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DE2550959C3 - Tetrazolyl-imidazole und Tetrazolyl--benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Tetrazolyl-imidazole und Tetrazolyl--benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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DE2550959C3
DE2550959C3 DE2550959A DE2550959A DE2550959C3 DE 2550959 C3 DE2550959 C3 DE 2550959C3 DE 2550959 A DE2550959 A DE 2550959A DE 2550959 A DE2550959 A DE 2550959A DE 2550959 C3 DE2550959 C3 DE 2550959C3
Authority
DE
Germany
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imidazole
tetrazolyl
methyl
carbon atoms
alkyl
Prior art date
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Application number
DE2550959A
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English (en)
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DE2550959B2 (de
DE2550959A1 (de
Inventor
Ulrich Dr. 6233 Kelkheim Gebert
Josef Dr. 6240 Koenigstein Musil
Rolf-Ortwin Dr. 6201 Naurod Weber
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Description

R2 und R3 jeweils Wasserstoffatome, Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylreste, die gegebenenfalls jeweils mit einem der Reste Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Halogen oder NO2 substituiert sind, oder
zusammen einen ankondensierten Benzolrest bedeuten, der gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Alkoxy, Halogenalkylgruppe mit jeweils bis 2u 4 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Nitro substituiert ist,
A eine Einfachbindung oder eine Alkylen-
brücke mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette und
R4 Wasserstoff, ein Alkyl- oder Arylalkylrest
mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil sein können,
wobei R1 stets verschieden von Wasserstoff oder Methyl ist, wenn der an den lmidazolring ankondensierte Benzolrest unsubstituiert ist und A gleichzeitig eine Einfachbindung darstellt, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch ^kennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
(a) ein Nitril der allgemeinen Formel 11 genannte Bedeutung besitzen, mit Aziden oder Stickstoffwasserstoffsäure zu Verbindungen der Formel I umsetzt, worin R4 ein Wasserstoffatom bedeutet, und in diese Verbindungen gegebenenfalls einen Alkyl- oder Arylalkylrest mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil einführt,
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Alkoxymethyl- oder Phenylalkoxymethyirest ist, der Hydrolyse oder
(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Benzylrest ist, der hydrogenolytischen Debenzylierung unterwirft, wobei bei den Verfahren (b) und (c) Verbindungen mit Ri = Wasserstoff entstehen
und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen anschließend in physiologisch verträgliche Salze umwandelt.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1.
10
15
20
25 Die Erfindung betrifft Tetrazolyl-imidazole und Tetrazolyl-benzimidazole einschließlich ihrer Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.
In der Literatur wurde schon üher substituierte Imidazole mit pharmakologischen Wirkungen berichtet. So wurden 2- bzw. 5-Amino-imidazole, 2-Mercaptoimidazole, 2-substituierte 4,5-Diarylimidazole, Imidazolyl-(l)-alkancarbonsäuren und deren Ester und schließlich cyclische 1-Thiocarbamoyl-imidazole als Wirkstoffe für die Arzneimittelherstellung beschrieben. Im Vordergrund steht bei allen diesen Verbindungen die antiinflammatorische Wirkung, die bisweilen von mehr oder weniger starken analgetischen und antipyretischen Effekten begleitet ist.
Ferner sind zwei 5-(2-BenzimidazolyI)-tetrazole bekannt, die am Imidstickstoff des Benzimidazolsystems ein Wasserstoffatom bzw. eine Methylgruppe tragen.
Diese Verbindungen sind nur auf eine tuberkulostatische Wirkung untersucht worden und erwiesen sich dabei als wirkungslos (ehem. Abstr. 79 (1973), 92107 x).
Eine weitere Druckschrift behandelt die Herstellung von photographischen Emulsionen durch Ausfällen von Silberhalogenid in wäßrigem Medium in Gegenwart einer Verbindung Z-A-X, in der zwei, gegebenenfalls substituierte, Heterocyclen direkt oder über einen Alkylenrest miteinander verbunden sind. In der Aufstellung für die Bedeutung der Reste Z und X sind
v, unter anderem auch Imidazol, Benzimidazol und Tetrazol genannt. Ein Imidazolyl- oder Benzimidazolyltetrazol ist aber dort nicht offenbart, (DE-OS 20 53 023). Es wurden nun Tetrazolyl-imidazole und Tetrazolylbenzimidazole der allgemeinen Formel I
R1-
R1
-A-C=N
(H)
65
worin R1, R2, R3 und A die in Anspruch 1 gefunden, worin
N NNR4
N N
R1
(1)
R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit bis
zu G Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit Alkoxy ader Phenylalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil substituiert ist, oder einen Phenylalkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen Im Alkylteil oder einen Phenylrest bedeutet, wobei jeweils die Phenylreste mit einem der Reste Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Halogen oder NO2 substituiert sein können,
R2 und R3 jeweils Wasserstoffatome, Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylreste, die gegebenenfalls jeweils mit einem der Reste Aikyl, Alkoxy, Halogenalkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Haingen oder NO2 substituiert sind, oder
zusammen einen ankondensierten Benzolrest bedeuten, der gegebenenfalls durch eine Alky.,·, Alkoxy, Halogenalkylgruppe mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Nitro substituiert ist,
A eine Einfachbindung oder eine Alkylenbrük-
ke mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette und
R4 Wasserstoff, ein Alkyl- oder Arylalkylrest mit
jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil sein können, wobei R1 stets, verschieden von Wasserstoff oder Methyl ist, wenn der an den Imidazolring ankondensierte Benzolrest unsubstituiert ist und A gleichzeitig eine Einfachbindung darstellt Gegenstand der Erfindung sind auch die physiologisch verträglichen Salze. Dies können die Säureadditionssalze oder — falls R4 Wasserstoff bedeutet — die Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze sein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische, z. B. analgetische Eigenschaften. Hervorzuheben sind die eindrucksvollen urikosurischen und hypourikämischen Effekte, die außergewöhnlich geringe Toxizität und gute Magenverträglichkeit sowie das Fehlen von zentralen, vegetativen und kardiovaskulären Nebenwirkungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß man in an sich bekannter Weise ein Nitril der allgemeinen Formel II
R3
J-N R2—<(O^-A -C=N (II)
R1
worin R1, R}. R' und A die obengenannte Bedeutung haben in eine entsprechende Tetrazolverbindung mit unsubstituierten Tetrazolrest umwandelt.
Dies kann zum Beispiel in der Weise erfolgen, daß man die Nitrile der allgemeinen Formel Il unter Ausschluß von Feuchtigkeit entweder in Imidoester oder Imidchloride überführt und diese mit Stickstoffwasserstoffsäure oder Aziden zu den erfindungsgemäßen Tetrazolen umsetzt. Auch die aus den Nitrilen (II) durch Anlagerung von Schwefelwasserstoff zugänglichen Thioamide lassen sich nach üblichen Verfahren mit Aluminiumazid zu den entsprechenden Tetrazolen cyclisieren.
Eine andere Verfahrensvariante zur Darstellung der erfiiidungsgemäßen Tetrazole besteht in der Umsetzung der Nitrile (II) zu den entsprechenden Amidrazonen die anschließend mit salpetriger Säure oder einem Alkylnitrit unter Ringschluß umgesetzt werden, oder in Säurehydrazode, die sich in alkalischem Milieu mit Diazoniumsalzen über intermediär entstehende Tetrazene cyclisieren lassen.
Nitriliumsalze, die man durch Alkylierung der Nitrile (II) z. B. mit Trialkyloxoniumsalzen gewinnt, reagieren mit \ziden ebenfalls zu Tetrazolen der allgemeinen Formell.
In Analogie zu einem weiteren bekannten Verfahren führt die Behandlung der aus den Nitrilen (II) über die Imidoester mit Ammoniak leicht herstellbaren Amidine mit salpetriger Säure zu an beiden Stickstoffatomen nitrosierten Zwischenprodukten, die unter reduktiven Bedingungen, z. B. in Gegenwart von Natriumamalgam zu den Tetrazolen cyclisiert werden.
Das bevorzugte Verfahren ist jedoch die einstufige Reaktion der Nitrile der allgemeinen Formel II mit Aziden oder fieier Stickstoffwasserstoffsäure zu Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einem Tetra7olring worin R4 ein Wasserstoffatom ist, in die man gegebenenfalls einen Alkyl- oder Arylalkyh'est mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil einführt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls anschließend in physiologisch verträgliche Salze umwandelt.
Diese einstufige Umsetzung der Nitrile (II) zu den Tetrazolen kann z. B. in der Weise erfolgen, daß man die Stickstoffwasserstoffsäure gesondert herstellt und anschließend die Cycloaddition an die Cyan-Komponente in der Lösung eines Alkohols oder eines aromatischen Kohlenwasserstoffs im abgeschlossenen Gefäß bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise zwischen 100° C und 150°C durchführt Als Alkohole kommen z.B.
einwertige Alkohole mit 1 bis 6 C-Atomen, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Pentanol und Hexanol und als aromatische Kohlenwasserstoffe Benzol, Toluol und Xylol in Frage. Man kann auch auf die getrennte Darstellung der Stickstoffwasserstoffsäure-Lösungen verzichten und die Nitrile ohne Schwierigkeiten durch Erhitzen unter Rückfluß mit Alkaliaziden, beispielsweise Natriumazid, in Gemischen aus Eissssig und einem Alkohol umsetzen. Bei beiden Ausführungsformen kann die Reaktionsdauer bis zu einigen Tagen
5ü betragen. Besonders vorteilhaft erzeugt man Ammoniumazid aus Natriumazid und Ammoniumchlorid in situ und setzt dieses mit den Nitrilen bei erhöhter Temperatur, z. B. in 2 bis 24 Stunden mit guten Ausbeuten zu den Tetrazolen um. Für diese Umsetzung werden vorzugsweise aprotische Lösungsmittel, insbesondere Dimethylformamid, aber auch Dimethylsulfoxid verwendet, die anorganische Azide in bemerkenswertem Umfang zu lösen vermögen. Die Reaktion wird bei Temperaturen von 80" bis 150° C, vorzugsweise jedoch 100c bis 130°C durchgeführt. Sie wird durch Säuren, wie Sulfonsäuren, überschussige Stickstoffwasserstoffsäure oder Lewis-Säuren, beispielsweise BF)oder Aldi, stark katalysiert. Die Isolierung der Endprodukte bereitet keine Schwierigkeiten; man trennt die anorganischen Salze nach dem Abkühlen durch Filtration ab, entfernt das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum und kristallisiert den Rückstand direkt oder nach Überführung in ein Salz aus geeigneten Lösungsmitteln um.
Hierfür kommen beispielsweise Wasser, Alkohole, Carbonsäureester und -amide, Äther, Ketone, Nitrile und Sulfoxyde, jeweils einzeln oder im Gemisch, infrage.
Für die Alkylierung des Tetrazolrings eignen sich die üblichen entsprechenden Alkylierungsmittel, vor allem Alkylhalogenide und Dialkylsdfate, wobei man in der Regel von den Alkali- ->der ErdalkaJisalzen der Tetrazole ausgeht, und Diazolkane, z. B. Diazomethan, -äthan, -propan oder -butan, mit denen die Alkylierung, vorzugsweise durch unmittelbare Einwiri.ung aut die Tft*razole, in geeigneten organischen Lösungsmitteln durchgeführt wird. Besonders bewährt sich hierbei das Arbeiten in alkoholischer Lösung, die gegebenenfalls eine untergeordnete Menge Wasser, bezogen auf die Gesamtlösungsmittelmenge, z.B. bis etwa 10 Vol.-%, enthält und zu der man die ätherische Diazoalkanlösung hinzufügt, z.B. bei Temperaturen zwischen —10 und etwa +300C. In der Regel entstehen bei allen Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens Gemische aus 1- und 2~substituiei ien Produkten gemäß Forme) I, die sich durch übliche Trennverfahren, z. B. fraktionierte Destillation, fraktionierte Kristallisation und/oder präparative Säulenchromatographie, auftrennen lassen.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R1 Wasserstoff ist, lassen sich auch aus jenen erfindungsgemäßen Produkten gewinnen, in denen R1 eine abspaltbare Gruppe darstellt Beispiele für leicht eliminierbare Reste sind einmal die Alkoxymethyl- und Aralkyloxymethylreste, bevorzugt der Methoxymethyl- und Benzyloxymethylrest, die z. B. hydrolytisch abgespalten werden können, und zum anderen die Benzylgruppe, die z. B. mit Natrium in flüssigem Ammoniak oder vorzugsweise mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff hydrogenolytisch abgespalten wird.
Die Herstellung physiologisch verträglicher Salze aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt in an sich bekannter Weise. Für die Bildung von stabilen, nichttoxischen Säureadditionssalzen kommen sowohl anorganische als auch organische Säuren wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Methansulfon-, Benzolsulfon- und p-ToIuolsulfonsäure infrage. Die Verbindungen, i 1 denen R4 ein Wasserstoffatom darstellt, bilden mit basischen Reagentien, wie Hydroxyden, Alkoholaten, Carbonaten und Hydrogencarbonaten stabile, größtenteils wasserlösliche Alkali- und Erdalkalisalze.
Die Verbindungen der allgemeinen Forme! I und ihre physiobgisch verträglichen Salze können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften als Arzneimittel Verwendung finden, wobei man sie entweder allein oder vermischt mit geeigneten Trägerstoffen verabreicht Gegenstand der Erfindung sind somit auch Arzneimittel zur Behandlung von Mensch und Tier, die wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel 1, gegebenenfalls in Form von deren physiologisch verträglichen Salzen als Wirkstoff enthalten. Sie sind in der Regel neben den üblichen, pharmazeutisch akzeptablen Träger- und Verdünnungsmitteln vorhanden. Die Präparate können oral, rectal oder parenteral appliziert werden, wobei die orale Anwendung bevorzugt ist. Geeignete feste odt ■ "''ssige galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate. Pulver, Tabletten. Kapseln, Suppositorien, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Tropfen oder injizierbare Lösungen sowie Präpara b5 te mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe. Als häufig verwendete Trägermittel seien z. B. Magnesiumcarbonat, verschiedene Zucker, oder Stärkearten, Cellulosederivate, Gelatine, tierische und pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole und Lösungsmittel genannt
Vorzugsweise können die Präparate in Dosierungseinheiten hergestellt werden, wobei jede Einheit eine bestimmte Dosis des WL-kstoffes enthält Insbesondere Tabletten, Kapseln, Suppositorien und Ampullen stellen Beispiele für geeignete Dosierungseinheiten dar. Jede Dosierungseinheit kann bis zu 1000 mg, bevorzugt jedoch i 0 bis 200 mg des aktiven Bestandteils enthalten.
Für die Therapie von Purinstoffwechselstörungen werden zweckmäßig in Abhängigkeit von der Wirksamkeit am Menschen Dosen von 0,1 bis 100 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht vorzugsweise 1 bis 10 mg/kg, verabfolgt Dies kann in Einzelgaben oder in unterteilten Dosen geschehen. Für einen 70 kg schweren Erwachsenen beträgt die Tagesdosis somit zwischen 7 und 7000 mg, vorzugsweise 100 bis 500 mg. In bestimmten Fällen können auch höhere oder niedrigere Dosen angebracht sein. Eine besondere Anwendung der Verbindungen der Formel I sowie deren Salzen liegt in der Kombination mit anderen geeigneten Wirkstoffen, beispielsweise Antiphlogistika, anderen Analgetika, Spasmolytika, ferner Vitaminen und Coffein.
Akute Toxizität
In Tabelle 1 sind die an Mäusen und Ratten bei oraler (Schlundsonde), intraperitonealer und gegebenenfalls auch intravenöser und subcutaner Applikation über die innerhalb von 7 Tagen auftretende Mortalität als LD50 bzw. LDsu-Bereich bestimmte Toxizität angegeben.
Tabelle 1 LDsn in mg/kg
Maus		 Ratte
Verbindung
35 aus Beispiel		 >25OO i.v.
> 1000 i.p.
>25OO se		 >25Ü0 i.v.
1
40 		>3150p.o. >3150p.o.
> 1200 i.p. -
13 > 800 i. p. -
« 16 >4000p.o.
24 >3I50p.o. -
37
Urikosurische und hypourikämische Wirkung
Diese läßt sich tierexperimentell an der Oxonat-Ratte [G. Bonardi und A. Vidi, Pharm. Res. Comm. 5, 125 (1973); R. Bluestone et al., Israel J. Med. Sei. 9, 5 (1973) und J. Musil und ]. Sandow »Amino Acids and Uric Acid Transport« (Editor S. Silbernagl et al.), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1976, Seiten 227 bis 236] nachweisen. Bei dieser Versuchsanordnung wird die Urikaseaktivität der Rattenleber durch die Applikation von Kaliumoxonat (Kaliumsalz der 2,4-Dihydroxy-l,3,5-triazin-(6)-carbonsäure) gehemmt und dadurch eine gichtähnliche Purinstoffwechselstörung induziert. Die Anwendung dieses Tiermodells erfolgt in zwei verschiedenen Varianten.
l.Diurese-Versuch
Die Tiere wurden 18 Stunden vor Versuchsbeginn getrennt voneinander in Stoffwechselkäfige gesetzt.
Gleichzeitig bot man ihnen eine 0.5%ige Kaliumoxonat-Lösung zum Trinken ad libitum an. Am 1. Versuchstag wurden zunächst die gesammelten Urinproben entnommen (Leerwert), danach erfolgte die Applikation der zu prüfenden Substanzen in 0,5%iger Kaliumoxonatlösung per Schlundsoruie in den Magen. Nach Entnahme der 24-Stunden-Urine (1. Probe nach Präparatgabe) wurden die Prüfsubstanzen ein zweites Mal per Schlundsonde appliziert. Am 3. Versuchstag wurden die Tiere unmittelbar nach dem Einsammeln der in den vorangegangenen 24 Stunden angefallenen Urinproben (2. Probe nach Präparatgabe) getötet und entblutet. Sowohl in dem gewonnenen Serum als auch in den Urinproben wurde die Harnsäurekonzentration mit Hilfe der Urikasemethode (Uricaquant, Boehringer Mannheim) enzymatisch bestimmt.
2. Kombinierter Stoffwechselversuch
Diese Versuchsanordnung unterscheidet sich von dem unter 1. beschriebenen Diureseversuch lediglich durch die Applikationsart des Urikasehemmers. Die
Tabelle 2
Antiurikopaihische Wirkung
Tiere tranken während des ganzen Versuchs Wasser und bekamen das Kaliumoxonat in einem speziellen Futtergemisch, bestehend aus normaler Rattenstandardität der 5% Fruktose, 3% Harnsäure, 2% Kaliumoxonat und 0,1% Süßstoff beigemischt wurden. Die Applikation der zu untersuchenden Präparate und die Analyse der Urinproben vom 1., 2. und 3. Versuchstage sowie der am 3. Versuchstage gewonnenen Serumproben erfolgte in der beim Diureseversuch beschriebenen Weise.
Die Ergebnisse aus beiden Versuchsanordnungen sind in der Tabelle 2 zusammengestellt. Daraus ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die Harnsäureausscheidung im Urin deutlich erhöhen und die Harnsäurekonzentration im Serum markant senken, wobei sie sich dem Vergieichspräparat Allopurinol klar überlegen zeigen. Beim Vergleich der Serum-Harnsäure-Werte ergibt sich für die aufgeführten Verbindungen mit Dosen von 25 mg/kg per os eine mindestens 2 bis 4fach stärkere Wirkung als nach peroraler Gabe von 50 mg/kg des Vergleichspräparates.
Tesi Verbindung η Dosis in Harnsäureausscheidung im 2. Tag Urin Serum-Harnsäure % der -31
aus Beispiel mg/kg l.Tag 3.Ta8 mg% Kontrolle j
3,04 ±1,53 I
ι		 -44
Diurese-Versuch Kontrollgruppe 8 _ 2,89 ±1,46 3,97 + 1,44 3,32 ±1,22 3,50±l,15 -19
24 8 25 2,56+1,14 2,58 ±0,95 3,47+131 2,41+0,98 -30 \
Kontrollgruppe 8 2,04 ±1,02 3,30±2,12 1,78 ±1,40 8,64 ±3,51 -31 i
1 8 25 1,47 ±0,60 2,25 ±0,41 3,32 ±1,94 4,83 ±1,69 -30 j
3 8 25 1,68+0,51 2,76±1,21 4,18±2,47 6,97 ±2,07
5 8 25 1,78 ±0,92 2,24±0,57 2,28 ±1,31 6,05 ±1,96 - 7 j
11 8 25 l,12±0,64 2,04 ±0,80 2,33 ±1,70 6,00+1,73 - 8 I
Kombinierter 24 8 25 1,81 ±0,61 2,68 ±1,73 2,51 ±1,55 6,07 ±1,63 -π ι
Stoffwechsel
versuch		 Kontrollgruppe 8 - 0,81 ±0,16 2,16±0,81 3,45 ±1,26 6,70 ±0,89
Allopurinol 8 50 0,99 ±0,51 8,37 3,82 ±1,59 6,21 ±0,76 -21 J
31 8 10 8,61 8,86 8,50 4,93
8 25 7,19 7,62 7,34 4,77
Kontrolle 8 - 5,99 9,33 6,69 5,36
17 8 25 8,62 8,65 11,83 5,40
Kontrolle 8 - 7,64 10,57 6,81
Pharmakologische Untersuchung von
1 -Benzyl-2-(l -benzyl-5-tetrazolyl)-imidazol
Verwendet werden männliche Mäuse im Gewicht von 25—30 g, 10 Tiere pro Dosis (Zucht Hattersheim). Die Tiere werden über Nacht vom Futter abgesetzt, erhalten aber Wasser ad libitum.
Vor Versuchsbeginn werden die Mäuse mit einer 0,9%igen NaCl-Lösung in einer Dosis von 50 ml/kg belastet Das zu untersuchende Präparat wird in 2°/oiger Stärkelösung gelöst und mit oben genannter Kochsalz-Lösung gleichzeitig oral mit einer Schlundsonde appliziert
Die Kontrollgruppe erhält die Kochsalzlösung und Stärke ohne Präparatzusatz.
Die Mäuse werden in Gruppen von je 5 Tieren in die modifizierten Urimax-Stoffwechsel-Käfige gesetzt Die Urin-Ausscheidung jeder Gruppe wird 4 Stunden lang im Meßzylinder gesammelt und der Bestimmung von Natrium-, Kalium, flammenphotometrisch (Flammenphotometer-Eppendorf) und Chlorionen argentometrisch (Chlorid-Titrator, Aminco) sowie der Bestimmung von Harnsäure (Uriquant-Methode), Creatinin (Jaffe-Reaktion), pH und Osmolalität (Knauer-Osmometer) zugeführt
Aus dem Analysen-Ergebnis werden die Urin-Ausscheidung in ml/kg, Harnsäure, Creatinin und die Ionen-Ausscheidung in mmni/kg berechnet Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
030 249/128
Tabelle 3
Verbindung
Zahl der Mäuse
Dosis in
mg/kg
Urin in
ml/kg KG
Harnsäureausscheidung im Urin in
mmol/kg KG
Kontrolle 10
l-Benzyl-2-(l-benzyl-5-tetrazolyl)-imidazol 10
50
29.49
36.07
0.006 0.012
Das untersuchte Präparat zeigt also nicht nur einen von den ausgefallenen Salzen ab und destilliert das
starken Anstieg der Harnsäureausscheidung im Urin, 15 Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand läßt sich
sondern auch eine hier sehr erwünschte Erhöhung der aus Methanol unter Zusatz von etwas Äther in der
Diurese. Siedehitze Umkristallisieren.
Beispiele
Die Struktur der nachstehend beschriebenen Verbindungen wurde durch Elementaranalyse, IR- und 1 H-NMR-Spektren gesichert.
1. 1 -Methyl-2-(5-tetrazolylmethyl)-imidazol
Eine Mischung von 100 g (0,83 Mol) l-Methyl-2-cyanmethylimidazol, 80,5 g (1,24 Mol) Natriumazid und 66,2 (1,24MoI) Ammoniumchlorid in 900 ml trockenem Dimethylformamid wird unter Rühren 17 Stunden lang auf 120 bis 130°C erhitzt. Man läßt abkühlen, filtriert
Ausbeute: 114 g(84% der Theorie), Schmelzpunkt: 191 bis 192°C; C6H8N6
Analyse: C 43,90 H 4,91 N 51,19;
berechnet: C 43,70 H 4,81 N 51,02.
gefunden:
Analog Beispiel 1 werden die Verbindungen gemäß Tabelle 3 hergestellt, wobei es sich als vorteilhaft erweist, wasserunlösliche Endprodukte vor dem Umkristallisieren durch Waschen mit Wasser von Salzen zu befreien.
Tabelle 4
Beispiel Produkt Ausgangsstoff Schmelzpunkt
C
2 l-Äthyl-2-(5-tetrazolylmethyl)-imidazol l-Äthyl-2-cyanmethylimidazol 158-159
3 l-Isopropyl-2-(5-tetrazolylmethyl)-imidazol l-Ifopropyl-2-cyanmethyl-imidazol 240-241
4 l-Methoxymethy!-2-(5-tetrazolylmethyl)-
imidazol		 l-Methoxymethyl-2-cyanmethyl-
imidazol		 124-125
5 l-Benz>l-2-(5-tetrazolylmethyl)-imidazol l-Benzyl-2-cyanmethylimidazol 155
6 l-(l-Phenyläthy])-2-(5-tetrazolylmethyl)-
imidazol-Natriumsaiz · 1 H2O		 1 -(1 -Pheny läthyi)-2-cyanm ethy 1-
imidazol		 147-148
7 l-(2-Phenyläthyl)-2-(5-tetrazolylmethy])-
imidazol		 l-(2-Phenyläthyl)-2-cyanmethyl-
imidazol		 155-156
8 l-(4-Chlorbenzyl)-2-(5-tetrazolylmethyl)-
imidazol		 l-(4-Chlorbenzyl)-2-cyanmethyl-
imidazol		 182-183
9 l-(4-Methoxybenzyl)-2-(5-tetrazolyl-
methyl)-imidazol		 H4-Methoxybenzyl)-2-cyanmethyl-
imidazol		 176-177
10 l-Phenyl-2-(5-tetrazolylmethyl)-imidazol l-Phenyl-2-cyanmethyümidazol 190-191
11 l-(o-Tolyl)-2-(5-tetrazolylmethyl)-imidazol l-(o-Tolyl)-2-cyanmethylimidazol 180-181
12 H3-Trifiuormethyl-phenyl)-2-(5-tetra-
zolylmethyl)-imidazol		 I-(3-Trifluormethyl-phenyl)-
2-cyanmethylimidazol		 159-160
13 2-(5-Tetrazolylmethyl)-imidazol 2-Cyanmethylimidazol 232
unter Zersetzung
14 l,4,5-Trimethyl-2-(5-tetrazolylmethyl)-
imidazol		 l^^-Trimethyl^-cyanmethyl-
imidazol		 173-174
15 l-Methyl-4,5-diphßnyl-2-(5-tetrazclyl-
methyl)-imidazol		 l-Methyl-4,5-diphenyl-2-cyanmethy]-
imidazol		 226-228
12
Fortsetzung
Beispiel Produkt Ausgangsstoff Schmelzpunkt
C
16 2-(5-TetrazolyI m ethy l)-benzi m idazol
2-(5-Tetrazolylmethyl)-benzimidazol-
Natriumsalz · 0,5 H2O		 2-Cyanmethyl-benziniidazol 273
unter Zersetzung
112-114
17 l-MethyI-2-(5-telrazolylmethyl)-
benzimidazol		 1 -M ethyl-2-cyanmethylbenz-
imidazol		 266-268
IS l-Benzyl-2-(5-tetrazolylmethyl)-
benzimidazol		 l-Benzyl-2-cyanmethyl-benz-
imidazol		 200-202
19 5-Methyl-2-(5-tetrazolylmethyl)-
benzimidazol		 S-Meihyl^-cyanmethyl-benz-
imidazol		 246
unter Zersetzung
20 5-Methoxy-2-(5-tetrazolylmethyl)-
benzimidazol		 S-Methoxy^-cyanmethyl-benz-
imidazol		 256-258
unter Zersetzung
21 5-Chlor-2-<5-tetrazolylmethyl)-
benzimidazol		 S-Chlor^-cyanmethyl-
benzimidazol		 180-181
unter Zersetzung
22 5-Nitro-2-(5-tetrazolylmethyl)-
benzimidazol		 5-Nitro-2-cyanmethyl-benzimidazol 110-112
23 l-Methyl-2-(5-tetrazolyl)-imidazol l-Methyl-2-cyanimidazol 279-281
unter Zersetzung
24 l-BenzyI-2-(5-tetrazolyl)-imidazol
l-Benzvl-2-f5-tetrazolvn-imidazol-		 l-Benzyl-2-cyanimidazol 276-278
335-336
Natriumsalz
l-Benzyl-2-(5-tetrazolyl)-imidazol-
Athanolaminsalz
2-(5-Tetrazolyl)-imidazol
l-Phenyl-2-(5-tetrazolyl)-imidazol l-Benzyl-2-(5-tetrazolyl)-benzimidazol
2-Cyanimidazol
l-Phenyl-2-cyanimidazol
l-Benzyl-2-cyanbenzimidazol
l-Methyl-2-[l-methyl-l-(5-tetrazolyl)-äthyl]- l-Methyl-2-(l-cyan-l-methyiäthyl)-imidazol imidazol
l-Methyl-2-[l-(5-telrazolyl)-äthyl]-imidazül l-Methyl-2-(l-cyanäthyl)-imidazol l-MethyI-2-[2-(5-tetrazolyl)-äthyl]-imidazol l-Methyl-2-(2-cyanäthyl)-imidazol l-Benzyloxymethyl-2-(5-tetrazolyl)-imidazol l-Benzyloxymethyl-2-cyanimidazol
l-O-Phenyläthyl)-2-(5-tetrazolylmethyl)-imidazol
l-( l-Phenyläthyl)-2-cyanmethylimidazol
114-115
318-320
unter Zersetzung
239-240
262-263
unter Zersetzung
212-214
unter Zersetzung
201-202 176-177
268-269
unter Zersetzung
134-135
33) 2-(5-Tetrazolylmethyl)-imidazol
aus l-Benzyl-2-(5-tetrazolylmethyl)-imidazol des Beispiels 5 durch hydrogenolytische Debenzylierung. Durch eine 40 bis 50° C warme Lösung von 72,1 g (0,3 Mol) des Produkts vom Beispiel 5 in 600 ml Methanol leitet man nach Überlagerung mit Stickstoff und Zugabe von 15 g Palladium-Aktivkohle (10% Pd) unter stetem Rühren einen schwachen Wasserstoffstrom. Nach etwa 7 Stunden ist die Debenzylierung beendet Man filtriert den Katalysator von der heißen Lösung ab, wäscht mehrmals mit siedendem Methanol nach, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Methanol/Äther um.
Ausbeute:36,5 g(81% der Theorie),
Schmelzpunkt 232C C (unter Zersetzung); C5H6N6.
60
65
Analyse:
berechnet:
gefunden:
C 40,00
C 40,23
H 4,03
H 4,10
N 55,98;
N 55,99.
Beispiel 34
Dieselbe Verbindung wie das Produkt von Beispiel läßt sich durch hydrolytische Demethoxymethylierung von 1 -Methoxymethyl-2-(5-tetrazolylmethyl)-imidazol des Beispiels 4 wie folgt herstellen:
8,14 g (41,9 mMol) werden in einem Gemisch aus 85 ml Eisessig, 8,5 ml Wasser und 8,5 ml konzentrierter
Salzsäure 24 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Danach wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum über Kaliumhydroxyd und konzentrierter Schwefelsäure scharf getrocknet. Man zerlegt das erhaltene Säureadditionssalz mit der stöchiometrischen Menge an Natriumäthylat in äthanolischer Lösung. Nach dem Abtrennen des ausgefallenen Natriumchlorids wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Methanol unter Zusatz von etwas Äther in der Siedehitze umkristallisiert.
Ausbeute: 4,4 g (70% der Theorie), Schmelzpunkt 233 bis 234° C (unter Zersetzung);
Analyse:
gefunden: C 40,10 H 4,06 N56.il.
35) 2-(5-Tetrazolyl)-imidazol
durch hydrogenolytische Debenzylierung von 1-Benzyl-2-(5-tetrazolyl)-imidazol, des Produkts von Beispiel 24, gemäß dem Verfahren nach Beispiel 33.
Ausbeute: 51 % der Theorie,
Schmelzpukt 320bis 321°C(unter Zersetzung).
36) und 37) l-Methyl-2-(2-methyl-5-tetra-
zolylmethyl)-imidazol-hydrochloridund
1 -Mcthyl-2-(l -methyl-5-tetrazolylmethyl)-imidazol
8,2 g (5OmMoI) l-Methyl-2-(5-tetrazolylmethyl)-imidazol aus Beispiel 1 werden in 200 ml Methanol und 10 ml Wasser gelöst und mit frisch bereiteter ätherischer Diazomethanlösung bis zur bleibenden Gelbfärbung und Beendigung der Stickstoffentwicklung versetzt. Nach dem Entferner des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 8,9 g (100% der Theorie) öliges Rohprodukt das beim Stehen durchkristallisiert. Laut dünnschichtchromatographischer Analyse auf Kieselgel 60 F254 mit Chloroform/Methanol (Volumenverhältnis 9:1) als Laufmittel handelt es sich um ein binäres Isomeren-Gemisch, das sich durch Chromatographie an einer Kieselgel 60-Säule (Durchmesser 5 cm, Höhe 120 cm) mit demselben Fließmittel auftrennen läßt. Die Strukturzuordnung gelingt einwandfrei mit Hilfe der 'H-NMR-Spektren (vergl. hierzu unter anderem: E. Balieu und N. A. Klitgaard, Acta Chem. Scand. 26, 2951 (1972)). Danach erscheint das im Tetrazolring in s 2-Stellung methylierte Isomere zuerst im Durchlauf der Säule.
Ausbeute: 2,9 g (32,6% der Theorie) öliges Produkt, das erst nach Umwandlung ins Hydrochlorid kristallin erhalten werden kann;
Schmelzpunkt 140°C(aus Isopropanol)C7HnClN6.
Anaslyse: H 5,17 Cl 16,51 N 39,15;
ber.: C 39,17 H 5,20 Cl 16,48 N 39,12.
gef.: C 39,04
Das Isomere mit in 1-Stellung methyliertem Tetrazolkern fällt nach dem Abdampfen des Lösungsmittels in fester Form an und läßt sich aus Essigester Umkristallisieren.
Ausbeute: 3,4 g (38,2% der Theorie);
Schmelzpunkt 147 bis 148° C; C7Hi0N6.
Analyse:
berechnet:
gefunden:
C 47,18
C 47,25
H 5,66
H 5,65
N 47,16;
N 47,04.
Beispiel 38
1 -Benzyl-2-(l -benzyl-5-tetrazolyI)-imidazol
Eine Lösung von 12,4 g (0,05 Mol) l-Benzyl-2-(5-tetrazolyl)-imidazol-Natriumsalz, hergestellt gemäß Beispiel 24, in 120 ml Methanol wird mit 6,3 g (0,05 Mol) Benzylchlorid versetzt und ca. 6 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen filtriert man von festen Bestandteilen ab, dampft unter vermindertem Druck ein und kristallisiert den Rückstand mehrmals aus Äthanol um.
Ausbeute: 6,84 g (= 43,4% der Theorie).
Schmelzpunkt: 123—124°C.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Tetrazolyl-imidazol- und TetrazoSyl-benzimidazol-Verbindungen der allgemeinen Formel 1
N-N R4
(D
R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit
bis zu 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit Alkoxy oder Phenylalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil substituiert ist, oder einen Phenylalkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder einen Phenylrest bedeutet, wobei jeweils die Phenylreste mit einem der Reste Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Halogen oder NO2 substituieit sein können,
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