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DE1620711A1 - Verfahren zur Herstellung 11-basisch substituierter 5H-Dibenzo[b,e][1,4]diazepine - Google Patents

Verfahren zur Herstellung 11-basisch substituierter 5H-Dibenzo[b,e][1,4]diazepine

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Publication number
DE1620711A1
DE1620711A1 DE19631620711 DE1620711A DE1620711A1 DE 1620711 A1 DE1620711 A1 DE 1620711A1 DE 19631620711 DE19631620711 DE 19631620711 DE 1620711 A DE1620711 A DE 1620711A DE 1620711 A1 DE1620711 A1 DE 1620711A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
groups
group
quaternary
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19631620711
Other languages
English (en)
Inventor
Dr Fritz Hunziker
Dr Jean Schmutz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wander AG
Original Assignee
Wander AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH635062A external-priority patent/CH416633A/de
Priority claimed from CH692162A external-priority patent/CH476753A/de
Application filed by Wander AG filed Critical Wander AG
Publication of DE1620711A1 publication Critical patent/DE1620711A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/38—[b, e]- or [b, f]-condensed with six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D281/14—[b, e]-condensed
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

JV ff? . /2. Z
Dr. Α. Wander AG I ' 1 Bern (Schweiz)
Verfahren zur Herstellung ll-hasiech substituierter 9 eJ/Tt 47diaz©pine
Sas Hauptpatent Nv* ..»„» o. β. (Gresuch V/ '-5C IS-) betrifft ein Verfahren zur Herstellung !!»basisch substituierter 5H-Dibenso/b"te7/l,47diaz8pin© der Formel I:
sowie von Säure-Additionssalzen und quaternären Ammoniumderivaten davon. In Formel I bedeutet H, Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 5 O-Atomen» R^ und B- sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff p Aryl«- oder Aralkylgruppen, welche Substituenten von gleicher Art wie R- aufweisen können, Alkenyl- oder Alkylreste mit 1 bis 5 C-Atomen, die
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gegebenenfalls geneineam einen Ring bilden, welcher ale weitere Heteroatome 0, 9 oder N enthalten kann, wobei das N seineraeite Wasserstoff oder eine Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkoxyalkylgruppe tragt, oder schliessllch Amino- oder Aminoalkylgruppen, welche alkyliert sein können· R. und R5 sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, Halogenatome, Hydroxygruppen, 1 bis 3 C-Atome enthaltende Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen oder Trifluormethylgruppen.
Zur Herstellung dieser Produkte wird unter anderem eine Verbindung der Formel II:
(II),
worin R, , R. und R1- die obengenannte Bedeutung besitzen und worin A ein Halogenatom oder eine höchstens 3 C-Atome aufweisende Alkoxy- oder Alkylthiogruppe darstellt, mit Ammoniak bzw, ei-" nem entsprechend substituierten primären oder sekundären Amin der Formel HNR2Rx umgesetzt, gegebenenfalls unter nachträglicher Einführung einer Alkyl- oder Alkenylgruppe in 5-Stellung, wobei die Reaktionsprodukte als freie Basen oder als Additlonssalse mit geeigneten Säuren gewonnen oder nachträglich noch in mono- oder biquaternäre Ammoniumderivate Übergeführt werden.
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hat sich nun gezeigt, dass !Produkte der Formel I auch erhalten werden* wenn man ein Säureamid.oder Thioamid der Formel ZII:
"(HI).
worin R ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, R,, R2, R-, R. und Rc die obengenannte Bedeutung haben und R. ausserdem eine abspaltbare Gruppe, sum Beispiel eine Acylgruppe, sein kann, bsw« quaternäre Ammoniumderivate solcher Verbindungen durch intramolekulare Kondensation zum Ringschluss bringt.
Bine rein thermische Kondensation gelingt bei den Säureamiden, die Ihrerseits sum Beispiel durch Reduktion entsprechender Nitroverbindungen zugänglich sind, in der Regel nicht, eher dagegen bei den Thioamiden, die man zum Beispiel durch Behandeln der Säu- reaaidemit Fhoephorpentasulfid erhält und vor der nachfolgenden Kondensation nicht zu isolieren braucht· Insbesondere bei den Säureamiden ist es zweckmässig, in Gegenwart von Kondensationsmitteln, wie Fhosphorpentachlorid, Eiosphoroxychlorid, Phosgen, PoIyphosphorsäure und dergleichen, zu arbeiten. Es ist anzunehmen, dass der Ringschluss dabei zum Teil Über Zwischenstufen, wie
&Ä& ORlGJNAk
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Imidchloride, Amidehloride, Imidophosphate, Amldophosphate oder salsartige Derivate davon, die in der Regel nicht fassbar sind, verläuft. Die Kondensation der Thioamide kann durch Gegenwart von Quecksilbersalzen oder durch intermediäre Bildung von gegebenenfalls aktivierten Imldothioäthem begünstigt werden. Irwärsoen und gegebenenfalls Benutzung eines inerten VerdUnnungsislttels sind angezeigt, beim Arbeiten mit Phosphoroxychlorid land Phosphorpentachlorid a*'.ch Zusatz katalytischer Mengen von Dimethylformamid oder Dirnethylanilin.
Vorliegendes Patent besieht sich somit auf ein Verfahren zur Her·* stellung von 11-baslsch substituierten 5H-Dibenzo^p"te7Z£»47diazepinen entsprechend Formel I sowie von Säure-Additionsealzen und, quaternären Ammoniumderivaten davon, welches dadurch gekennzeichnet ist» dass man ein Säureamid oder Thioamid der Formel III intramolekular kondensiert«
Soweit in dieser Weise Verbindungen gemäss Formel I erhalten werden, in welchen die Reste Rp und/oder R- Wasserstoff bedeuten, können nicht Wasserstoff bedeutende Reste Rp und/oder R, nachträglich eingeführt werden durch Umsetzen der erhaltenen Amine mit reaktionfähigen Estern von Alkoholen der Formel R2-OH bzw. Rv-OH, vorzugsweise solchen der Halogenwasserstoffsäuren, der Schwefelsäure oder de? Toluolsulfosäure, gewUnschtenfalls unter vorausgehender oder gleichzeitiger Einwirkung eines basischen Katalysators oder Metallisierungsmittels wie Natriumamid, Lithiumamid, Natriumhydrid, Butyllithium, Phenylnatrium, Natriumäthylat oder Ealium-t-butylat.
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In gleicher Weise kann in Reaktionsprodukte, in welchen R^ Wasserstoff bedeutet, ein nicht Wasserstoff bedeutender Rest R1 nachträglich eingeführt werden durch Umsetzen des Reaktionsproduktes mit einen reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R1-OH, gegebenenfalls nach vorausgehender oder unter gleichseitiger Einwirkung eines basischen Katalysators oder
Umgekehrt kann zur Bildung von !Produkten genäse Formel I, in welchen R* Wasserstoff bedeutet, eine gegebenenfalls, im Aus» gangsaaterial enthaltene abspaltbare Gruppe R^ nach erfolgtem " Ringschluss nachträglich in bekannter Weise entfernt werden, indea man zum Beispiel das 5-Acetyl- oder 5-Benzoylderivat der selektiven Hydrolyse oder das 5-Carbobenzoxyderivat der Hydrogenolyse unterwirft«
Die in der beschriebenen Weise erhaltenen Basen sind gelb, in vielen Fällen kristallisierbar, sonst im Hochvakuum unzersetzt destillierbar, und besitzen schon auf Grund der Amidingruppierung, abgesehen von ellfälligen weiteren basischen Stickstoffatomen, genugende Sasenstärke, um alt anorganischen und organischen Säuren, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Toluolsulfosäura und dergleichen, in Wasser beständige Additionssalze zu bilden, in welcher Form die Produkte ebenfalls verwendet neväen icifanen*
TM die quaternären Aaaoniumderivate der Verbindungen gemäss Forjwl X su erhalten, kann man entweder Ausgangsverbindungen verwenden, die bereits quaternäre Stickstoffatome aufweisen, oder man kann die der Quaternisierung zugänglichen Stickstoffatome nach erfolgter i*nflmig der Basen (I) nachträglich in an sich bekannter Weise quaternisiereu, beispielsweise durch Behandeln mit einem Hialkylsulfat» Alkyihalogeaid oder Sulfosäurealkylester» -
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BAD ORIGINAL
Die in der beschriebenen Weise erhaltenen Basen, Salze und quaternären Ammoniumderivate sind neue Verbindungen, die ale Wirkstoffe in Arzneimitteln oder als Zwischenprodukte zur Herstellung Ton solchen Verbindungen Verwendung finden· Insbesondere fallen die Produkte als Analgetika, Chemotherapeutika, Antihietaainika, Antiallergika, Sedativa, Adrenolytika und Neuroplegika in Betracht. Einzelne davon eigenen sich zur Behandlung psychotischer Zustände·
Beispiel 1
6,2 g N-Hethyl^-aminodiphenylamin^^-carbonsaurepiperidid werden nit 6,0 g fhosphorpentasulfid in 60 ml Pyridin 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Han engt das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eh, versetzt den Rückstand mit 150 ml 2-n wässeriger Sodalösung und nimmt das nach einiger Zeit ausgefallene gelbe Kristallisat in Benzol auf. Die basischen Anteile werden der BenzollOsung durch erschöpfende Extraktion mit 2-n Salzsäure entzogen. Aus den sauren Auszügen wird nach Klärung mit Kohle die Base mit konzentrierter wässeriger Ammoniaklösung ausgefällt und in Aether aufgenommen· Die AetherlBsung wird mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Der Bindampfrückstand der Aetherlösung gibt nach Umkristallisieren aus Aether/Petroläther 3,4 g 5-Methyl-H-piperidino-5H-dibenzoZbfe7Zr,47diazepin in Fora von Kitronengelben Körnern vom Schmelzpunkt 162-163°C, entsprechend einer Ausbeute von 57 £ der Theorie· ι
6,2 g H-Hethyl^-aninodiphenylamin^'-carbonsätire^-dimethylamino)äthylamid werden mit 6 g Phosphorpentaeulfid in 60 ml Pyridin 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt· Die Aufarbeitung des Beaktionegeaisehee erfolgt gleich wie in Beispiel 1, wobei je-
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1820711
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in Form von (gilben vem
282-1840G
au«
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Beispiel 5
Eine Lösung von 2,1 g 5-Methyl-ll°C4r'-methyl)piperazino-5H-dibenzo/b,e7/r,47diazepin( hergestellt gemäss dem späteren Beispiel 20 in IO ml Benzol, wird mit einer Lösung von 0,87 g
(äquimolare Menge) neutralem Dimethylsulfat in 30 ml Benzol versetzt, wobei sofort unter Erwärmung ein quaternäres Salz kristallin ausfällt. Dieses wird nach Stehenlassen Über Nacht abgenutscht und mit Aether nachgewaschen. Die Ausbeute ist
fast quantitativ, es handelt sich somit um das monoquaternäre Salzο Es ist hygroskopisch und lässt sich nicht Umkristallisieren< Der Umstand, dass das UV-Absorptionsspektrum mit demjenigen des Ausgangsmaterials identisch ist, spricht dafür, dass das bereits eine Methylgruppe tragende basische Stickstoffatom des N-Methylpiperazin-Reets quaternisiert worden ist»
Beispiel 6
1,5 g ll-(4'-Methyl )pipera3ijio-5H-dibenzo^7§7^,47diazepin, hergestellt gemäss Beispiel 3 2, werden mit 10 ml Methanol und 4,0 ml (6,9 g) Methylbromid im Eiixschlussrohr 15 Stunden auf 100 C erhitzte Das in weiterem Methanol aufgenommene Reaktionsprodukt wird nach Abfiltrieren von einer geringen Menge unlöslichen Niederschlags zur Trockne eingedampft« Durch Umkristallisieren aus Isopropanol/Essigester erhält man 1„9 g eines sehr stark hygroBkopißchen gelben Salzes mit dem Zersetzungspunkt 198-20C Formel:
198-2000Cc Es handelt sich dabei um ein biquaternäres Salz der
CH
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In analoger Waise wie in den vorerwähnten Beispielen erhält man aus den entsprechenden Ausgangsstoffen die in der nachfolgenden Tabelle genannten Produkte, Darin bedeuten R-, R5, R3,, R. und Rc die entsprechenden Reste in den Formeln I und 111= In der letzten Kolonne bedeutet 1© Ästlasr, Bg Fstrolätter uad Ac Aceton«
BAD
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Tabelle
Beispiel Rl -lOi-CH, R4
to,
R5		 Smpo Ijzwo
f,*} Sdpo der Base		 a) 201-2030C
(aus Ac/Pe)
7 -GH5 -O 7-SGEL 171-173°C
(aus Ac/Pe)		 *205"210°C/
0,01 Torrβ b\
8 -CH5 8-Cl 164-165°C
(aus Ae/Pe)		 148-I50°C
(aus Ae/Pe)
9 H -NB2 H 129-.131°C
(auo Ae/Pe)		 »204-208°C/
0f0f Torr» ^c)
10 H 7-Cl 179-1810C
(aus Ac/Pe)
11 -CH- -H(02H5)2 H 167-168°C
(auß Ac/Pe)
12 H -O H 184-1850C
(aus Ac/Ae)
13 H -NH-CH2-CH2-N{G2H5) ?
1		 H
14 H I
-HH-CH2-GH2-OH2-Ni C1H1, )2 		H
15 H -NH-GH- (GH5 )--Ni GH., )9 j
GH^ ^ * j 		H
16 H H
17 II II
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18 H -0-0H2-OH2-OH H 182-1840C
(aus Ac/Pe)		 d) 155-1560C
(aus Ae/Pe)		 β) 158-1590C
(aus Ae/Pe)
19 -OH, -NH-CHg-CH2-CHg-NCCH3)g H 73-75°C
(aus Ae/Pe)		 e) 201-2030C
(aus Ac/H^O)		 157-159°C
(aus Ac/H90)
20 -CH3 H 124-1250C
(aus Ae/Pe)		 f) 148-1510C
(bus Ae/Pe) 		139°C
(aus Ac/Pe)
21 H 2-0CH3 156-1580C
(aus Ae/Pe)
22 H 2-OCK,
23
τ		 H -NH-CH^-GH0-N;CH,}ο
^. & _ S Cm 		8-οσΐΐ
24 -OH3 -NH-CH0-GH0-N-: GH,) η
ei. ei ^ ** 		7-C1
25 -CH3 *
W* Vl Π IT 		7-Cl
26 H 8-c;k
27 H
ι		 -NH-CHg-CHg-N CCH3)g 8-Cl
28 H -NH-GH-:CH«),-N-C0H.)ρ
OH3 ■'·■ -"'■; 		S
H ί
I
29 H i
30 H -NH-CHp-GH.-N: C)T,} o Γ
31 -OH, ι
*"" ? ^		 rf
6-OCH,
t
00 982 3/1888
BAD O
J
52		 1
H 		1
-2Qf-CH3 		3-CH3 168-1700C
(&«fl Ao/Pe)
33 H -1Qi-CH3 8-CH3 188-IfO0C
(aue Ao/Ae)
34 H -HH-CHg-CHg-NC CH3)g 8-CH3 175-1770C
(aus Ao/Pe)
35 —CH~ -NQi-CH3 B-GS3 171-1730C
(aus Ac/Pe)
36 H -1Qi-CH3 3-Cl 169-1710C
(aus Ae/Pe)
37 H -NH-CHg-CH2-NCCH3)g 3-Cl 136-1370C
Caus Ae/Pe)
38 ■ H -NQi-CH3 3-OCH3 212-214°C
Caus Ao/Pe)
39 H -N-CHg-CHg-NCCH3J0 H *168-169°C/
O9Ol Torr»
40 H -N-CHg-CHg-HCCH3)g
CH3 		8-Cl 103-1060C
Caus Ae/Pe)
41 H -NQi-CH3 8-CP3 193-1940C
(aus Ae/Pe)
42 -CEL -1Ql-CH3 4-SCH3 14O0C
Caus Ao/Pe)
43 H -NQi-CH3 2-Cl 2O3-2O5°C
(aus Ao/Ae)
44 -CEL -NQi-CH3 8-CF3 184-185°C
Caus Ae/Pe)
009823/1888
(aus Ae/Jfc)
8-CEL
8-01
241-2440O («us Chloroform/P«)
48
49 50
3 (am Ae/Jfe)
51
Ae/B©)
8-00H-
182-184 C j (aus Ac/Be)
BAD ORIGiWAL
009823/1888
Anmerkungen zur Tabelle (letzte Kolonne):
a) Das Hydrochlorid zersetzt sich bei 230-240 C
b) Es wurde ein hygroskopisches d-Tartrat (1:1 Hol) erhalten
o) Bs wurde ein hygroskopisches d-Tartrat (1:1 Hol) erhalten
d) Das hygroskopische Dikydrochlorid schmilzt oberhalb 1600C
e) Das hygroskopische Dihydrochlorid-Dihydrat (aus
Hethanol/Aether) schmilzt bei 210C unter Zersetzung
t) Es wurde ein hygroskopisches Dihydrochlorid erhalten
g) Das Dihvdroohlorid schmilzt unter Zersetzung bei 244-246 C (aus Isopropanol/Aether)
9823/1888

Claims (1)

  1. - Vs
    Patentanspru
    dar
    in welcher IU Wasserstoff ©&@r ©ine Alkyl» ©dor Alkeaylgruppe alt 1 bis 5 C-Atomen 1st; R2 und IU gleich oder verschieden sind und Wasserstoff» Aryl- oder ikralkylgruppen, welche iubs&iiuenten von, gleicher Art vie lL aufweisen können. Alkenyl-* oder Alkylreste mit 1 bis 3 G-At©ssene die gegebenenfalls gemeinsam einen Hing bilden, welcher als weitere Heteroatome 0» S oder H enthalten kann, wobei das N seinerseits Wasserstoff oder eine Alkyl«, Hydroxyalkyl- oder-Alkoxyalkylgruppe trägt, oder echliesslich Amino« oder Aminoalkylgruppen, ' welohe alkyliert sein können, bedeuten; und in welcher R. und R. gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen- atoa·» Hydroxygruppen, Trifluormethylgruppen oder 1 bis 3 C-Atone enthaltende Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen bedeuten; ferner von Säure-Additionssalzen sowie ▼on quaternaren Aomoniumderivaten dieser Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man
    3AD ORIGINAL 009823/1888
    ein Säureamid oder Thioamld der Formel:
    h± I
    vorin R ein Sauerstoff« oder Schwefelatom darstellt, R., Rp, R_,R. und Rj. die obengenannte Bedeutung haben und R, ausserdem eine abepaltbare Gruppe sein kanne bzw« ein quaternäres AmmoniumderiTat davon intraciolekular kondensiert, gegebenenfalls unter nachfolgender Entfernung der abspaltbaren Gruppe R, oder Einführung von nicht Wasserstoff bedeutenden Gruppen R, und/oder R2 und/oder R,e wobei die Reaktionsprodukte in Form der freien Basen oder geeigneter Säure-Additionesalze gewonnen oder gewUnschtenfalls nachträglich in ihre mono- oder blquatercären Ammoniumderivate übergeführt werden«,
    27.7.65
    RFB-KRu/SpH
    009823/1888
DE19631620711 1962-05-25 1963-05-15 Verfahren zur Herstellung 11-basisch substituierter 5H-Dibenzo[b,e][1,4]diazepine Pending DE1620711A1 (de)

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CH1425162 1962-12-05
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DE19631620711 Pending DE1620711A1 (de) 1962-05-25 1963-05-15 Verfahren zur Herstellung 11-basisch substituierter 5H-Dibenzo[b,e][1,4]diazepine

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DE19631620712 Pending DE1620712A1 (de) 1962-05-25 1963-05-15 Verfahren zur Herstellung 11-basisch substituierter Dibenzo-[b,f][1,4]-thiazepine
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