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DE2724989A1 - Guanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents

Guanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

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Publication number
DE2724989A1
DE2724989A1 DE19772724989 DE2724989A DE2724989A1 DE 2724989 A1 DE2724989 A1 DE 2724989A1 DE 19772724989 DE19772724989 DE 19772724989 DE 2724989 A DE2724989 A DE 2724989A DE 2724989 A1 DE2724989 A1 DE 2724989A1
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DE
Germany
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hydrogen atom
represent
lower alkyl
general formula
alkyl radical
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE19772724989
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English (en)
Inventor
Terence James Ward
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
John Wyeth and Brother Ltd
Original Assignee
John Wyeth and Brother Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB23331/76A external-priority patent/GB1530675A/en
Application filed by John Wyeth and Brother Ltd filed Critical John Wyeth and Brother Ltd
Publication of DE2724989A1 publication Critical patent/DE2724989A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Description

PATEN ι ANWÄLTE PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER DR.-ING. WOLFRAM BUNTE DR. WERNER KINZEBACH
D-SOOO MÜNCHEN 4O. BAUERSTRASSE 22 · FERNRUF (O89) 37 05 83 - TELEX S2152OS ISAR D POSTANSCHRIFT: POSTFACH 78O. O-80OO MÜNCHEN 43
ΛΊ>
München, den 2. Juni 1977
M/18 155
JOHN WYETH & BROTHER LIMITED Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead, Berkshire, England
Guanidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue Guanidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel» welche diese Verbindungen enthalten.
Die neuen Verbindungen der Erfindung sind Guanidinderivate der allgemeinen Formel I
3 4
7098-58/-1093
M/18 155
und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, wobei (n-einen der nachstehenden Reste darstellt:
,1
N-
H —
oder
H R-
Λ/
K-
,10
(a)
(ö)
ic
worin R und R gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethyl-
11 12 gruppe oder einen Niederalkylrest bedeuten und R und R gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoff-oder Halogenatom» eine Trifluormethylgruppe oder einen Niederalkylrest darstellen, mit der Maßgabe, daß wenn R und/ oder R (ein) Halogenatom(e) ist (sind), R1 und R jeweils ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder einen Nie-
der-alkylrest bedeuten,
ο -in
R und R gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethylgruppe oder einen Nieder-alkylrest bedeuten und R ^ und R * gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder einen Nieder-alkylrest darstellen, mit der Maßgabe, daß wenn R und/oder R (ein) Halogenatom(e) ist (sind), R und R jeweils eine Trifluormethylgruppe oder einen Nieder-alkylrest darstellen, 7 8
R und R gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkylrest bedeuten und
^ und R gleich oder verschieden sind und jeweils
ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkylrest darstellen oder R und R jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und R und R zusammen eine Dimethylen- oder Trimethylengruppe bilden» so daß der Rest
709850/1093
M/18 155
=C
45
NE3E4
einer Gruppe der Formeln
.H
N
entspricht.
Ν"
H
oder
Der Ausdruck "Nieder" bedeutet hier» daß der betreffende Rest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. Vorzugsweise enthalten die Reste 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen IN- die Formel (a) aufweist, sind Pyrrolderivate. Nach einem Aspekt betrifft die Erfindung somit die Pyrrolderivate der allgemeinen Formel II
N-CR7 R8CON=C^
NR3R4 NR5R6
(II)
und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze* wobei R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11 und R12 jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben. In Verbindung mit
1 2
Formel II können R und R jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom (z.B. ein Chlor- oder Bromatom), eine Trifluormethylgruppe oder einen Nieder-alkylrest (z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe) darstellen. Vorzugsweise
1 2
sind R und R gleich, beispielsweise jeweils eine Methy1-
11 12
gruppe. R und R können jeweils ein Wasserstoff atom, eine Trifluormethylgruppe oder einen Nieder-alkylreet (z.B. eine
70985Ö/31Ö93
M/18 155
Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe) darstellen; wenn
12 1112
weder R noch R ein Wasserstoffatom ist, können R und R auch jeweils ein Halogenatom (wie ein Chlor- oder Bromatom)
sein. Vorzugsweise stellen R stoffatom dar.
11 12
und R jeweils ein Wasser-
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen ( N- die Formel (b) bzw. (c) aufweist, sind 2,5-Dihydro-1H-pyrrol-1-yl- bzw. Pyrrolidinyl-1-yl-derivate. Somit betrifft die Erfindung gemäß einem weiteren Aspekt die 2,5-Dihydro-»1H-pyrrol-1-ylderivate der allgemeinen Formel III und die Pyrrolidinyl-1-ylderivate der allgemeinen Formel IV
,13 H R9
R14
rX
7R8
.NR
N-CR1R^CON=C R
(III)
R14
N-CR7R8CON=C-
10
NR5R6
(IV)
sowie die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze der genannten Derivate.
In den Formeln III und IV haben R'
R5.
E6.
R7.
R'
R * und R * jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung.
R und R können somit jeweils ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethylgruppe oder ein Nieder-alkylrest (z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe) sein. Vorzugsweise sind R^ und R10 gleich, beispielsweise jeweils eine Methylgruppe,
709850/*11)93
M/18 155
R J und R können jeweils ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethylgruppe oder einen Nieder-alkylrest (z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe) darstellen; R und R * können auch ein Halogenatom (wie ein Chlor- oder Bromatom)
9 10
bedeuten» wenn weder R noch R ein Vaeserstoffatom ist. Vorzugsweise stellen R 5 und R 4 jeweils ein Wasserstoffatom dar.
Wenn ein beliebiger der Reste R5, R4, R5, R6, R7 und R8 in den allgemeinen Formeln I» II, III und IV ein Nieder-alkylrest ist, kann er beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe sein. Vorzugsweise stellen die
"Z. A C fi 1I Q
Reste R , R , R , R , E und R jeweils ein Wasserstoffatom dar.
Obwohl die Verbindungen der Erfindung in den allgemeinen Formeln I, II und IV in der Acyliminoform dargestellt sind» können sie auch in anderen tautomeren Formen oder als Gemische solcher Formen vorliegen. Beispiele für mögliche Strukturen der Verbindungen, bei denen R , R , R , R , R
und R jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, sind die Acylaminostruktur Ia
N-CHoCO. NH.C^
und die Enolformen Ib, Ic und Id
J-CH=C-NH-C
OH
N-CH=C-N=C^
OH ^ NH2
- 5 709850/1093
M/18 155
NH
N-CH2-C=N-[T (Id)
(j H >V^NH2
Wenn in der vorliegenden Beschreibung eine Bezeichnung oder Formel verwendet wird» die sich auf eine spezielle tautomere Form bezieht» schließt diese Bezeichnung oder Formel auch sämtliche übrigen abgewandelten Formen (oder ein Gemisch solcher Formen) ein.
Die Verbindungen der Erfindung können ein asymmetrisches Kohlenstoffatom oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen und daher in mehr als einer isomeren Form vorliegen. Die Isomeren können nach herkömmlichen Methoden erhalten bzw. aufgespalten werden. Die Verbindungen der allge-
Q -If)
meinen Formeln III und IV» bei denen R und R jeweils eine Trifluormethylgruppe oder identische Nieder-alkylreste darstellen, können beispielsweise in der eis- und trans-Form auftreten. Entweder die eis- oder die trans-Form kann durch geeignete Wahl der Ausgangsverbindung bei den nachstehend beschriebenen Methoden erhalten werden. Die trans-Form wird normalerweise als Racemat des d- und 1-Enantiomorphen erhalten» welche nach Bedarf durch übliche Antipodenaufspaltungsmethoden voneinander getrennt werden können. Die Verbindungen der allgemeinen Forn.jln III
und IV, bei denen R ' und R jeweils ein Wasserstoffatom
q IQ
darstellen und R und R unterschiedliche Nieder-alkylreste sind oder einer dieser Reste eine Trifluormethylgruppe ist und der andere Rest einen Nieder-alkylrest darstellt, enthalten zwei asymmetrische Kohlenstoffatome und können daher in vier optisch aktiven Formeln auftreten. Normalerweise werden die Verbindungen in Form von Racematen erzeugt, welche nach Bedarf durch herkömmliche Methoden aufgespalten werden können. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV» bei denen R 5 und B jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und
7O985O/-10a3
M/18 155 Jft
einer der Reste R und R ein Nieder-alkylrest und der andere Rest ein Wasserstoffatom sind» enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können daher in Form der optisch aktiven Enantiomeren oder als Gemische von Enantiomeren (z.B. Racemate) vorliegen. Nach Bedarf können die Racemate nach in der Literatur beschriebenen Standardmethoden aufgespalten werden. Ein weiteres asymmetrisches Kohlenstoffatom tritt in Verbindungen der allgemeinen Formel IV auf, bei denen R y oder R einen vi
schiedenen Rest darstellt.
Λ Α
denen R ^ oder R einen von einem Wasserstoffatom ver-
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einer Methode hergestellt werden, bei der ein reaktives Derivat einer Säure der allgemeinen Formel V
N-CR7R8COOH (V)
V 8
wobei ^. N-, R1 und R jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder ein Säureadditionssalz davon mit einem Guanidin der allgemeinen Formel VI
.NR3R4
NH=C (VI)
wobei R3, R4, R^ und R jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkylrest bedeuten, oder mit einem 2-Aminoimidazolin oder 2-Amino-1,^Stß-tetrahydropyrimidin umgesetzt wird.
Ein mögliches reaktives Derivat der Säure der allgemeinen Formel V ist das Säurechlorid; bevorzugt werden jedoch die
70985Θ771993
M/18 155
20 272A989
Ester» insbesondere die Ester der allgemeinen Formel Va
N-CR7R8COOR (Va)
wobei (n-, R und R jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R ein Nieder-alkylrest (wie eine Methyloder Äthylgruppe) is% oder deren Säureadditionssalze.
Die reaktiven Derivate der Säuren der allgemeinen Formel V können in an sich für die Synthese analoger Verbindungen bekannter Weise hergestellt werden. Die Pyrrolderivate der allgemeinen Formel V C(n~ entspricht der Formel (a)] können z.B. nach der in der DT-OS 2 312 006 beschriebenen Methode erzeugt werden. Die Pyrrolderivate können auch nach einer Alternativmethode hergestellt werden» bei der eine Dicarbonylverbindung der allgemeinen Formel
R11 R1
C=O
C=O
1 2
in der R und R jeweils ein Wasserstoffatom» eine Trifluormethylgruppe oder einen Nieder-alkylrest und R und
12
R jeweils ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethylgruppe oder einen Nieder-alkylrest darstellen, oder ein funktionelles Derivat davon mit einem Nieder-alkylester einer Aminosäure der allgemeinen Formel
HH2CH7R8COOH
- 8 -709850/1093
z.B.einem Nieder-alkylrest von Glycin oder Alanin» umgesetzt
1 2
wird. Wenn R und R jeweils ein Wasserstoffatom darstellen» kann das funktionelle Derivat der Verbindung der allgemeinen Formel IV ein 2,5-Dialkoxytetrahydrofuran der allgemeinen Formel
R11 0(Nieder)alkyl
O(Nieder)alkyl
Zur Herstellung von Pyrrolderivaten der allgemeinen Formel Va, bei denen mindestens einer der Reste R , R , R und R ein Halogenatom darstellt, kann die entsprechende Verbindung, bei der sich an der betreffenden Stelle ein Wasserstoffatom befindet, halogeniert werden. Die Halogenierung kann beispielsweise mit Sulfurylchlorid erfolgen. Durch geeignete Wahl von Art und Mengen der Reaktionskomponenten kann man die Halogenierung in 2- und/oder 5-Stellung und auch in 3- und/oder 4-Stellung durchführen. Wenn die Ausgangsverbindung in 2- und 5-Stellung Trifluormethyl- oder Nieder-alkylsubstituenten aufweist, erfolgt die Halogenierung in 3- und/oder 4-Steilung.
Die 2,5-Dihydro-1H-pyrrol-1-yl-derivate [ V^N- entspricht der Formel (b)J der allgemeinen Formel Va können beispielsweise durch Alkylierung eines Dihydropyrrols der allgemeinen Formel IZ
- 9 709850/1093
M/18 155
R13 H
(IX)
R14/ \
wobei R9, R , R * und R^ jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit eir.er Ealogensäure der allgemeinen Formel
XCR7R8COOR
7 8
wobei R» R' und R jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloroder Bromatom» darstellt, hergestellt werden. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IZ sind bekannt oder können in an sich für die Synthese analoger Verbindungen bekannter Weise erzeugt werden, beispielsweise durch Reduktion (z.B. mit Zink- und Salzsäure) eines entsprechenden Pyrrols der allgemeinen Formel X
11
Λ J
(X)
,12
1 2 11 12
wobei R , R , R und R jeweils die vorstehend angegebene
Bedeutung haben.
Die Pyrrolidinyl-1-yl-derivate [ \·Η- entspricht der Formel (c)J der allgemeinen Formel Va können beispielsweise aus den entsprechenden 2,5-Dihydro-1H-pyrrol-1-yl-derivaten (z.B. durch katalytische Hydrierung) hergestellt werden.
- 10 70985G/1093
M/18 155
Wahlweise kann man ein 2,5-Dihydro-IH-pyrrol-i-yl-derivat der allgemeinen Formel Va, bei dem R ^ und R jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, mit einem Halogen oder Halogenwasserstoff zu einem Pyrrolidinyl-1-yl-derivat der Formel Va umsetzen, bei dem R und/oder R * ein Halogenatom ist (sind).
Wenn ein Ester der Säure der allgemeinen Formel V oder ein Säureadditionssalz davon hergestellt worden ist, kann man die Verbindung nach herkömmlichen Methoden in andere reaktive Derivate der Säure überführen. Beispielsweise kann man einen Ester der Formel Va zur Säure verseifen und diese mit Thionylchlorid zum Säurechlorid umsetzen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R » R , R^ und R jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkyl-
7 R
rest bedeuten und R und R jeweils ein Wasserstoffatom sind, können nach einer Alternativmethode erzeugt werden, bei der man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV
NR3R4
in der vN- die für die Formel I angegebene Bedeutung hat und R , R , B? und R jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkylrest darstellen, hydrolysiert und die erhaltene Base der allgemeinen Formel I nach Bedarf in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIV können durch Formylierung (z.B. durch Umsetzung mit Ameisensäureäthylester) eines Nitrile der allgemeinen Formel XI
- 11 709850/1093
f N.CH2CN (XI)
in der ( N- die vorstehend angegebene Bedeutung hat» und anschließende Kondensation der erhaltenen a-Formylverbindung mit einem Guanidin der Formel VI hergestellt werden. Die Nitrile der Formel XI können durch Umsetzung eines Alkalimetallsalzes (z.B. des Kaliumsalzes) des Pyrrols» Dihydropyrrols oder Pyrrolidine der allgemeinen Formel
Qh
wobei \ß~ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit Chloracetonitril erzeugt werden. Eine Alternativmethode zur Herstellung der Nitrile der allgemeinen Formel XI besteht in der Halogenierung (z.B. mit Sulfurylchlorid) eines Nitrile der Formel XI, wobei QN- die Gruppe
N-
darstellt, zum entsprechenden 2,5-Dihalogennitrilderivat. Andererseits kann man das entsprechende 2,5-Di-(niederalkyl)-oder-3)i-(trifluormethyl)-nitrilderivat in 3- und 4-Stellung halogenieren. Die Nitrilderivate der Formel XI» bei denen Γ N- einen Rest der nachstehenden allgemeinen Formel darstellt
13 H fi9
N-/
h 70985*0/1093
M/18 155 o_
25 272A989
Q IQ
wobei R und R jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R und R jeweils ein Halogenatom sind» können durch Reduktion (z.B. mit Zink und Salzsäure) der entsprechenden Pyrrolderivate hergestellt werden. Die Nitrilderivate der Formel II, bei denen ( N- einen Rest der nachstehenden allgemeinen Formel darstellt
N-
Q -JO
wobei R und R jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R und R jeweils ein Halogenatom darstellen, können durch Halogenierung der Nitrilderivate, bei denen (n- einen Rest der allgemeinen Formel
darstellt, erzeugt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen R ein Wasserstoffatom und R , R^ und R jeweils ein Wasserstoff atom oder einen Nieder-alkylrest bedeuten, können nach einer weiteren Methode hergestellt werden, bei der man ein Isothioharnstoffderivat der allgemeinen Formel VII
7R8CONH-C^ (VII)
N-CR7R8CONH
- 13 709850/1093
Cv 7 8
N-» E und R jeweils die für die Formel I ange-4.
gebene Bedeutung haben» R ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkylrest ist und R ^ einen Nieder-alkylrest (vorzugsweise eine Methylgruppe) darstellt, mit Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel XII
NHR5H6 (XII)
wobei R^ und R jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Nieder-alkylrest sind» umsetzt und die erhaltene Base nach Bedarf in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
Die Isothioharnstoffderivate der allgemeinen Formel VII können dadurch hergestellt werden, daß man ein Säurechlorid der allgemeinen Formel XIII
N-CR7R8CCCl (XIII)
wobei Γ N-» R' und R jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem S-Nieder-alkylisothioharnstoff, insbesondere S-Methylisothioharnstoff, zur Umsetzung bringt.
Die Verbindungen der Erfindung, bei denen R5 und R jeweils ein Wasserstoffatom und R^ und R jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkylrest bedeuten, können nach einer weiteren Methode hergestellt werden, bei der man ein Acylcyanamid der allgemeinen Formel VIII
( N-CR7R8CO.NH.CN (VIII)
- 14 -
709850/1093
7 8
R' und R jeweils die vorstehend angegebene Be-
M/18 155
wobei ( N-»
deutung haben» mit Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel XII zur Umsetzung bringt und die erhaltene Base nach Bedarf in ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
Die Acylcyanamide der allgemeinen Formel VIII können durch Kondensation eines Säurechlorids der allgemeinen Formel XIII mit einem Alkali- oder Erdalkalimetallsalz von Cyanamid (z.B. Natrium- oder Calciumcyanamid) hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen» bei denen ( N-der nachstehenden Reste darstellt
einen
oder
R13 H
N-
wobei R , R , R^ und R jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten» können nach noch einer weiteren Methode hergestellt werden» bei der man ein Dihydropyrrol oder Pyrrolidin der allgemeinen Formel
in der
G-
Q-H
einen der nachstehenden Reste darstellt
,13
R13 H. >R9
oder
N-
H R
M/18 155
wobei RtR » R und R jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben» mit einem Halogenacetylguanidin der allgemeinen Formel
HaI-CR7R6CO^=C
•KH,
KH,
7 8
wobei R' und R jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Hai ein Chlor oder Bromatom ist» umsetzt und die erhaltene Base der allgemeinen Formel I nach Bedarf in ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen ( N- einen Rest der nachstehenden allgemeinen Formel darstellt
H R15 H R9
N-
R14H
können nach einer weiteren Methode hergestellt werden, bei der die erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen (n- einen Rest der allgemeinen Formel
.13
darstellt, katalytisch hydriert werden.
Wenn die erfindungsgemäße Verbindung bei irgendeinem der vor-
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stehend beschriebenen Verfahren in Form des Säureadditionssalzes anfällt, kann man die freie Base durch Alkalischmachen einer Lösung dieses Salzes herstellen. Wenn bei irgend einem der vorgenannten Verfahren die erfindungsgemäße Verbindung umgekehrt als freie Base erhalten wird, kann man ein Pharmakologiech verträgliches Säureaiiitionssalz erzeugen, indem man die freie Base in einem geeigneten organischen Lösungsmittel löst und die Lösung rr.it einer Säure versetzt ( gemäß den herkömmlichen Methoden zur Herstellung von Säureadditionssalzen aus Basen). Beispiele für Säureadditionssalze sind jene, die sich von anorganischen und organischen Säuren, wie Schwefel-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Wein-, Fumar-, Malein-, Citronen-, Essig-, Ameisen-, Methansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure, ableiten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen pharmakologische Aktivität. Sie senken im allgemeinen den Blutdruck, wie hypotonische oder antihypertonische pharmakologische Standardmethoden zeigen. N-Dianincniethylen-(2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-acetamid, eine typische erfindungsgeinäße Verbindung, bewirkt z.B. bei anästhesierten Hatten ir.it normalem Blutdruck bei Dosen von weniger als 2 mg/kg (doppelte Versuche) 15 Min. nach der Verabreichung eine Senkung des diastolischen Blutdrucks um mindestens 30 nm Hg. Die Verbindung führt auch bei hypertonischen Ratten bei oraler Verabreichung in einer Dosis von 5 mg/kg zu einer Blutdruckverminderung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen ferner im allgemeinen hyperglykämische Aktivität auf, wie eine Methode zeigt» bei der man die Verbindungen normalen männlichen Ratten verabreicht und den Blutzucker von Blutproben bestimmt, die man vor der Verabreichung der Verbindung und in stündlichen Intervallen nach der Verabreichung entnimmt. Hyperglykämische Mittel können für Patienten nützlich sein, die einen zu niedrigen Blutzuckergehalt aufweisen, wie er beispielsweise nach der Verabreichung einer zu hohen Dosis eines hypoglykämisehen Mittels (wie Insulin) auftritt. Hyperglykämische Mittel kön-
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BAD ORIG1NAL
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272A98B
nen ferner zur Bereitstellung hyperglykämischer Versuchstiere dienen, die für die Besticr.ur.g hypoglykanischer Verbindungen in pharmakologisehen Tests herangezogen werden.
Einige erfindungsgemäße Verbindungen stellen ferner Mittel gegen Geschwüre dar, die beim Test von H. Shay, D.Sun und H.Greenstein, Gastroenterology 26 (1954), Seiten 903 bis 913 antisekretorische Aktivität zeigen. Spezielle Beispiele mit Verbindungen mit antisekretorischer Aktivität sind N-Diaminomethylen-(2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-acetamid, N-Diaminomethylen-(2,5-dichlor-1H-pyrrol-1-yl)-acetamid und N-Diaminomethylen-(trans-2,5-dihydro-2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-acetamid. N-Diaminomethylen-(trans-2,5-dihydro-2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-acetamid zeigt beispielsweise beim Test nach Shay et al. bereits bei intraduodenal verabreichten Dosen von mindestens 5 mg/kg eine starke antisekretorische Wirksamkeit, wie es aus der nachstehenden Tabelle hervorgeht:
Verbindung
Verringerung,·
Dosis,
mg/kg
(intra- Magen- Säure- freie Gesamtduodenal) inhalts- kon- Säure- säure volumen zentra- menge tion
N-Diaminomethylen-(trans-2,5-dihydro-2,5-diEiethyl-1H-pyrrol-1-yl)-acetamid
39
Die Erfindung betrifft ferner Arzneimittel, welche mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder mindestens ein pharmakologisch verträgliches Salz davon in Verbindung mit
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einem pharmakologisch verträglichen Träger enthalten. Zur Herstellung der Arzneipräparate eignen sich beliebige herkömmliche Träger. In einem solchen Arzneimittel kann der Träger einen Feststoff, eine Flüssigkeit oder ein Gemisch aus einem Feststoff und einer Flüssigkeit sein. Beispiele für Festpräparate sind Pulver, Tabletten und Kapseln. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen beinhalten, die auch als Geschnacks- oder Geruchskorrigentien und Farbstoffe (flavouring agents), Gleitmittel, Löslichkeitsförderer, Suspendiermittel, Bindemittel oder Tablettensprengmittel wirken. Er kann auch ein Verkapselungsmaterial darstellen. Bei Pulvern ist der Träger ein feinteiliger Feststoff, der im Gemisch mit dem feinteiligen Wirkstoff vorliegt. Bei Tabletten wird der Wirkstoff in geeigneten Anteilen mit einem Träger vermischt, der das erforderliche Bindevermögen aufweist. Die Mischung wird dann zur gewünschten Form und Größe verdichtet. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise 5 bis 99 $> (insbesondere 10 bis 80 $>) Wirkstoff. Spezielle Beispiele für geeignete feste Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose» Natriumcarboxymethylcellulose» niedrigschmelzende Wachse und Kakaobutter. Der Ausdruck "Arzneimittel" schließt auch die Formulierung eines Wirkstoffs mit einem Verkapselungsmaterial als Träger ein, wobei eine Kapsel erhalten wird» in der der Wirkstoff (mit oder ohne weitere Träger) vom Träger umhüllt wird, der somit in Verbindung mit dem Wirkstoff steht. Analog fallen Oblatenkapseln (Kachets) unter den Begriff "Arzneimittel".
Beispiele für sterile Flüssigpräparate eind sterile lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirups und Elixiere. In diesem Falle kann man den Wirkstoff in einem pharmakologisch verträglichen, sterilen flüssigen Träger bzw. Medium, wie sterilem Wasser» einem sterilen organischen Lösungsmittel
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oder einem Gemisch davon lösen oder suspendieren. Vorzugsweise verwendet man flüssige Träger bzw. Medien, die sich für die parenterale Injektion eignen. Venn der Wirkstoff eine ausreichende Löslichkeit besitzt, kann man ihn in normaler Kochsalzlösung als Träger lösen. Wenn die löslichkeit dafür jedoch nicht ausreicht, läßt sich der Wirkstoff häufig in einem geeigneten organischen lösungsmittel, z.B. wäßrigen Propylenglykol- oder Polyäthylenglykollösungen, auflösen. Wäßriges Propylenglykol mit einem Glykolgehalt von 10 bis 75 Gew.-56 ist im allgemeinen geeignet. In anderen Fällen kann man Präparate dadurch erzeugen, daß man den feinteiligen Wirkstoff in wäßriger Stärke- oder Natriurnearboxymethylcelluloselösung oder in einem geeigneten öl (wie Erdnuß- bzw. Arachisöl) löst. Als sterile lösungen oder Suspensionen vorliegende flüssige Arzneipräparate eignen sich für die intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektion. Häufig ist eine Verbindung oral wirksam und kann dann entweder in Form eines flüssigen oder eines festen Präparats oral verabreicht werden.
Die Arzneimittel liegen vorzugsweise in Einzeldosierungsform, z.B. als Tabletten oder Kapseln, vor. In diesem Falle ist das Präparat in Einzeldosen unterteilt, welche passende Wirkstoffanteile enthalten. Die Einzeldosierungsform kann in Form von Präparatpackungen vorliegen, wobei die Packung spezielle Präparatanteile, wie abgepackte Pulver oder Ampullen, beinhaltet. Die Einzeldosierungsform kann selbst eine Kapsel, Oblatenkapsel (Kachet) oder eine Tablette sein oder die passende Anzahl von beliebigen dieser Einheiten in Packungsform darstellen. Der Wirkstoffgehalt einer Einzeldosis kann je nach dem speziellen Bedarf und der Aktivität des Wirkstoffs innerhalb des Bereichs von 5 mg (oder darunter) bis 500 mg (oder darüber) variiert bzw. eingestellt werden. Die Erfindung erstreckt sich auch auf die Verbindungen in Abwesenheit eines Trägers, wobei die Verbindungen in Einzeldosierungsform vorliegen.
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Erfindungsgemäße Verbindungen enthaltende Arzneimittel mit antisekretorischer Wirksamkeit können zur Geschwürbekämpfung eingesetzt werden. Sie können oral in Form von Flüssig- oder Festpräparaten verabreicht werden. Die Präparate können auch mindestens ein Antacidum, z.B. Aluminiumhydroxid, Magnesiumhydroxid t Wismutcarbonat, Aluminiumglycinat, Calciumcarbonat, Magnesiumtrisilikat» Natriumbicarbonat oder das in der GB-PS 1 284 394 beschriebene Aluminiumoxidgel enthalten.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung und die Herstellung von Zwischenprodukten.
Beispiel 1
Methyl-(2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-acetat
Eine Lösung von 23 g Hexan-2,5-dion, 25 g Glycinmethylesterhydrochlorid und 16 g Natriumacetat in 100 ml Essigsäure wird 1 Std. unter Rückfluß gekocht. Anschließend gießt man das Gemisch in Wasser einf extrahiert mit Äther» wäscht den Extrakt mit Natriumcabonatlösung» trocknet und dampft zu einem braunen öl ein. Das Produkt wird anschließend im Vakuum destilliert; dabei erhält man Iiethyl-(2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-acetat in Form eines farblosen Öls, das beim Stehen kristallisiert (22,1 g); Kp. 123 bis 129°C/15 mm, Fp. 44 bis 460C.
Beispiel N-Diaminomethylen-(2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-acetamid
Eine Lösung von 5,7 g Guanidin-hydrochlorid und Natriumäthylat (1»15 g Na) in 60 ml wasserfreiem Äthanol wird 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das ausgefallene Natriumchlorid abfiltriert und mit 10 ml Äthanol gewaschen.
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Man versetzt das mit den Waschwässern vereinigte Filtrat mit 8,4 g Methyl-(2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-acetat. Nach Zustöpseln des Gefäßes, in dem sich die Lösung befindet, rührt man die Lösung 3 1/2 Std. und kühlt sie dann in Eis. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert. Durch Umkristallisation aus Äthanol (unter Abfiltration der unlöslichen Verunreinigungen) erhält man N-Diaminomethylen-(2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-acetamid in Form von strohfarbenen Platten (6 g) vom Fp. 198,5 bis 2CO0C. Das Hydrochlorid (Fp. 228 bis 2300C) wird aus warmem Äthanol durch Versetzen mit äthanolischer Salzsäure ausgefällt.
Beispiel N-Diaminomethylen-IH-pyrrol-1-yl-acetaiaid
Eine Lösung von 2,85 g Guanidin-hydrochlorid und Natriumäthylat (aus 0,6 g Na) in 30 ml wasserfreiem Äthanol wird 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend filtriert man das ausgefallene Natriumchlorid ab und wäscht mit 5 ml Äthanol nach. Das mit den Waschwässern vereinigte Filtrat wird mit 3,5 g Methyl-1H-pyrrol-1-yl-acetat versetzt. Nach Zustöpseln des Gefäßes wird die Lösung 3 1/2 Std. gerührt und anschließend in Eis gekühlt. Danach filtriert man das ausgefallene Produkt ab. Durch ümkristallisation aus Methanol erhält man die gewünschte Verbindung in Form von weißen Nadeln (1,8 g) vom Fp. 213.5 bis 2140C. Das Hydrochlorid (Fp. 200 bis 2010C) wird aus einer Lösung der Base in Äthanol durch Zugabe von äthanolischer Salzsäure ausgefällt .
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'Beispiel 4
Methyl-(2,5-dichlor-IH-pyrrol-i-yl)-acetat
Eine Lösung von 10,8 g Sulfurylchlorid in 20 ml wasserfreiem Äther wird tropfenweise unter Rühren in eine unterhalb 80C gehaltene Lösung von 5,6 g Methyl-IH-pyrrol-1-yl-acetat in 20 ml wasserfreiem Äther eingetragen. Wenn die Zugabe beendet ist» rührt man den Ansatz weitere 30 Min. ohne äußere Kühlung. Dann fügt man Wasser und Äther hinzu, trennt die Ätherphase ab, wäscht mit Natriucicarbonatlösung, trocknet und dampft ein. Das zurückbleibende Öl wird hierauf im Vakuum destilliert. Man erhält Methyl-(2,5-dichlor-IH-pyrrol-1-yl)-acetat in Form eines hellgelben Öls (5*2 g) vom Kp. 120 bis 121°C/15 mm.
Beispiel N-Diaminomethylen-(2,5-dichlor-1H-pyrrol-1-yl)-acetamid
Eine Lösung von 2,85 g Guanidin-hydrochlorid und Natriumäthylat (aus 0,6 g Na) in 30 ml wasserfreiem Äthanol wird 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend filtriert man das ausgefallene Natriumchlorid ab und wäscht mit 5 ml Äthanol nach. Das mit den Waschwässern vereinigte Filtrat wird mit 5,2 g Methyl-(2,5-dichlor-1H-pyrrol-2-yl)-acetat versetzt und die Lösung nach Zustöpseln des Gefäßes 3 1/2 Std. gerührt und danach in Eis gekühlt. Die ausgefallene, gewünschte Verbindung (2,3 g) vom Pp. 223 bis 2250C wird abfiltriert. Man dampft das Piltrat ein und kristallisiert den Rückstand aus einem Gemisch von 5 ml Äthanol und 5 ml Wasser um. Dabei erhält man weitere 1 g der gewünschten Verbindung vom Pp. 223»5 bis 2250C. Das Hydrochlorid (Fp. bis 2050C) wird aus einer Lösung der Base in Äthanol durch Zugabe von äthanolischer Salzsäure ausgefällt.
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Beispiel 6
Methyl- (trans-2,5-dihydro-2,5-dime thyl-1 H-pyrrol-1 -yl) acetat
16,8 g (0,11 Mol) Methylbromacetat werden tropfenweise unter Rühren in ein durch Eiskühlung unterhalb 300C gehaltenes Gemisch von 10 g (0,1 Mol) 2,5-Dimethyl-3-pyrrolin, 13,8 g (0,1 Mol) Kaliumcarbonat und 25 nil Dimethylformamid eingetragen. Wenn die Zugabe abgeschlossen ist, wird das Gemisch eine weitere Stunde in Eis gekühlt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser verdünnt und das Produkt in Äther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft, wobei man ein Öl erhält. Die Gas-Flüssig-Chromatographie (GLC) ergibt, daß dieses öl ein Gemisch des eis- und trana-Isomeren im Verhältnis 1:3 enthält. Das cis-Isomere kann bei der anschließenden Destillation nicht rein erhalten werden, jedoch wird eine Probe durch präparative GLC isoliert. Bei der Vakuumdestillation des Öls erhält man 7 g Methyl-(trans-2,5-dihydro-2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-acetat vom Kp. 89 bis 92°C/15 mm.
Beispiel
N-Diaminomethylen-(trans-2,5-dihydro-2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-acetamid
Eine Lösung von 2,3 g (0,024 Mol) Guanidin-hydrochlorid und Natriumäthyl at (aus 0,55 g = 0,024 Mol Na) in 24 ml absolutem Äthanol wird 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend filtriert man das ausgefallene Natriumchlorid ab und wäscht mit 4 ml Äthanol nach. Das mit den Waschwässern vereinigte Piltrat wird mit 3,4 g (0,02 Mol) Methyl-(trans-2,5-dihydro-2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-acetat (von Beispiel 6) versetzt. Die Lösung wird nach Zustöpseln des Gefäßes 18 Std. gerührt. Anschließend dampft man das Reaktions-
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gemisch ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um. Dabei erhält man 1,25 g des Produkts. Man suspendiert die Base in Äthanol und säuert mit äthanolischer Salzsäure an. Die dabei erhaltene klare Lösung wird mit Äthylacetat verdünnt und eingeengt, wobei die gewünschte Verbindung in Form des Dihydrochloride (1,6 g) vom Pp. 210 bis 2110C (Zers.) ausfällt.
Beispiel 8
2,5-Dichlor-N-(2-imidazolidinyliden)-1H-pyrrol-1-acetamid
2,08 g Methyl-(2,5-dichlor-1H-pyrrol-1-yl)-acetat werden in eine Lösung von 3»2 g 2-Aminoimidazolin-hydrojodid und Natriumäthyl at (aus 0,35 g Na) in 10 ml Äthanol eingetragen. Man rührt die Lösung 3 Std. bei Raumtemperatur und filtriert anschließend das ausgefallene, gewünschte Produkt (1,9 g ; Fp. 225 bis 2270C) ab. Man suspendiert die Base in 25 ml Äthanol und säuert mit äthanolischer Salzsäure an» wobei das Hydrochlorid der gewünschten Verbindung (1,9 ß) vom Fp. 2250C (Zers.) ausfällt.
Beispiel
Äthyl-2-(trans-2,5-dimethyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)-propionat
9,8 g Äthyl-2-brompropionat werden tropfenweise unter Rühren in ein durch äußere Kühlung unterhalb 300C gehaltenes Gemisch von 5 g trans-2,5-Dimethyl-3-pyrrolin, 6,9 g Kaliumcarbonat und 12,5 ml Dimethylformamid eingetragen. Wenn die Zugabe beendet ist, rührt man das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend verdünnt man die Mischung mit 25 ml Wasser und extrahiert das Produkt in Äther. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Dabei erhält man ein Öl, das man im Vakuum destilliert; man er-
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hält auf diese Weise Äthyl-2-(trans-2,5-dimethyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)-propionat (2,5 g) vom Zp. 90 bis 97°C/15 mm.
Beispiel 10
N-Diaminomethylen-2-(trans-2,5-dimethyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)-propionasid
Eine Lösung von 2 g Guanidin-hydrochlorid und Natriumäthylat (aus 0,46 g Na) in 12,5 ml Äthanol wird 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Dann filtriert man das ausgefallene Natriumchlorid ab und wäscht mit 5 ml Äthanol nach. Man versetzt das mit den Waschwässern vereinigte Piltrat mit 2,5 g Äthyl-2-(trans-2,5-dimethyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)-propionat und läßt die Lösung über Nacht stehen. Anschließend wird das Reaktionsgeniisch eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser (5 ml) und Äther (10 ml) aufgeteilt. Beim Abkühlen scheidet sich das gewünschte Produkt in kristalliner Form ab. Man filtriert das Produkt ab, wäscht es mit Wasser und Äther aus und suspendiert es in Isopropanol. Beim Ansäuern der Suspension mit äthanolischer Salzsäure erhält man die gewünschte Verbindung in Form des Dihydrochloride (0,5 g) vom Fp. 206 bis 206,50C.
Beispiel 11
Methyl-(2,3»4 > 5-tetrachlor-1H-pyrrol-1-yl)-acetat
Eine Lösung von 5t4 g Sulfurylchlorid in 5 ml Dichlormethan wird tropfenweise unter Rühren in eine mit Hilfe eines Eis/ Salz-Bades unterhalb 50C gehaltene Lösung von 1,39 g Methyl (1Η-pyrrol-1-yl)-acetat in 5 ml Dichlormethan eingetragen. Wenn die Zugabe beendet ist» entfernt man das Kühlbad und rührt die Lösung weitere 30 Minuten. Dann fügt man wäßrige Natriumcarbonatlösung hinzu. Die organische Phase wird abge-
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trennt» getrocknet und eingedampft, wobei man einen kristallinen Feststoff erhält. Das Produkt wird auf eine kurze ΑΙρΟ,-Säule aufgegeben und mit Cyclohexan eluiert. Dabei erhält man 1,4 g Methyl-(2,3,4»5-tetrachlor-1H-pyrrol-1-yl)-acetat in Form von weißen Prismen; Pp. 1150C.
Beispiel \2_
N-Diaminomethylen-(2,3»4»5-tetrachlor-1H-pyrrol-1-yl)-acetamid
Eine Lösung von 2,3 g (0,024 Mol) Guanidin-hydrochlorid und Natriumäthylat (aus 0,55 g Na) in 20 ml Äthanol wird 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend filtriert man das ausgefallene Natriumchlorid ab und wäscht mit 5 ml Äthanol nach. Das mit den Waschwässern vereinigte Filtrat wird mit 4»8 g Methyl-(2,3»4»5-tetrachlor-1H-pyrrol-1-yl)-acetat versetzt. Die lösung wird sodann 3 Std. gerührt und hierauf in Eis gekühlt. Dann filtriert nan das ausgefallene, gewünschte Produkt (1,5 g) ab. Weitere 0,3 g Produkt werden durch Eindampfen der Mutterlaugen erhalten. Die beiden Produktmengen werden vereinigt und aus Isopropanol umkristallisiert. Bei Zugabe von äthanolischer Salzsäure erhält man 1,5 g des reinen Hydrochloride der gewünschten Verbindung vom Fp. 215 bis 2170C
Beispiel 13
2,5-Dichlor-N-(2-hexahydropyrimidinyliden)-1E-pyrrol-1-acetamid
Die Verbindung wird analog Beispiel 8 durch Umsetzung von 2-Amino-1,4»5»6-tetrahydropyrimidin mit Methyl-(2,5-dichlor-1H-pyrrol-1-yl)-acetat hergestellt.
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Beispiel 14
N-Diaminomethylen-(2,3» 5-trimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-ac etamid
Analog Beispiel 1 wird 3-Methylhexan-2,5-dion (J. Amer. Chem. Soc, 1929» 51» 35H) mit Glycinmethylester zu Methyl-(2,3 >5-trimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-acetat umgesetzt.
Das Acetat wird dann analog Beispiel 2 mit Guanidin zur gewünschten Verbindung umgesetzt.
Beispiel 15
N-Diaminomethylen-(2,5-ditrifluormethyl-1H-pyrrol-1-yl)-acetamid
Nach den in Arch. Pharm., 292 (1959). Seite 508 beschriebenen allgemeinen Methoden zur Umwandlung von ß-Ketoestern in γ-Diketone wird £thyl-4»4»4-trifluoracetat in 1,1,1,6,6,6-Hexaf luorhexan-2 , 5-dion übergeführt.
Analog Beispiel 1 wird das vorgenannte Dion dann mit Glycinmethylester zu Methyl-(2,5-ditrifluormethyl-1H-pyrrol-1-yl)-acetat umgesetzt.
Das Acetat wird schließlich analog Beispiel 2 mit Guanidin zur gewünschten Verbindung umgesetzt.
Beispiel 16
N-Diaminomethylen-(trans-2,5-dimethylpyrrolidin-1-yl)-acetamid
Methylbromacetat wird analog Beispiel 6 mit trans-2,5-Dimethylpyrrolidin (J. Amer. Chem. Soc, 1951» 73» 5230) zu Methyl-(trans-2»5-dimethylpyrrolidin-1-yl)-acetat umgesetzt,
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Das Acetat wird dann analog Beispiel 7 mit Guanidin zur gewünschten Verbindung umgesetzt.
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Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    1. Guanidinderivate der allgemeinen Formel I
    NR5R6
    und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, wobei Γ N-einen der nachstehenden Reste darstellt:
    R \
    11
    ι ι
    H R13H R9
    10
    1 2
    worin R und R gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenaton, eine Trifluormethyl-
    11 gruppe oder einen Niederalykrest bedeuten und R und R gleich oder verschieden sind ur.i ;e-veils ein Wasserstoff-oder Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder einen Nieder-
    11 alkylrest darstellen, mit der Maßgabe, daß wenn R und/
    IP 1 ' 2
    oder R (ein) Halogenatora(e) ist (sind), R und R jeweils ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder einen Nieder-alkylrest bedeuten,
    r" und R gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Trifluornethylgruppe oder einen
    13 I^
    Nieder-alkylrest bedeuten und R und R gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder einen Niederalkylrest darstellen, mit der Maßgabe, daß v/enn R ^ und/oder R (ein) Halogenatom(e) ist (sind), r" und R jeweils eine Trifluormethylgruppe oder einen Nieder-alkylrest darstellen,
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    R und R gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkylrest bedeuten und
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    ORIGINAL INSPECTED
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    R , R , Br und R gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkylrest darstellen oder R und R jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und R und Br zusammen eine Dimethylen- oder Trimethylengruppe bilden» so daß der Rest
    =C
    NR3R4
    NR5R6
    einer Gruppe der Formeln
    oder =C
    H H
    entspricht.
    2. Guanidinderivate der allgemeinen Formel II
    3 R
    und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditions-
    salze, wobei R1, R2, R5, R4, R5, R6, R7, R8, R11 und
    12
    R jeweils die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
    3. Guanidinderivate nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet» daß R11 und R jeweils ein Wasserstoffatom und R1 und R jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Nieder-alkylrest bedeuten.
    4. Guanidinderivate nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet,
    1 2
    daß R und R jeweils eine Methylgruppe darstellen.
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    M/18 155 3 272A989
    5. Guanidinderivate nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß R3, R4,
    darstellen.
    •z A C £. *7 Q
    daß R , R , R , R , R' und R jeweils ein Vaeserstoff atom
    6. N-Diaminomethylen-(2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-acetamid und dessen pharmakologisch verträgliche Salze.
    7. N-Diaminomethylen-IH-pyrrol-i-yl-acetamid und dessen pharmakologisch verträgliche Salze.
    8. N-Diaminomethylen-(2,5-dichlor-1H-pyrrol-1-yl)-acetamid und dessen pharmakologisch verträgliche Salze.
    9. 2,5-Dichlor-N-(2-imidazolidinyliden)-1H-pyrrol-1-acetamid und dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
    10. N-Diaminomethylen- (2,3.4t 5-tetrachlor-IH-pyrrol-i-yl^-acetamid und dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
    11. Guanidinderivate der allgemeinen Formel III
    R13 H R9
    N-CR7R9CON=C
    NiR5R6
    (in)
    und deren pharmakologisch verträgliche Salze»
    wobei R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R13
    14.
    und R jeweils die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
    12. Guanidinderivate nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet» daß R^ und R jeweils ein Wasserstoff atom und R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkylrest bedeuten.
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    13. Guanidinderivate nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß Br und R jeweils eine Methylgruppe darstellen.
    14. Guanidinderivate nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R3, R4, R5, ]
    Stoffatom darstellen.
    net, daß R5, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils ein Wasser-
    15. N-Diaminomethylen-(trans-2,5-dihydro-2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-acetamid und dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
    16. N-Diaminomethylen-2-(trans-2,5-dimethyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)-propionamid und dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
    17. Guanidinderivate der allgemeinen Formel IV
    ,9
    R-
    NH
    N-CR7R8CO^=C
    N.R5R6
    und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, wobei R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 # r1? und
    1A.
    R jeweils die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
    18. Guanidinderivate nach Anspruch 17» dadurch gekennzeich net, daß R 5 und R jeweils ein Wasserstoffatom und
    Q AQ
    R7 und R jeweils ein Wasserstoffstom oder einen Nieder-alkylrest bedeuten.
    19. Guanidinderivate nach Anspruch 18» dadurch gekennzeich net, daß R und R 4 jeweils eine Methylgruppe darstel
    len· 709850/1093
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    20. Guanidinderivate nach Anspruch 18» dadurch gekennzeichnet, daß R5, R4, R5, ]
    stoffatom darstellen.
    net, daß R5, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils ein Wasser-
    21. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet» daß man ein reaktionsfähiges Derivat einer Säure der allgemeinen Formel V
    N-CR7R8COOH (V)
    wobei ( N-, R' und R jeweils die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder ein Säureadditionssalz davon mit einem Guanidin der allgemeinen Formel VI
    -NR3R4
    HN=C (VI)
    1IR5R6
    wobei R , R , R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkylrest bedeuten, oder mit 2-Aminoimidazolin oder 2-Amino-1, 4»5»6-tetrahydropyriniidin umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Base der allgemeinen Formel I in ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
    22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktionsfähiges Säurederivat einen Ester der Säure verwendet.
    23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ester einen Nieder-alkylester verwendet.
    709850/1093
    - 34 -
    24. Verfahren nach Anspruch 21 bis 23 zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 3 bis 5.
    25. Verfahren nach Anspruch 21 bis 23 zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 12 bis 14.
    26. Verfahren nach Anspruch 21 bis 23 zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 18 bis 20.
    27. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach An-
    3 4. 5 5
    spruch 1, wobei R , R » P. und R jeweils ein Wasser-
    7 8
    stoffatom oder einen Nieder-alkylrest und R und R
    jeweils ein Wasserstoffatom bedeutent dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    N-C=CH.K=C
    in der ^N- die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R , R , R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder
    einen Nieder-alkylrest darstellen, hydrolysiert und gegebenenfalls die erhaltene Base der allgemeinen Formel I in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
    28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung einsetzt, bei der (h- einen Rest
    der allgemeinen Formel
    R11 R1
    N-
    darstellt, wobei R1, R2, R11 und R12 jeweils die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
    709850/^93
    M/18 155
    29. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet! daß
    1 2
    man eine Verbindung einsetzt, bei der R und R jeweils
    •1 ■* ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkylrest und R
    12
    und R jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.
    30. Verfahren nach Anspruch 27t dadurch gekennzeichnet» daß
    ,13
    man eine Verbindung einsetzt, bei der f jN- eine der allgemeinen Formeln
    oder ^^_
    darstellt, wobei R9, R10, R13 und RU jeweils die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
    31. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet» daß
    9 10 man eine Verbindung einsetzt, bei der R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkylrest und R ^ und R jeweils ein Wasserstoffatom darstellen.
    32. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach An-,6
    spruch 1, wobei R ein Wasserstoffatom und R ,
    R5 und
    R" jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkyl rest darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Isothioharnetoffderivat der allgemeinen Formel VII
    N-CR7R8CONH-C^
    (Uli)
    in der I N-, R7 und R jeweils die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, R ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkylreet bedeutet und R^ ein Nieder-alkyl-709850/Jg^l
    rest ist« mit Ammoniak oder einem Amiη der allgemeinen Formel
    NHR5E6
    wobei R^ und R jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkylrest bedeuten, umsetzt und nach Bedarf die erhaltene Base in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
    33. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß man eine V
    gruppe ist
    man eine Verbindung einsetzt, bei der R ^ eine Methyl34. Verfahren nach Anspruch 32 oder 33t dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung einsetzt, bei der C N-einen Rest der nachstehenden allgeneinen Formel darstellt
    1 2 11 12
    wobei R , R , R und R jeweils die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
    35. Verfahren nach Anspruch 34» dadurch gekennzeichnet, daß
    1 2 man eine Verbindung einsetzt, bei der R und R jeweils ein Wasserstoffatom» einen Nieder-alkylrest oder ein
    11 12
    Halogenatom und R und R jeweils ein Wasserstoffatom darstellen.
    36. Verfahren nach Anspruch 32 oder 33» dadurch gekennzeich net» daß man eine Verbindung einsetzt» bei der
    709850/-1&ΊΘ3
    einen Rest der allgemeinen Formeln
    H n9 Rr
    N- oder
    N-
    « H\A7
    R1* H" Κ" R l- H
    darstellt, wobei R9, R10, R13 und R14 jeweils die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
    37. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet,
    Q If)
    daß man eine Verbindung einsetzt» bei der R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkylrest und R und R jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.
    38. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R und R jeweils ein Wasserstoffatom und Ή? und R jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet» daß man ein Acylcyanamid der allgemeinen Formel VIII
    ( N-CR7R8CO.NH.CN (VIII)
    Cv 7 8
    N-, R' und R jeweils die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel
    NHR5R6
    C g
    in der R"^ und R jeweils ein Wasserstoff atom oder einen Nieder-alkylrest darstellen, zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls die erhaltene Base in ein pharmakologisch
    709850/,J0_93
    M/18 155
    verträgliches Säureadditionssalz überführt.
    39. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung einsetzt, bei der Mi- einen Rest der allgemeinen Formel
    darstellt, wobei R1, R2, R11 und R12 jeweils die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
    40. Verfahren nach Anspruch 39» dadurch gekennzeichnet, daß
    1 2 man eine Verbindung einsetzt, bei der R und R jeweils ein Wasserstoffaton, einen Nieder-alkylreat oder ein
    11 12
    Halogenatom und R und R jeweils ein Wasserstoffatom
    darstellen.
    41. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung einsetzt, bei der ( N- einen Rest der allgemeinen Formeln
    darstellt, wobei R9, R10, R15 und R14 jeweils die in ■Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
    42. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß
    9 10
    man eine Verbindung einsetzt, bei der R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkylrest und R und R jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.
    709850/1093
    - 39 -
    m/18 155
    43. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach An5 4 5 6
    R4,
    g R5 und R6 jeweils
    spruch 11 oder 17» wobei R,
    ein Wasserstoffatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet» daß man ein Dihydropyrrol oder Pyrrolidin der allgemeinen Formel
    N-H
    wobei
    G-
    einen Rest der allgemeinen Formeln
    H / H R
    N- oder
    i<
    N-
    R10,
    R13 und RU jeweils die in Anspruch 1
    wobei R9,
    angegebene Bedeutung haben» darstellt, mit einem HaIogenacetylguanidin der allgemeinen Formel
    HaICR7R8CDrJ=C
    NH,
    TJH,
    7 8
    wobei R und R jeweils die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Hai ein Chlor- oder Bromatom darstellt, kondensiert und gegebenenfalls die erhaltene Base der allgemeinen Formel I in ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
    44. Verfahren nach Anspruch 43» dadurch gekennzeichnet,
    Q IQ
    daß man eine Verbindung einsetzt, hei der R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkylrest und r" und R jeweils ein Waeseretoffatom bedeuten.
    709850/LOIb3-
    45. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 17» dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung nach Anspruch 11 katalytisch hydriert und gegebenenfalls die erhaltene Base in ein pharnakologisch verträgliches Salz überführt.
    46. Verfahren nach Anspruch 45» dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung nach Anspruch 12 hydriert.
    47. Arzneimittel, bestehend aus mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 20 zusammen mit einem pharmakologisch verträglichen Träger.
    48. Arzneimittel nach Anspruch 47 in Form von Tabletten oder Kapseln.
    - 41 -
    709850/1093
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