DE2428193C2 - p-(4-Chinolylamino)benzamide, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents
p-(4-Chinolylamino)benzamide, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltende pharmazeutische PräparateInfo
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Description
(U)
worin Ri die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, mit einem p-Aminobenzamid der allgemeinen
Formel III
(M)
worin R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und gegebenenfalls die Ireie Base in das
Säureadditionssalz überführt.
3. Pharmazeutisches Präparat zur Behandlung von Hypertension und Angstzuständen, enthaltend eine
Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit üblichen Hilfs- und/oder Zusatzstoffen.
Die Erfindung betrifft p-(4-C"hinolylamino)bcnzamide. Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltende
pharmazeutische Präparate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen hypotensive Wirkung und wirken gegen Angstzustände.
Bisher waren 4-Alkyl- und 4-Benzyl-!-[p-[(trihalogcnmcthyl-4-chinolyl)amino]benzoyl]piperazinc als hypotensive
Mittel und Mittel gegen Angslzusländc bekannt (DF.-OS 20 34 64O = GB 12 68 469).
Die DE-OS 20 39 233 = US 36 32 761 beschreibt 4-Alkyl- und 4-Bcn/yI-l-[p-[(4-chinolyl)amino]bcnzoyllpipcrazine
und deren Verwendung als hypotensive Mittel und Mittel gegen Angstzuständc.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen überraschend vorteilhafte Eigenschaften, die die bisher bekannten
Verbindungen nicht besaßen. Zum Beispiel sind im Vergleich zu den bisher bekannten Verbindungen
die erfindungsgemäßen Verbindungen im Beginn der Wirkung langsam 'ind sind lang wirkend, wobei sie über
iusgedehnte Zeiträume hinweg hypotensive Wirksamkeit zeigen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ebenfalls in ihrer Verwendung einen Sicherheitsfaktor, insofern
als eine Maximaldosis existiert, jenseits welcher der Blutdruck nicht weiter erniedrigt wird. Wird diese
maximale, den Blutdruck erniedrigende Dosis überschritten, so wird der Blutdruck nicht weiter signifikant
erniedrigt. Dies ist unerwartet und höchst vorteilhaft.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel I
(D
worin Ri ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppc und R2 ein Fluoralom oder eine Trifluormclhylgruppc
bedeuten. Und die Dharniazcuiisch akzeptablen Säureaddilionssalzc derselben.
Die Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate, die die erfindungsgemäßen Verbindungen der
allgemeinen Formel 1 und deren pharmazeutisch akzeptablen Säureaddilionssalze als Wirkstoff enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 v/erden in an sich bekannter Weise durch
Umsetzen eines 4-Chlorchinolins der allgemeinen Formel II
worht Ri die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einem p-Aminobenzamid der allgemeinen Formel
H O
H O
H-N
C-N
(ΙΠ)
worin Rj die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt.
Die Reaktion wird durch übliche Verfahren der Reaktion von 4-Chlorchinolin mit Aminen, z. B. gemäß dem
Verfahren von Morley et al, |. Chem. Soc. 1449.1014 oder alternativ gemäß dem Verfahren von Banks, J. Amer.
Chem. Soc. 6b. 1127 (1944) oder gemäß der US 3b 32 7b 1 durchgeführt.
Im allgemeinen umfassen die vo« stehend genannten Verfahren das gemeinsame Erhitzen äquimolarer Mengender
Reaktionsleilnehmer der allgemeinen Formel Il und III.
Die angewandte Temperatur liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 50DC bis Rückflußiemperatur für das
Reaktionsgemisch. Vorzugsweise wird das Erhitzen des Reaktionsgemisches in Gegenwart eines inerten organischen
Lösungsmittels und in Gegenwart einer äquimolaren Menge Chlorwasserstoff, das in das Reaktionsgemisch
in Form konzentrierter Salzsäure eingeführt wird, durchgeführt.
Ein inertes organisches I ösungs- jittel ist ein Lösungsmittel für die Reaktionsteilnehmer, welches nicht in die
Reaktion mit den Komponenten des P.eaktionsgemisches eingreift oder in irgendeiner Weise die gewünschte
Richtung der Reaktion stört. Bcisp Jc für inerte organische Lösungsmittel sind niedere Alkanole, wie z. B.
Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Bulanol. Isoamylalkohol, I Icxanol und dergleichen.
Der Abschluß der Reaktion kann durch übliche analytische Methoden bestimmt werden. Zum Beispiel zeigt
die Dünnschichtchromatographic das Auftreten der erfindungsgcmüßen Verbindungen der allgemeinen Formel
1.
Nach Abschluß der Reaktion werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I aus
dem Reaklionsgemisch durch übliche Verfahren wie durch Lösungsmittelextraktion und Kristallisation abgetrennt.
Gemäß dem bevorzugten Verfahren /ur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I. d. h.
wenn in Gegenwart von Chlorwasserstoff gearbeitet wird, so wird das Hydrochlorid oder das Dihydrochloridsal/
ursprünglich erhalten. Gegebenenfalls kann das Saurcaddilionssal/ wie üblich in die entsprechende freie
Base der allgemeinen Formel I durch Neutralisation der I .ösung des Sal/cs und Umkrisiallisation der freien Base
überführt werden.
4-( hlorchinolinc der allgemeinen Formel Il sind bekannt (US 3b 32 761. GB 12 68 4b9 und Morley et al.. ).
Chem. Soc 1949. 1014).
Beispiele der 4-Chlorchinolinc der allgemeinen Formel Il sind 4.7-Dichlorchinolin und 7-Trifluormethyl-4-chlorchinolin.
Im allgemeinen werden die als Reaktionsleilnehmer angewandten Verbindungen der allgemeinen Formel III
durch Umsetzen von p-Nitroben/oylchlorid mit einem entsprechend phenylsubstituierten Piperazin der allgemeinen
Formel
-N
NU
OV)
worin R.) die vorstehend angegebene Bedeutung besil/t. und Reduzieren des resultierenden l-p-Nitroben^oyl-4-phenylpipera/ins
durch übliche Methoden, wie katalytisch«: 1 lydrierung, hergestellt.
Beispiel ftir.so hergestellte Verbindungen der allgemeinen 1 urinel IM ist |-(p .Aminoben/oyl)-4-(mtrifluormethylphcnyl)-pipcrazin.
Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden durch das Verfahren von Pollard et al.,). Amer. Chem. Soc.
76. I85J (19.54) hergestellt. Im allgemeinen umfaßt das Verfahren das Umsetzen eines Anilinhydroehloridcs der
allgemeinen Formel
NH2- HCl
NH2- HCl
(V)
I 5
IO
20 25 HO
40 45 50
60 65
jj| worin Rj die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Diälhanolamin-hydroehiorid und Neuiraü-
% sieren des so erhaltenen Säureadditionssalzes unter Bildung der freien Base der allgemeinen Formel IV.
fe Die Verbindungen der allgemeinen Formel V sind bekannt.
I Alternative Reaktionsteilnehmer, weiche anstelle der Verbindungen der allgemeinen Formel III zur Herstellu
5 lung der Verbindungen der allgemeinen Formel I angewandt werden können, sind die Monojäureadditionssalze
jj* der Verbindungen der allgemeinen Formel III, z. B. die Mono-hydrochloridsalze. Die Dihydrochloridsaize der
i" Verbindungen der allgemeinen Formel III können ebenfalls als alternative Reaktionsteilnehmer der allgemeinen
γ Formel III angewandt werden, wenn die Reaktion in Gegenwart eines Äquivalentes eines tertiären Amins wie
! Triethylamin zur Neutralisation eines Äquivalentes des Säure-Hydrochlorides durchgeführt wird.
C ίο Die erfindungsgsmäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können entweder in Form ihrer freien Base i oder in der Form eines Mono- oder Di-Säureaddilionssalz existieren. Die Mono- und Di-Säurcadclilionssalze ; können durch Umsetzen der freien Base der allgemeinen Formel ! mit einer stöchiomctrischen Menge einer i. geeigneten Säure wie Salzsäure hergestellt werden. Das Verfahren ist dem Fachmann bekannt und kann in ü- einem wäßrigen oder nicht-wäßrigen Medium wie Äthanol, Äther. Äthylacetat durchgeführt werden.
ι 15 Die pharmazeutisch akzeptablen Säurcsiddiiionssaizc können für die gleichen Zwecke wie die freie Base Ii verwendet werden. Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze sind jene, die n^ch Umsetzen
C ίο Die erfindungsgsmäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können entweder in Form ihrer freien Base i oder in der Form eines Mono- oder Di-Säureaddilionssalz existieren. Die Mono- und Di-Säurcadclilionssalze ; können durch Umsetzen der freien Base der allgemeinen Formel ! mit einer stöchiomctrischen Menge einer i. geeigneten Säure wie Salzsäure hergestellt werden. Das Verfahren ist dem Fachmann bekannt und kann in ü- einem wäßrigen oder nicht-wäßrigen Medium wie Äthanol, Äther. Äthylacetat durchgeführt werden.
ι 15 Die pharmazeutisch akzeptablen Säurcsiddiiionssaizc können für die gleichen Zwecke wie die freie Base Ii verwendet werden. Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze sind jene, die n^ch Umsetzen
P der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I mil Salzsäure. Bromwasserstoffsaure. Schwefelsäure,
Phosphorsäure. Essigsäure. Milchsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure. Salicylsäure,
I 2,2'-Dihydrüxy-i.i'-dinaphlhy!rr.elhar.-3.3'-dicarbi3nsäure und Cydohexnnsulfamidsäurc gebadet werden.
I, 20 Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate zur systemischen Verabreichung
I (orale und parenterale Verabreichung), welche bei der Behandlung von Hypertension und Angst/.uständcn bei
I Säugern, einschließlich Menschen nützlich sind. Diese sind physikalisch diskrete Einheiten, die als Einihcit-dosie-
£'- rung für Säugetiere geeignet sind, wobei jede F.inheit eine vorbestimmie Menge einer erfindun;esgcmäßen
|' Verbindung in Kombination mit den erforderlichen pharmazeutischen Mitteln, welche den Wirkstoff zur syste-
4 25 mischen Verabreichung anpassen, enthält. Beispiele hierfür sind Tabletten, Kapseln, oral verabreichte flüssige
I' Präparate in flüssigen Vehikeln, sterile Präparate in flüssigen Vehikeln, sterile Präparate in flüssigen Vehikeln
I zur intramuskulären und intravenösen Verabreichung, Suppositorien und sterile Trockenpräparate für die
f extemporane Herstellung von sterilen injizierbaren Präparaten in einem flüssigen Vehikel.
I Zur Erzielung eines hypotensiven Effektes ist bei Säugern eine Wirkstoffmenge von etwa 0,1 mg/kg bis etwa
J 30 50 mg/kg Körpergewicht des Empfängers täglich, vorzugsweise 0,5 mg/kg bis etwa 25 mg/kg, erforderlich.
Jj1 Wenn zusätzliche Sedation und Beruhigung des gegen Hypertension behandelten Säugers ebenfalls ge-
f wünscht wird, können die erfindungsgemäßen Verbindungen vortcilhafterweise ebenfalls mit üblichen Sedativa
I und Tranquilizern kombiniert werden.
{ Kombinationen mit anderen üblichen antihypertensiven Mitteln können vorteilhaft sein, um sich entwickelnde
J, 35 Toleranz oder »Resistenz« gegenüber solchen Mitteln zu überwinden.
I '· Gegebenenfalls können auch Kombinationen mit üblichen Antideprcssantien vorgenommen werden.
ϊ Zur Behandlung von Hypertension können Kombinationen mit üblichen Diuretika ebenfalls vorteilhaft sein.
, Die nachfolgenden Beispiele dienen der Exläulcrung der Erfindung.
I 40 Präparat 1
5 Ein Gemisch aus 16 g(0.08b Mol) p-Nilrobcnzoylchlorid und 18.1 g(0.079 Mol) N-(rt/t/i-Trifluor-n„ tolyl)piperazin
in 200 ml Benzol wurde etwa cmc Stunde bei Rüekflußtempcralur gerührt. Am Ende dieser Zeitspanne
wurae das Reaktionsgcmisch gekühlt und unter Rühren mit 100 ml 5%igcm wäßrigen Natriumhydroxid ver-
45 setzt. Die Benzolschichi wurde abgetrennt, mil Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem Gummi cingc
dampft. Der Gummi wurde in 150 ml absolutem Äthanol gelöst und die so erhaltene Lösung wurde mit 1,0 g
' 10%igem Palladium auf Kohle versetzt. Das resultierende Gemisch wurde in eine Parr-Hydrieranlajie gebracht
und die Hydrierung wurde etwa 2 Stunden bei einer Temperatur von etwa 25 'C unter einem Wasserstoffdruck
von etwa 3.52 bar durchgeführt. Am Ende dieser Zeitspanne wurde das rentierende Reaktionsgeniisch filtriert.
50 um üie Katalysatorrückstände zu entfernen und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wurde in Methanol gelöst und methanolischcr Chlorwasserstoff wurde zugesetzt, bis der pH-Wert der Lösung
etwa 2 beträgt. Die Losung wurde eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde, welcher nach Urnkristallisation
aus Methanol-Äther 21.7 g (65°/» der Theorie) l-(p-Aminobcn/.ry|)-4-(,t,*.rt-trifluor-rn-tolyl)pipe.'azindihydrochlorid
in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 245 bis 250 "C(SmI - 200"C) ergab.
Ein geeignetes Reaktionsgefäß wurde mit b.O g (0.03 Mol) 4.7 Dichlorchinolin. 12.7 g (0.03 Mol) 1-(p-Aminobenzoyl^-^AA-trifluor-m-tolyOpipcrazin-dihydrochlorid
(hergestellt gemäß Präparat 1) und! 3,04 g (0,03
60 Mol) Triäthylamin in 150 ml absolutem Äthanol beschickt. Das Reaktionsgemisch wurde etwa /.'ine Stunde bei
Rückflußtemperatur gerührt. Am Ende dieser Periode ließ man das resultierende Reaktionsgcmisch auf Raumtemperatur
abkühlen und filtrierte das kalte Gemisch zur Entfernung eines gelben Feststoffes. Der Feststoff
wurde in 800 ml Methanol gelöst und ein Überschuß an 10%iger Natriumcarbonat-Lösung wurde der resultierenden
Lösung zugesetzt. Das letztere Gemisch wurde zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft und der
65 Rückstand wurde mit etwa 500 ml Wasser verdünnt. Das resultierende Gemisch wurde abgekühlt und mit etwa
1000 ml eines Gemisches aus Chloroform und Methanol (9:1, V/V) versetzt. Die organische Schicht wurde
abgetrennt, mit gesättigter Nairiumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der
Rückstand wurde »aus Äthanol umkrislallisicrt, wobei 8,5 g (55% der Theorie) l-[p-[(7-Chlor-4-chiriolyl)amin-
bo]benzoyl]-4-(/*/v^-trifluor-m-tolyl)-pipcrazin in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 239 bis
241 "C erhalten wurde.
Gemäß Beispiel 1 unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen und Überführung in das
HCI-Additionssalz erhielt man l-[p-[(7-Trifluormethyl-4-chinolyl)atnino]bcnzoyl]-4-(4-fluorphenyl)-piperazin
■ HCI.
(R1=CFj: R2= F; Fp = 236-2370C)
Gemäß Beispiel 1 unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsvcrbindungen erhielt man l-[p-[(7-Trifluormethyl^-chinolylJaminojbenzoyO^-irt^rt-trifluor-m-tolyO-pipcrazin
■ χ CHCIj als Chloroformsolvat.
(R. =rF.;R, = rF.;Fn = 224 —?2ftT)
Pharmakologischc Wirkdaten
Eine wäßrige Suspension für die orale Verabreichung wurde durch Suspendieren des Wirkstoffes bei einer
Konzentration von 5 mg/ml in einer wäßrigen Lösung, die 1% Natriumcarboxymethylcellulose enthielt, hergestellt.
Diese Suspension wurde dazu verwendet, um hypotensive Effekte bei nichl-anästhesicrtcn normotensiven
Ratten zu erzeugen. Die Ratten wurden zur Messung des Blutdruckes direkt aus der Aorta durch eine Dauerkanüle
(Verfahren von Weeks und Jones, Proc. Soc. Exptl. Biol. and Med. 104, 646 (I960)) präpariert. Der
arterielle Blutdruck wurde vor der Verabreichung und 24 Stundcrf nach der Verabreichung gemessen. Die
Ergebnisse einer Erniedrigung der. Blutdruckes sind in Tabelle I zusammengefaßt.
Die hypolensivc Wirksamkeit einer Reihe von erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mit derjenigen des
bekannten l-[p-[(7- rrifluormcthyl^-chinolyO-aminoJ-benzoylJ^-methyl-pipcrazin (DE-OS 20 "54 640, Beispiel 1
bzw. 18)verg!ichen.
Verb.dcs Dosis Blutdruckänderung mm 1 Ig Std. LDw
Beispiels (mg/kg pro Ratte) nach Verabreichung (Durch- (mg/kg pro
schnitt aus mehreren Ratte)
Versuchen
4 Std. 24 Std.
| 1 | 50 | - 2 | -22 |
| 25 | -24 | -24 | |
| 2 | 50 | - 9 | -28 |
| 15 | < 5 | -30 | |
| 1.5 | -18 | -25 | |
| 0.1 | -10 | < 5 | |
| 3 | 50 | -13 | -27 |
| 1,5 | -16 | ||
| DF-OS 20 34 640 | 50 | -18 | -17 |
| Bcisp. 1 (Vergleich) | — 7 | ||
| 25 | -13 | —23 | |
| 123 | - 1 | -17 | |
| 6.25 | — 12 | ||
| 3,12 | — 9 | ||
>1000
> 100
> 100
1188
Claims (2)
- Patentansprüche: l.p-(4-ChinolyIamino)benzamide der allgemeinen FormelR1worin Ri ein Chloratom oder eine Trifluonncthylgruppc und Rj ein Fluoratom oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten, und die pharmazeutisch akzeptablen Säurcadditionssalze derselben.
- 2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 4-ChIorchinoIin der allgemeinen Formel II
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|---|---|---|---|
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| 8125 | Change of the main classification | ||
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
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