaterial
verwendet wurde:
hethyl-3,4-dihydro-2-äthyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxylat-l,l-dioxyd,
Schmelzpunkt 97-99°G.
Methyl-3,4-dihydro-2-(n-propyl)-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylat-l,1-dioxyd,
Schmelzpunkt 125-127°C.
Methyl-3,4-dihydro-2-(n-butyl)-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylat-l,
1-dioxyd, Schmelzpunlct 88-900C.
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- 34 -
Beispiel 14:
Eine Mischung aus 5,1 g (0,020 Mol) Methyl-3,4-dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylat-l,1-dioxyd,
20 ecm Wasser, 60 ecm Äthanol, 6,8 g. (0,04
Mol) a-Bromtoluol und 20 ecm 1 η Natriumhydroxyd wurde
bei Raumtemperatur (etwa 25 C) etwa 16 Stunden lang gerührt. Nach dem Abkühlen auf 0 C wurde der gebildete
weiße Niederschlag abfiltriert und anschließend mit Wasser auf dem Filtertrichter gewaschen. Each Vakuumtrocknung
wurden 5,5 g (80 °/> Ausbeute) Methyl-3,4-dihydro-2-benzyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin~3~earboxylat~
1,1-dioxyd erhalten; Schmelzpunkt 157-159°C.
Analyse: Berechnet für G
C# s 59,20; H# = 4,40; N 96"= 4,07;.
gefunden: C/« = 5.9,32; H ajo = 4, 50; N $>
= 4,12.
Eine Mischung aus 8,3 g (0,0325 Mol) Methyl-3,4-dihydro^-oxo^H-l^-benzothiazin^-carboxylat-ljl-dioxyd,
100 ecm Äthanol, 25 ecm Wasser, 33 ecm 1 η Natrium
hydroxyd und 8,5 g (0,070 Mol) Allylbromid wurde bei Raumtemperatur etwa 22 Stunden lang gerührt. Nach Ablauf
dieser Zeit· wurde die erhaltene klare Lösung- unter vermindertem Druck eingedampft und ergab ein Öl, welches
anschließend mit warmem Äthanol zerrieben wurde, bis wiederum eine klare Lösung erhalten wurde. Beim langsamen
Abkühlen auf O0O bildete sich bald ein fester Niederschlag,
und nach dem Abfiltrieren dieses Materials
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auf einem iPiltertrieliter und anschließender Vakuum
trocknung wurden 5*9 g (62 $) Methyl-3,4-dihydro-2
allyl-4-oxo-2H~l, 2-benzothiazin-3-earboxylat-l ,1-d
oxyd erhalten; Schmelzpunkt 96-99 G.
Analyse; Berechnet für Ο^
G% = 52,90; H% = 4,44; Ή % = 4,75;
gefunden; C # = 52,34; H 5^ = 4,43; Ii 9b = 5,06.
Beispiel 16:
m
Das im vorstehenden Beispiel beschriebene Verfahren wurde zur Herstellung der entsprechenden 2-kethallyl-Verbindung
wiederholt, wobei J>iethyl-;;j4-dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-earDOxylat-l,1-dioxyd
als Ausgangsmaterial verwendet wurde und Methallyl brcmia ansteile von AllylDroiaid jedoch auf der gleichen
molaren Basis zur Anwendung gelangte. In diesem speziellen Pail -wurcie als Produkt ivieth.yl-3,4-dihydro-2-methallyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylat-l,l-dioxyd
(Schmelzpunkt I2ü-122°uj erhalten.
Beir:(-iel 17t
Iη eii.en kumkolben, aer rait einem bticksroff einlad
una Trocknungsronren versehen war, wurden 20,2 g (0,075 i'iol) keth-/l-3,4-dihydi'0-2-methyl-4-oxo-2H-l ,2-benzothiazin-3-csrboxylat-l,1-dioxyd
und 14 g (0,150 MoI) Anilin in 100 eem trockeneis Dimethyl acetamid zusammen
mit etwa 25 mg p-ToluolsulfonFäure gegeben. Durch
das Einlaiironr wurüe dann Stickstoff in die !Mischung ge-
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blasen und die erhaltene gelbe Suspension wurde 21 Stunden
bei 130 C erhitzt, wobei während der ersten fünf Minuten der Erhitzung sofort Lösung eintrat» Bei Beendigung
dieser Reaktionsstufe wurde die erhaltene klare gelbe Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und dann
langsam in 800 ecm eishaltige 3 η Salzsäure gegossen . Die dabei gebildeten gelben Kristalle wurden dann auf
dem Saugfilter aufgefangen und an der Luft getrocknet. Die Umkristallisierung des isolierten Materials aus Isopropanol
ergab dann 8,8 g (35 $>) 3»4-Dihydro-2-methyl-4-oxo~2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,l-dioxyd
mit einem Schmelzpunkt von 216-216,5 C, das in jeder Be Ziehung
mit dem Produkt des Beispiels 1 identisch war.
Analyse; Berechnet für C16H14JI2O4S:
C fo = 58,17; Hf0 = 4,27; Ή% = 8,48;
ΰ ?ό = 9,71;
gefunden:0 JS» = 58,37; E0A - 4,23; N^ = 8,28;
S fo = 9,59.
Pas in Beispiel 17 beschriebene Verfahren wurde zur Herstellung aer folgenden 3s4-I>ihydro=2~niethyl-4
OXO-2E-102-beiisotMaziii-3-Garboxamid-l5l-dioxyde wie
derholt 0 wobei als Ausgangsmaterialien kethyl=3s4-
l3l-=diozyd und jeweils das entsprechende priaiäre orga
nische AEiiii ?erx-?enaet wardens
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benzothiazin-3-carboxanilid-l ,1-dioxyd, Schmelzpunkt
257-259°0 (Zers.).
2' ,4'-Bimethoxy-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l
,1-dioxyd, Schmelzpunkt 192-1940G.
3' ,4' -Bimethyl-3^-dihydro-^-methyl^-oxo^H-l, 2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxyd,
Schmelzpunkt 224-225°G.
4'-Trifluormethyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothlazin-3-carboxanilid-l,1-dioxyd,
Schmelz punkt 248-2500C.
3'-Chlor-4·-methyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxanilid-1,1-dioxyd,
Schmelzpunkt 253-2540G.
2'-Methyl-3'-chlor-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxyd,
Schmelz punkt 197-1990O.
3·-Brom-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxyd,
Schmelzpunkt 274-275°C.
/"li-(ß-Phenyläthyl)7-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin--3-oarboxamid-l
,1-dioxyd, Schmelzpunkt 124-1260C.
3f-Hydroxy-3»4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzo-
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tMazin-3-carboxanilid-l,l-dioxyd, Schmelzpunkt 225-227°C.
2 · -Methoxy-5' -chlor-3 A- dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxyd,
Schmelzpunkt 256-2570C.
2'-Fluor-5 *-trifluormethyl-3,4-dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-lJl-dioxyd,
Schmelz-
punkt 183-185°C.
F-Cycloheptyl-3 J4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l, 2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyd,
Schmelspunkt 192-1940O.
2l-Trifluonnethyl-4'-chlor-3J4-dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid,-l,l-dioxydt
Schmelzpunkt 204-205°C.. ·
3',5'-Dichlor^^-dihydro^-methyl^-oxo-aH-l,2-
benzothiazin -3-Garboxanilid-l.l-dioxyd, Schmelz punkt 284-285°C (Zers.).
3' -Pluor-3»4- dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l, 2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,l-dioxydt Schmelzpunkt 248-2490C (Zers.).
N-Benzyl-3,4~dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l, 2-benzothiazin-3-oarboxamid-l,l-dioxyd, Schmelzpunkt 193 -195°n
0O.
2' -Trif luormethyl-3 ^-dihydro-^-methyl^- oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,l-dioxyd1 Schmelz-
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2' -Chlor-5' -trif luormethyl-3 * 4-dihydro-2-:meth.yl-4-OXO-2H-1,2-benzotb.iazin-3-carboxanilid-l
,1-dioxyd, Schmelzpunkt 205-2070C.
3' -Trifluormethyl-4' -chlor-3,4-dih.ydro-2-meth.yl-4-OXO-2H-1,2-ben.zothiazin-3-carboxanilid-l
,1-dioxyd, Schmelzpunkt 255-256°G (Zers.).
3·-Ghlor-4·-fluor-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carbgxan.ilid-l,1-dioxyd,
Schmelz punkt 249-250°G.
4'-Hydroxy-3i4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazLn-3-carboxanilid-l,1-dioxyd,
Schmelz punkt 279-2800G (Zers.).
2 · -Hydroxy-3,4-dih.ydro-2-meth.yl-4- oxo-2H-l, 2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxyd,
Schmelz punkt 205 - 208°G.
3' -Hydroxy-3 ^-dihydro-^-methyl^- oxo-2H-l, 2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxyd,
Schmelz punkt 231-232°C.
3'-kethoxy-3j 4—dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzotniazin~3-carboxanilid-l,1-dioxyd,
Schmelzpunkt 216-220°G.
3' ,4'-l)imethoxy-3j4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxyd,
Schiaelzpunkt 214-216°C.
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2I-BrQm~3r4-dihydro-2-meth.yl-4- oxo-2H-l,2-Td
enzothi azin-3- car b oxanili ά-1, 1- di oxy d, S ehmelz punkt
198-200°G, -
41 _ (n-Butyl)-3,4-dihydro-2-metliyl-4-OXO-2H-1,2-TDenzo-tMazin-3-car'boxanilid-l
,1-dioxyd, Sebinelz;-punkt
177-1780C.
2i-Hydroxy-4l-ciilor-3s4-diliydro-2-me'tliyl-4-oxo-2H-l,2-l)eiizo-bliiazirL-3-earT3Oxanilid-l,l-dioxyd,
Sahmelzpiankt
266-2670O (Zers,).
2'-Methyl-5'-chi or-3,4-dih.ydro-2-metliyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carl)Oxanilid-l
,1-dioxydj Schmelzpunkt 191-192°C.
2', 5' -Dibroiü-3,4- dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l, 2»
"benzothiazin-J-cartooxanilid-ljl-dioxyd, Schmelzpunkt
228-2300O.
. 2's31-Dichlor-3s4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-
s 2~"benzothiazin-3-carbox8.nilid-l sl-dioxyd, öchmelz-210-2120C.
2· A" -Difluor-394-dihydro-2-jnetliyl-4-oxo-2H-I02~benzothiazin-3-carboxanilid.-l,1-dioxyd,
Schmelzpunkt 211=-212°C»
2β 3 55 -Diiluor~3s4-dihydro-2-aeth.yl-4-oxo-2H-l,2-ben3otMazin-3-carboxanilid~l
,l-dioxyd9 behmelzpunkt
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2', 5' -HLinethoxy-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxyd,
Schmelzpunkt 156-1570C.
3', 5' -Dimethoxy-3f4-dih.ydro-2-nieth.yl-4- oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,l-dioxyd,
Schmelzpunkt 211-212°C.
2·,3'-Dimethyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,l-dioxyd,
Schmelz punkt 211-212°C.
2·,5'-Dimethyl-3^-dihydro^-methyl^-oxo^H-l,2-benzothiazin-3-carboxaniiid-l,1-dioxyd,
Schmelzpunkt 156-1580C.
2·-Äthyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxyd,
Schmelzpunkt 156-"1580C.
N-(7-Indazolyl)-2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-oarboxamid-l,1-dioxyd,
Schmelzpunkt 248-25O0C^
2l-Fluor-3j4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxyd,
Schmelzpunkt 183 1840O.
2 '-Pluor-5' -methyl-3t4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxyd,
Schmelzpunkt 180-1820C.
008833/2008
2«-Methyl-5' -flaor-3,4-dihydro-2-methyl-4-O3£o-2H-1,2-benzotiazin-3-carboxanilid-l
,1-dioxyd, Schmelzpunkt 166-1680C.
2' -Trifluormethyl-4' -fluor-3,4- dihydro-2-methyl-4-oxo-1,2-"benzothiazin-3-carboxanIlid-l,
1-dioxyd, Schmelzpunkt 213-215°C.·
2' -Methoxy-5' -methyl-3,4 -dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,
1-dioxyd, Schmelzpunkt 187-1890O.
4' -
1,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxyd, Schmelz
punkt 239-2410C."
3' -Nitro-3 ,^-dihydro^-methyl^-oxo^H-l ,2-benzo«
thiazin-3-carboxanilid^l, 1-dioxyd, Schmelzpunkt 281-2820C.
2 · -Trif luormethyl-4 ' -brom-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxyd,
Schmelzpunkt 194-1960C.
2■ -Brom-5·-trifluormethyl-3^4-dihydro-2-methyl-4-OXO-2H-1,2-benzothiazin-3-oarboxanilid-l
,1-dioxyd, Schmelzpunkt 240-2420C
3' -Trii'luormethyl-4 '-brom-3,4-dihydro-2-methyl-4-OXO-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxanllid-l
,1-dioxyd, Schmelzpunkt 266-267°C (Zers.).
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- 43 -
Beispiel 19 ι '
Beispiel 19 ι '
In einen 3 Liter fassenden Rundkolben, der mit einem
Destillierkopf und einem Kondensator "verbunden war, ■wurden 48,4 g (0,180 Mol) Methyl-3,4--dihydro-2-metnyl-4-OXO-2H-1,2-benzothiazin-3~carboxylat-l,
1-dioxyd, 21,6 g (0,216 Mol) 2-Aminothiazol und 1500 ecm trockenes
Xylol eingesetzt. Stickstoffgas wurde dann für die Dauer von 5 Minuten in die rotbraune Suspension einge-"blasen
und daneh -wurde £as Reaktionsgemisch erhitzt
und eine Periode einer langsamen Destillation eingeleitet, wobei während der ersten zehn Minuten der Erhitzung
eine vollständige Lösung erhalten wurde. ITach 5»5 Stunden
wurde die langsame Destillation unterbrochen und das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden lang unter Rückfluß
erhitzt. Danach wurde die langsame Destillation wieder aufgenommen, wobei das Lösungsmittel alle 2
Stunden ersetzt wurde. Nachdem das Reaktionsgemisch weitere fünf Stunden auf diese Weise destilliert worden
war, wurde es auf Raumtemperatur abgekühlt und fil triert. Das auf diese Weise erhaltene braune feste Material
wurde anschließend 10 Minuten lang an der Luft getrocknet und dann in 1700 ecm einer siedenden Chloroformlösung
gelöst, der etwa 100 ecm Methanol zugesetzt
worden waren, jmch dem Filtrieren und dem Konzentrieren
des erhaltenen Filtrats in Vakuum auf ein Volumen sr ^n 1000 ecm wurde ein weißer Wiederschlag erhalten,
der-anschließend durch Zugabe von 500 ecm Methanol zur.Lösung und Sieden für die Dauer von 3 Minuten wieder
gelöst wurde. Beim langsamen Abkühlen dieser Lösung in einem Bisbad -wurden dann 47,4 g (78$) K-(2-2hiazolyl)-3,4-dih;/dro-2-methyl-4-oxo-2K-l,2-benzothiazin-5
carbox-
00983 3/20 08
amid-ljl-dloxyd in Form eines blaßgelben Feststoffs erhalten,
der "bei 256°C (Zers.) schmolz.
Analyse: Berechnet für G-^^H^-^N^O^S:
Cfo = 46,29 Η/α = 5,29; N f» = 12,45;
Sf0 = 19,01;
gefunden: Q <?» = 46,36; -H# = 3,46; IM ^ = 12,54;
■ S £ = 19,03.
Fach dem Verfahren des Beispiels 19 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Verbindungen der Formel I, bei denen X und X Wasserstoffatome bedeuten, Z ein Sauerstoff
bedeutet, B.„ eine Methylgruppe und R entweder
eine 1-Piperidinogruppe oder den Rest -!J(CE5)Rp
bedeuten, wobei Rp entweder einenPhenyl- oder m-Chlorphenylrest bedeutet.
Die Daten für diese Verbindungen sind:
L) N-Methyl-3',4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-lf2-l>enzothiaziia-3-carboxanilid-l,l-dioxyds
Schmelzpunkt 157 1610C.
Analyses Berechnet für C17E, ,-!TpQ. Ss
C % = 59,28; Hf0 = 4,68; N Jo = 8,14;
gefunden? C# = 58,81; H^ = 4,64; Ufo = 8,07.
2.) I-Methyl-3' -chlor-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo -
009833/2008
2H-1,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxyd, Schmelzpunkt
181-185°0.
Analyse: Berechnet für C
C# = 54,00; H# = 3,98; N# = 7,40;
gefunden: C % = 53,78; H^ = 4,04; N $>
= 7,19.
3.) 3,4-Dihydro-2-methyl-4- oxo-2H-l, 2-benzothiazin-3-carbonsäurepiperidin-1,1-dioxyd,
Schmelzpunkt 162,5 1670C.
Analyse: Berechnet für C^H-jqKUOjS:
C# = 55,80; H # « 5,58; Ν?έ = 8,79;
gefunden: C?6 = 55,75; H# « 5,60; N 96 = 8,51.
4.) N-Piperidino-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxyd,
Schmelzpunkt- 209
| 2130O. | für | -- 53 | ,39; H | $ = 5, | 65; | N# | = 12 | ,45; |
| Analyse: Berechnet | C % = 53 | ,70; H | % * 5, | 75? | a 12 | ,17. | ||
| gefunden: C # = | ||||||||
| Beispiel 20: | ||||||||
Das Verfahren des Beispiels 19 wurde aur Herstellung
der folgenden N-heterooyclisohtn 3»4-Dihydro-2-inethyl-4-OXO-2H-1,2-ϋβηζοΐη1αζ1η-3-οΒΓΐ3θχαΐΐϋά-1,1-dioxyde
wle-
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derholt, wobei als Ausgangsmaterialien Methyl-3j4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,
2-benzothiazin-3-carboxylat
lfl-dioxyd und jeweils das entsprechende heterocyclische
Amin verwendet wurden:
N- (2-Benzothiazolyl )-3 »4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyd,
Schmelzpunkt 234-2370G.'
N-(2-Pyrazinyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-■benzothiazin-S-carboxamid-ljl-dioxyd,
Schmelzpunkt 257-2580C (Zers.).
N-(2-Pyrimidyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-"benzothiazin-3-carboxamid-l,
l-di oxyd, Schmelzpunkt 133-135°C (Zers.).
N- (2-Pyri dyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyd,
Schmelzpunkt 197-200°C.
N-(4-Methyl-2-thiazol)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyd,
Schmelzpunkt 245 - 2470C (Zers.).
- (1,2,4-Triazinyl) J-3,4-dihydro-2-methyl-4-0X0-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-lsl-dioxyd,
Schmelzpunkt 199-2O1°C (Zers.).
N-(6-Methoxy-3-pyridyzinyl)-3 »4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3~carboxamid-l,l-di
oxyd, Schmelzpunkt 210-2120C (Zera.).
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-AT-
J~ M-2- (5-Methyl-l ,3)4- thiadiazinyl) _J-3 A- dihydro-2-meth.yl-4-oxo-2H-l,
2-benzothiazin-3*-carboxainid-l, 1-dioxyd,
Schmelzpunkt 274-276°C (Zers.)·
H_ (5-Clüor-2-benzoxazolyl )-3,4-dihydro-2-meiiiyl-4-0X0-2H-1,2-'benzotliiazin-3-car'boxamid-l
,1-dioxyd, Schmelzpunkt 229-234°C (Zers.).
M-(A5 5-Dimethyl-2-pyrimidyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid
-1,1-dioxyd, Schmelzpunkt 2ll°C (Zers.).
Ii- (4-Pheny 1-2-thiazolyl )-3,4-dihydro-2-methyl-4-OXO-2H-1,2-"benzothiazin-3-carboxamid-l
,1-dioxyd, Schmelzpunkt 277°0 (Zers.).
N-(l-Phenyl-3-pyrazolonyl-5)-3j4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-"benzothiazin-3-cart)Oxaniid-l,
1-dioxyd, Schmelzpunkt 251-253°G (Zers.).
N- (3-HyO.roxy-2-pyrid.yl) -3,4- dihydro-2-methyl-4- oxol,2-"benzothiazin-3-carboxamid-l,
1-dioxyd, Schmelzpunkt 264-265°G (Zers.).
U-/72-(l,3, 5-ihiadazolyl) J7-3,4-dihydro-2-iaethyl-4-oxo-1,2-'benzothiazin-3-carboxamid-l,
1-dioxyd, Schmelzpunkt 257°C (Zers.).
Ii-Z~ 3-( 6-Phenyl-l, 2,4-triazolyl )'J-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxyd·,
Schmelzpunkt 275-277°G (Zers.).
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1ί_(5-Brom '-2-thiazolyl)-3 j4-dih.ydro-2-methy.l-4-0X0-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxyd,
Schmelzpunkt 216-218°C (Zers.)·
N- ( 5-Carboxamido-2-pyridyl) -3,4-dihydro-2-methyl-4-OXO-2H-1,2-benzothiazin-3-cärboxamid-l
,1-dioxyd, Schmelzpunkt 275-277°G (Zers.).
N-(4,5-Pimethyl-2-thiazolyl)-3,4-dihydro-2-me thyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxyd,
Schmelzpunkt 233-234°G (Zers.).
N-(4-Ghlor-2-l3enzothiazolyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-li
2-"benzothiazin-3-car"boxamid-l ,1-dioxyd, Schmelzpunkt 315°G (Zers.).
N_(6-Methyl-2-'benzothiazolyl)-3J4-dihydro-2-methyl·
4-OXO-2H-1,2-"benzothiazin-3-carboxamid-l ,1-dioxyd,
Schmelzpunkt 257°C (Zers.).
N-(6-Brom-2-"benzothiazolyl )-3,4-dihydro-2-methyl-4-Oxo~2H-l,2-"benzothiazin-3-carboxamid-l,
1-dioxyd, Schmelzpunkt 3O5°Ö (Zers.).
- Έ-(5-Brom-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1s2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxyd,
Schmelzpunkt 2670C (Zers.).
U- (5-Ghlor-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1j2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxyd,
Schmelzpunkt 261-263°G (Zers.).
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Ή- (4,6-Dimeth.yl-2-pyridyl) -3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,
^-benzothiazin^-carboxamid-l,1-dioxyd,
Schmelzpunkt 198 C (Zers.).
N-(5-Mtro-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-1,2-benzothlazin-3-oarboxamid-l
,1-dioxyd, Schmelzpunkt 272°C (Zers.).
N-(5-Methyl-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-OXO-2H-1,2-benzothiazin-3-earboxamid-l,1-dioxyd,
Schmelzpunkt 235°C (Zers.).
U-(6-Methyl-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothlazin-3-carboxamid-l,1-dioxyd,
Schmelzpunkt 189-191°C.
N- (4-Meth.yl-2-pyridyl) -3,4-dihydro-2-methyl -4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxyd,
Schmelzpunkt 243-245°C (Zers.).
N-(3-Methyl-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-OXO-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l~dioxyd,
Schmelzpunkt 278°0 (Zers.).
N-(3-Pyridyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-0x0-2^1,2-ii(
(Zers.).
(Zers.).
benzothiazin-3-carboxamld-l,1-dioxyd, Schmelzpunkt 243°0
N-(4-Pyridyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-■benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxyd,
Schmelzpunkt 2430C (Zers.).
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Beispiel 21:
In einen Rundkorben wurden unter einem-Trocknungsrohr
4,0 g (0,011 Mol) 2'-Clilor-3}4—dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,
2-benzothiazin-4-carboxanilid-l ,1-dioxyd (hergestellt nach dem Verfahren des Beispiels 6),
gelöst in 75 ecm.absolutem Äthanol gegeben. Die erhaltene
Reaktionslösung wurde dann 24 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und dann langsam unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise wurde ein gelbes Öl erhalten, das anschließend zwischen-Diäthyläther
und 6 η Salzsäure verteilt wurde» Die abgetrennte Ätherschicht wurde wiederum mit 6 η Salzsäure
und dann einmal mit Wasser gewaschen und anschließend über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet. Nach dem
Abfiltrieren des Trocknungsmittels und der Entfernung
des als Lösungsmittel verwendeten Äthers durch Bin dampfen unter vermindertem Druck wurden 1,9 g Äthyl-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,
2-benzothiazin-4-carboxylat-l,l-dioxyd
in Form eines weichen gelben Feststoffs vom Schmelzpunkt 68-70 G erhalten. Die analytische
Probe wurde mit Diäthyläther-Hexan zerrieben und
dann unter Vakuum vier Stunden bei Raumtemperatur (et
| wa 25°C) | getrocknet. | 22: | Sir | O12H13NO5S: |
q/ ^- /
/Q — «4* |
,96; |
| Analyse: | Berechnet j | ,90; | E°/> = 4,63; -N | 96 = 4 | ,96. | |
| Vj [Q — \J\J ) | ,89; | H $> m 5,08; N | ||||
| gefunden» G °k = 5O1 | ||||||
| Beispiel | ||||||
In einen Rundkolben unter einer Atmosphäre aus
009833/2008
trockenem Stickstoff warden 2,0 g (0,0071 Mol) Äthyl-3,4-dihydro-2-methyl~3-oxo-2H-l,
2-benzothiazin-4-carboxylat-l,l-dioxyd
and 0,86 g (0,006 Mol) Benzylamin in 125 ecm trockenem Xylol gegeben. Stickstoff gas
wurde dann etwa fünf Minuten in das Gemisch eingeblasen, danach wurde das G-eniisch zwei Standen anter
Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionslösung eine Zeitlang langsam destilliert; dabei wurden 75 ecm Destillat
im Verlaaf einer halben Stunde aufgefangen. Nach Zugabe von 75 ecm trockenem Xylol zu der als Rückstand
erhaltenen Flüssigkeit and Fortsetzung der langsamen Destillation für die Dauer einer weiteren Stunde wurden
noch weitere 75 ecm Destillat erhalten. Die zurückbleibende Flüssigkeit wurde dann unter einem hohen Vakuum
weiter konzentriert und ergab ein viskoses brau nes Öl, das anschließend in 25 ecm Äthanol gelöst wurde.
Nachdem diese Lösung über Nacht etwa 16 Stunden lang in einem Kühlschrank stehengelassen worden war,
wurden nach einer weiteren Umkristallisierung aus siedendem
Äthanol 600 mg (25 ^) N-Benzyl-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin
^-oarboxamid-ljl-dioxyd in
Form von flockig-weißen Kristallen vom Schmelzpunkt
147-1490C erhalten.
Analyse; Berechnet für C-, ^H N?0. S:
C # = 59,28; H % = 4,68; N ?b = 8,14;
gefunden: C ?o = 58,87; H fi = 4,47; N °/o = 8,11.
Das im vorstehenden Beispiel beschriebene Ver -
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fahren wurde unter Verwendung von Äthyl-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,
2-benzothiazin-4-carboxylat-l, 1-dioxyd und einer äquivalenten Menge der entsprechenden
Aminbase als Ausgangsmaterialien zur Herstellung der folgenden 3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-behzo thiazin-4-carboxamid-l,1-dioxyd-VerMndungen
angewendet:
2.' ,4' -Dimethoxy-3 ^-
1,2-TDenzothiazin-4-car'boxanilid-l ,1-dioxyd, Schmelzpunkt 171-174°G.
1,2-TDenzothiazin-4-car'boxanilid-l ,1-dioxyd, Schmelzpunkt 171-174°G.
4' -Thiomethoxy-3 ^-dihydro-^-methyl-^- oxo-2H-l, 2-"benzothiazin^-carboxanilid-ljl-dioxyd,
Schmelzpunkt 189-192°C.
3' -Ohlor-4' -iaethyl-3 Λ- dihydro-2-methyl-3-oxo-1,2-"benzothiazin-4-earboxanilid-l
,1-dioxyd, Schmelzpunkt 18Ü-184°C ' ' '
4' - Jod-5,4-dihydro-2-inethyl-3-oxo-2H-l, 2-benzothiazin-4-carboxanilid-l
,1-dioxyd, Schmelzpunkt 164-1670G.
4'-(n-Butyl)-3J4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzotMazin-4-carboxanili
d-1,1-dioxyd, Schmelzpunkt 172-175°G.
IT- (n-Amyl) -3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H~l, 2-benzothiazin-4~carboxamid-1,1-dioxyd,
Schmelzpunkt 86-89°G.
if-Gycl ohexvl-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l, 2-
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benzothiazin^-carboxamid-l.l-dioxyd, Schmelzpunkt 170-1730O.
N-(ß-Phenyläthyl)-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxc-2H-l^-benzothiazin^-carboxamid-l.l-dioxyd·,
Schmelz punkt 180-183°G.
Beispiel 24:
In einen Dreihals-Rundkolben, der mit einem Rührwerk,
einem Tropftrichter und einem Trocknungsrohr versehen
war, -wurden 0,75 g (0,0020 Mol) 4'-Thiomethoxy-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,l-dioxyd
(hergestellt in Beispiel 23), gelöst in 20 ecm Eisessig, gegeben. Es wurde mit dem Rühren
begonnen und der erhaltenen weißen Suspension wurden tropfenweise 0,25 g (0,0022 Mol) 30 #~iges Wasserstoffperoxyd
augesetzt. Das gebildete Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur (etwa 25 G) zehn Minuten'lang gerührt
und dann in einem Wasserbad bei 45 bis 50 0 weitere zwei Stunden gerührt. Nach Beendigung dieser Verfahrensstufe
wurde das erhaltene G-emisch in etwa 100 ecm Eiswasser gegossen und etwa 10 Minuten in einem Eisbad
gerührt. Die ausgefällten weißen Peststoffe wurden dann anschließend auf einem Filtertrichter aufgefangen· und
gut mit kaltem Wasser gewaschen; sie ergaben nach dem Vakuumtrocknen 570 mg (76 96) 4'-Methylsulfinyl-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiaain-4-carbox
anilid-l,l-dioxyd vom Schmelzpunkt 152-156°G (Zers.).
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zur Herstellung anderer Methylsulfinyl-3j4-dihydro-3(4)-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4(3)-carboxanilid-l,l-dioxyde
der vorliegenden Erfindung wiederholt, wobei lediglich das entsprechende Methylthiosubstrat (wie in den vorstehenden
Beispielen angegeben) anstelle des 4'-Thiomethoxy-3
>4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l, 2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,l-dioxyds
auf der gleichen molaren Basis verwendet wird. Wenn beispielsweise 0,75 g (0,0020 Mol)
3'-Thiomethoxy-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,l-dioxyd
in 20 ecm Eisessig nach dem gleichen Verfahren behandelt wird (d.h. Umsetzung
mit 0,0022 Mol 30 ?0-igem H2O2 usw.), erhält
man als entsprechendes Produkt 3'-Methylsulfinyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,
2-benzothiazin-3-carbox anilid-l,l-dioxyd. Auf ähnliche Weise werden auch die
anderen Methylsulfinylverbindungen hergestellt.
In einer Parr-Hydrierapparatur wurden 1$5 g (0,0034 Mol) 3'-Chlor-3,4-dihydro-2-benzyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,l-dioxyd,
1,0 g eines 10 # Palladium auf Kohle enthaltenden Katalysator und 200 ecm
einer Chloroform-Methanol-Mischung (Volumenverhältnis 2:1) eingesetzt. (Die obige 2-Benzylverbindung war vor
der Zugabe des Katalysators in dem Lösungsmittelgemisch
gelöst worden). Nachdem das gesamte System in der
/ Ox
Hydrierapparatur bei Raumtemperatur (etwa 25 C) etwa
zwei Stunden lang geschüttelt worden war, wurde das Verfahren unterbrochen, um verbrauchten Katalysator zu
ersetzen. Dies geschah, indem man zuerst den alten Katalysator aus dem System abfiltrierte und dann 1,0 g
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frischen Palladium-äuf-Kohle-Katalysator dem erhaltenen
klaren IiItrat zusetzte.
Das Schütteln der Apparatur wurde dann wieder aufgenommen und nachdem -weitere zwei Stunden verstrichen
waren, konnte keine weitere Wasserstoffaufnähme
mehr festgestellt werden und die Reaktion wurde als abgeschlossen betrachtet.
Darauf wurde das System wieder entnommen, der Katalysator wurde abfiltriert-und das Piltrat wurde anschließend
unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und ergab einen weißen kristallinen Feststoff.
Nachdem dieses Material in einem Exsicator bis zur Gewi chtskonstanz getrocknet worden war, wurden 772 mg
(64 io) 3f--Ghlor-3j4-dihydro-4-oxo-2H-benzothiazin-3-carboxanilid-l,l-dioxyd
erhalten; Schmelzpunkt 217-
| 2180G (Zers | .). | • • |
für C15H11I | 3M2 | O, S: | ,0; |
| Analyse: | Berechnet | 51, | - 3 | ,2; Η; | ,03. | |
| öfo = | 51, | = 3 | ,41; Ν ■ | |||
| gefunden: | C^ = | |||||
| Beispiel 27 | ,36; H Ib | |||||
| ,86; Efo | ||||||
|
W" Q
70 =: O |
||||||
| #■ = 8 | ||||||
Das in Beispiel 5 beschriebene Verfahren wurde mit der Abweichung wiederholt, daß ¥-iiiethyl-2,5-dimethylbenzolsulfonamid
als Ausgangsmaterial anstelle von N-Methyl-o-toluol-sulfonamid
verwendet wurde. In diesem speziellen Fall wurden 33,9 g (0,17 Mol) N-Methyl-2,b
dimethyl-benzolsulfonamid in 600 ecm trockenem Tetra-
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hydrofuran mit 219 om n~Butyllithium (1,6 M) in Hexan
(0*35 Mol) auf die vorstehend besohriebene Weise umgesetzt und ergaben-38 & {92$ Ausbeute)· 2«(n-Metiijlsulfamyl)-4~methylphenyl
essigsaure % Soiimeizpunkt 146-
Diese Verbindung-(56 g) "wurde dann in 1500
Benzol gelöst und genau auf die im -vorhergehenden Bei"
spiel beschriebene Weise unter Verwendung von 100 mg ploluolsulfonsäure
als Katalysator zykligiert, wobei
schliei31icn 19,6 g (51 $>) 3,4~mhydro»2,7»dimetliyl-3-oxo~2H-l,2'-benÄOthiai5in-l5,l'"dioxyd
mit einem öeJroelg=-
purikt von 91-93°C erhalten wurden, (I>er Schmelzpunkt
-wurde durch ümlcristallisieren aus Isopropanol auf 93~
950C erhöht.)
Analyse? Berechnet für C-, qILiBO^S;
G fo * 53,31; H 96 s 4,92; N/0 *= 6,215
gefunden; C 9& * 53,08; H^ s 4,98; Έ f<>
= 6,24.
Bas in Beispiel 6 beschriebene Verfahren wurde mit
der Abweichung wiederholt, daß 3,4-'Dihydro-2»7'-dimethyl-3-oxo-2H-l,2-benzothia2in-l,l-dioxyd
als Ausgangsmaterial anstelle der entsprechenden 2-Monomethyl-Verbindung und
p-Bromphenyl-isocyanat als Reagenz für diese Reaktion
verwendet wurden. In diesem speziellen Fall wurden 2,5g (0,010 Mol) der Dimethyl-Verbindung, gelöst in
25 ecm Dimethylsulfoxyd, mit 2,17 g (0,011 Mol) p-Bromphenyl-isocyanat
in Gegenwart von 1,01 g (0,010 Mol)
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Triäthylamin umgesetzt. Auf di-ese-Wedtse wurden 1,4 g
(33 $>) 4'-Brom-3,4-dihydro-2,7-dimethyl-3-oxo-l,2-benzothiazin-4-car"boxanilid-l,l-dioxyd
erhalten; der Schmelzpunkt betrug nach dem Umkristallisieren aus Diät hyläther-Hexan 166-1680O.
Analyse; Berechnet für 0-,7EL1-BrN2OiS:
C^= 48,23; Efo = 3,57; N# = 6,62;
gefunden: 0 # = 47,96; H 0Jo = 3,61; Ή & = 6,44.
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Claims (1)
- Patentansprüche;1. Isomere 3,4-Dihydro-2H-l,2-benzothiazin-l,ldioxyd der allgemeinen FormelnIlC-RundIIund deren Basensalze mit pharmakologisch "brauchbaren Kationen, wobei X und Y Wasserstoff-, fluor-, Ghlor- oder Bromatome, Nitro-, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethylgruppen sind;R eine l-Piperidinogruppe oder die Resteoder NHR2 bedeutet, worineine-N(CH5)R2, -OR1
Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet, und R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl gruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit bis zu drei Kohlenstoffatomen im Alkyl-00983 3/2003teil, Phenyl, eine Hitrophenyl-, Baphthyl-, Pyridyl-, 3-Methyl-2-pyridyl-, 4-Me thyl -2-pyridyl-, 5-Methyl 2-pyridyl-, o-Methyl^-pyridyl-, 4,6-Bimethyl-2-pyridyl-,' S-Chlor^-pyridyl-, 5--Brom~2-pyridyl-, 5-Hitro-2-pyridyl-, 3-Hydroxy-2-pyridyl-, 5-Carboxamido-2-pyridyl-, 2-Pyrazinyl-, 2-Pyrimidyl-, 4,5-Dime thyl-2-pyrimi dyl-, 4-Pyrimidyl-, 5-Metliyl-3-pyridazinyl-, 6-Metlioxy-3-pyridazinyl-, l-Phenyl-3-pyrazolonyl-, 2-Thiazolyl-, 4-Metiiyl -2- thiazolyl-, 4-Phenyl-2-thiazolyl-, 5-Brom-2-thiazolyl-, 4,5-Dimethyl-2-thiazolyl-, *^-Isothiazolyl-, 2-Benzo thiazolyl-, ö-Methyl-a-henzothiazolyl-, 4-Chlor-2-henzothiäzolyl-, 6-Broia-2-benzo thiazolyl-, 5-Chlor-2-■beiizoxazolyl-, 1,3j4-iDhiadeazolyl-, 5-Methyl—1,3 »4-thiadeazolyl-, 1,2,4-üriazolyl-, 6-Phenyl-l,2,4-triazolyl-, 7-Indazolyl- oder eine mono- oder disuIdstituierte Phenylgruppe bedeutet, wobei jeder öub stituent ein Halogenatoni, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder ihioalkoxygrup-pe mit bis zu drei Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit bis zu -vier Kohlenstoffatomen, eine Trifluorfflethyl-, Acetyl-, Methylsulfinyl- oder Methylsulfonylgruppe sein kann.E^ ein Wasserstoff atom, eine Alkyl gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit bis zu vier Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit bis zu drei Kohlenstoff atomen im Alkylteil bedeutet, undZ ein bauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten, •wobei es Sauerstoff- ist, wenn R die Bedeutung -OB.-, hat.2. Ein 3,4-mhydro-4-oxo-2H-l, 2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyd nach Anspruch 1, dadurch ge-009833/2008kennzeichnet, daß es der Formel I entspricht, -wobei R den Rest -EEiR0 bedeutet.3. verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y Wasserstoffatome sind, Z ein Sauerstoffatom, R2 eine Phenyl- und R^ eine Alkyl gruppe mit 1 bis ß Kohlenstoffatomen bedeuten.4. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y Wasserstoffatome sind, Z ein Schwefelatom, R0 eine Phenyl— und Rz . eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.5. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y Wassers toff atome sind, Z ein Sauerstoffatom, R eine" Chlorophenyl- und R^ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.6. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, darä X und Y Wasserstoff atome sind, Z ein ■ Sauerstoffatom, R0 eine Phenylalkylgruppe.mit bis zu drei Kohlenstoffatomen im Alkylteil und R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.7. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y Wasserstoffatome sind, Z ein Sauerstoffatom, R eine Alkenylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und R, eine Alkylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen bedeuten.8. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekenn-0 09 833/2008zeichnet, daß X und Y Wasserstoffatome sind, Z ein Sauerstoffatom, Rp eine Cycloalkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und R^ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.9. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y Wasserstoffatome sind, Z ein Sauerstoffatom, R eine Bichlorphenyl- und R., eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.10. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y Wasserstoffatome sind, Z ein Sauerstoffatom, R„ eine Chlorophenylgruppe und R- ein Wasserstoffatom bedeuten.11. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y Wasserstoffatome sind, Z ein Sauerstoffatom, R_ eine 2-Thiazolylgruppe und R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.12. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y Wasserstoffatome sind, Z ein Sauerstoffatom, R^ einen Pyridylrest und R~ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.13. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y Wasserstoffatome sind, Z ein Sauerstoffatom, R„ einen Monomethyl-2-pyridylrest und R-z eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.\ 061133/200114. Ein 3,4-Dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylat-l,l-dioxyd nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es der Formel I entspricht, wobei R die Gruppe OR-, und Z ein Sauerstoffatom "bedeuten.15· Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y Wasserstoff atome sind, R^ eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und R^ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.16. Verbindung nach Anspruch 14» dadurch gekennzeichnet, daß X und Y Wasserstoffatome sind, R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und R, ein Wasserstoffatom bedeuten.17. Ein 3i4-Dihydro-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4- carboxamid-l,l-dioxyd nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es der Formel II entspricht, wobei R die Gruppe -NHR2 bedeutet.18. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y Wasserstoffatome sind, Z ein Sauerstoffatom, R_ eine Phenyl- und R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.19. Verbindung nach Anspruoh 17, dadurch gekennzeichnet, daß X und γ Wasserstoffatome sind, Z ein Sauerstoffatom, R2 eine Chlorophenyl- und R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen "bedeuten.00 983 3/200819A326520. Verbindung nach Anspruch -17 * dadurch gekennzeichnet, daß X und Y Wasserstoffatome sind, Z ein Sauerstoffatom, R? einen Pyridylrest und R~ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.21. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dalB X und Y Wasserstoff atome sind, Z ein Sauerstoffatom, R eine Mchlorphenyl - und R^, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.22. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y Wasserstoffatome sind, Z ein Sauerstoffatom, R 'eine Bromphenyl- und R^ eine Alkyl gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.25. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daii X und Y Wasser stoff atome sind, Z ein Sauerstoffatom, R eine Naphthyl- und IU eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.24. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y Wasserst off atome sind, Z ein Sauerstoffatom, R eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und R_ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.25· Verbindung nach Anspruch 17, dadurch ge kennzeichnet, daß X ein Wasserstoff atom und Y eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sind, Z einSauerstoffatom, R2 eine Dichlorphenyl- und H, eine009833/2008Alkylgruppe .mit 1 Ms 6 Kohlenstoffatoiaen bedeuten,26.. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Wasserst off atom und Y eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sind, Z ein Sauerstoffatom, R eine J3romphenyl- und IU eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.27. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y Wasserstoff atome sind, Z ein Sauerstoffatom, R„ eine Phenyl- und R, eine Phenylalkylgruppe mit bis zn "3 Kohl ens t of fat oiii en im Alkyl teil bedeuten.'28. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y Wasserstoff atome sind, Z ein Sauerstoffatom, R eine 2-Thiazolyl- und R^ eine Alkylgrupj.e mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.29. Ein 3,4~Dihydro-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxylat-ljl-dioxyd nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es der Formel 11 entspricht, in der R die G-ruppe OR-, und Z ein Sauerstoffatom bedeutet.30. Verbindung nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y Wasserstoffatome sind, R-, eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet und R^ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen bedeuten.31. 3,4-J)ihydro-2-inethyl-4-oxo-2H-l,2-benzo -009833/2008- 65 -thiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxyd.32. K-(2-Ihiazolyl )-3,4-dih.ydro-2-methyl -4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxaniid-l ,1-dioxyd.33. N-(6-Methyl-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxyd.34. kethyl-3,4-dihydro-2-meth.yl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylat-l-l-dioxyd.35. 2',4'-Dichlor-3,4-dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-1,2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,1-dioxyd.36. 4' -Brom-3,4~dihydro-2-metb.yl-3-oxo-2H-l, 2-benzothiazin-4-carboxanilid-l,1-dioxyd.37. Äthyl-3,4-diiiydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxylat-l,1-dioxyd.38. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man(a) eine entsprechend substituierte 3»4-Dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-l,l-dioxyd-Verbindung bzw. 3,4-Dihydro-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioxyd-Verbindung der allgemeinen Formel :\ 0III33/2···N-R>= ο■"V-mit einem organischen Isocyanat der Formel RpNCZ umsetzt, wobei Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und Rp dem zuvor definierten organischen Stickstoff substituenten an der Oarboxamidfunktion des gewünschten Endproduktes entspricht und X, Y und R^ die in Anspruch 1. genannte Bedeutung besitzen, oder(b) die entsprechenden 3,4-Dihydro-4-~oxo-2H-l,2-benzothiazin-^-carboxylat-l.l-dioxydester bezw. 3,4-Dihydro-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carboxylat-l,l-dioxydester mit mindestens einer äquimolaren Menge eines Amins der allgemeinen Formel R2WH2 behandelt, "wobei die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt.Für Ghas. Pfizer ft Go., Inc,RechtsanwaltMiiit/aiii
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