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ES2324713T3 - Analogos de diaril(a,d)ciclohepteno amino-sustituidos como agonistas muscarinicos y metodos de tratamiento de trastornos neuropsiquiatricos. - Google Patents

Analogos de diaril(a,d)ciclohepteno amino-sustituidos como agonistas muscarinicos y metodos de tratamiento de trastornos neuropsiquiatricos. Download PDF

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ES2324713T3
ES2324713T3 ES04815318T ES04815318T ES2324713T3 ES 2324713 T3 ES2324713 T3 ES 2324713T3 ES 04815318 T ES04815318 T ES 04815318T ES 04815318 T ES04815318 T ES 04815318T ES 2324713 T3 ES2324713 T3 ES 2324713T3
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ES
Spain
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optionally substituted
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mmol
group
quad
Prior art date
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ES04815318T
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English (en)
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Fredrik Ek
Roger Olsson
Jorgen Ohlsson
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Acadia Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Acadia Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura indicada en la fórmula I: ** ver fórmula** o una sal, éster, amida, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A tiene la estructura** ver fórmula** en donde cada enlace representado por una línea de trazos y una línea continua en A representa un enlace simple carbono-carbono; a, b, c y d son cada uno carbono; e, f, g, y h son cada uno carbono; X es nitrógeno; X'' es C; L está ausente; cada n es 1; Y es nitrógeno; W es nitrógeno; R1 es hidrógeno; R2, R3 y R4, son cada uno hidrógeno; R6, R8 y R9, son cada uno hidrógeno; R5 se selecciona del grupo constituido por halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C 2-6 opcionalmente sustituido, perhaloalquilo y CN; R 7 se selecciona del grupo constituido por halógeno, alquilo C 1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C 2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C 2-6 opcionalmente sustituido, perhaloalquilo, y CN; Z se selecciona del grupo constituido por NR 11, oxígeno, azufre, y CH 2; R 11 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C 1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C 3-8 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, y arilalquilo opcionalmente sustituido; y cada enlace representado por una línea de trazos y una línea continua en la fórmula I representa un enlace doble carbono-carbono, en donde cada grupo indicado como opcionalmente sustituido está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, O-carboxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, sililo, trihalometanosulfonilo y amino, con inclusión de grupos amino mono- y di-sustituidos.

Description

Análogos de diaril[a,d]ciclohepteno amino-sustituidos como agonistas muscarínicos y métodos de tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
Ciertos aspectos de la presente descripción se refieren a métodos para tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos, dolor y otros trastornos por compuestos que modulan la actividad de receptores muscarínicos, en particular los subtipos M1, modulando con ello actividades neuronales asociadas con el desarrollo de trastornos neuropsiquiátricos. Aspectos de la invención se refieren también a compuestos que interaccionan selectivamente con este subtipo de receptor y métodos de identificación de dichos compuestos.
Descripción de la técnica afín
Los receptores muscarínicos colinérgicos median las acciones del neurotransmisor acetilcolina en los sistemas nerviosos central y periférico, el sistema gastrointestinal, el corazón, las glándulas endocrinas, los pulmones, y otros tejidos. Los receptores muscarínicos juegan un papel fundamental en el sistema nervioso central para funciones cognitivas superiores, así como en el sistema nervioso periférico parasimpático. Se han identificado cinco subtipos distintos de receptores muscarínicos m1-m5. El subtipo m1 es el subtipo predominante encontrado en la corteza cerebral y se cree que está involucrado en el control de las funciones cognitivas; m2 es el subtipo predominante encontrado en el corazón y se cree que está involucrado en el control del ritmo cardíaco; m3 se cree que está involucrado en la estimulación de los tractos gastrointestinal y urinario así como en la sudoración y la salivación; m4 está presente en el cerebro y puede estar involucrado en la locomoción; y m5, presente en el cerebro, puede estar involucrado en ciertas funciones del sistema nervioso central asociadas con el sistema dopaminérgico.
Las afecciones asociadas con deterioro cognitivo, tales como la enfermedad de Alzheimer, van acompañadas por pérdida de acetilcolina en el cerebro. Se cree que esto es resultado de la degeneración de neuronas colinérgicas en el prosencéfalo basal, que inervan áreas de la corteza de asociación, y el hipocampo, que está involucrado en procesos superiores.
Los esfuerzos para aumentar los niveles de acetilcolina se han enfocado en el aumento de los niveles de colina, el precursor de la síntesis de acetilcolina, y en el bloqueo de la acetilcolinesterasa (AChE), la enzima que metaboliza la acetilcolina. La administración de colina o fosfatidilcolina no ha tenido mucho éxito. Los inhibidores de AChE han demostrado cierta eficacia terapéutica, pero pueden causar efectos secundarios colinérgicos debido a la estimulación periférica de la acetilcolina, con inclusión de retortijones abdominales, náusea, vómitos, diarrea, anorexia, pérdida de peso, miopatía y depresión. Se han observado efectos secundarios gastrointestinales aproximadamente en un tercio de los pacientes tratados. Adicionalmente, algunos inhibidores de la AChE, tales como tacrina, se ha encontrado también que causan hepatotoxicidad importante, observándose transaminasas hepáticas elevadas en aproximadamente el 30% de los pacientes. Los efectos adversos de los inhibidores de AChE han limitado su utilidad clínica.
Se ha encontrado también que los agonistas muscarínicos m1 conocidos tales como arecolina son agonistas débiles de los subtipos m2 y m3, y no son muy eficaces en el tratamiento del deterioro cognitivo, debido muy probablemente a efectos secundarios limitantes de la dosis. En la técnica anterior, WO 93/07143 describe compuestos de metilpiperazinoazepina, sustituidos;
US 5.393.752 describe compuestos sustituidos de metilpiperazinoazepina;
US 4.096.261 describe compuestos de piperazinodiazepina sustituidos con cloro en posición 8;
FR 2 222 102 describe compuestos de piperazinodiazepina di-sustituidos;
CH 422 793 describe compuestos de piperazinotiazepina sustituidos;
US 5.700.445 describe compuestos de metilpiperazinoazepina sustituidos;
FR 1 334 944 describe compuestos de piperazinodiazepina sustituidos;
US 4.045.445 describe compuestos de piperidinodiazepina sustituidos; y
CH 476 753 describe compuestos de piperazinotiazepina sustituidos.
\vskip1.000000\baselineskip
El agonista muscarínico M1 desmetilclozapina se describe en Sur C. et al., Proceedings of the National Academy of Sciences de los Estados Unidos, vol. 100(23), páginas 13674-9.
Existe necesidad de compuestos que aumenten la señalización o el efecto de acetilcolina en el cerebro. Específicamente, existe necesidad de agonistas muscarínicos que sean activos en diversos subtipos de receptores muscarínicos en el sistema nervioso central y periférico. Adicionalmente, existe necesidad de agonistas muscarínicos más selectivos, tales como agentes selectivos m1 o m4, no sólo como herramientas farmacológicas sino también como agentes terapéuticos.
Sumario de la invención
Se describe en esta memoria un compuesto de fórmula I:
1
o una sal, éster, amida, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
A tiene la estructura
2
\quad
en donde cada enlace representado por una línea de trazos y una línea continua en A representa un enlace simple carbono-carbono;
\quad
a, b, c y d son cada uno carbono;
\quad
e, f, g, y h son cada uno carbono;
\quad
X es nitrógeno;
\quad
X' es C;
\quad
L está ausente;
\quad
cada n es 1;
\quad
Y es nitrógeno;
\quad
W es nitrógeno;
\quad
R_{1} es hidrógeno;
\quad
R_{2}, R_{3} y R_{4}, son cada uno hidrógeno;
\quad
R_{6}, R_{8} y R_{9}, son cada uno hidrógeno;
\quad
R_{8} (sic) se selecciona del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, perhaloalquilo y CN;
\quad
R_{7} se selecciona del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, perhaloalquilo, y CN;
\quad
Z se selecciona del grupo constituido por NR_{11}, oxígeno, azufre, y CH_{2};
\quad
R_{11} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, y arilalquilo opcionalmente sustituido;
\quad
y
\quad
cada enlace representado por una línea de trazos y una línea continua en la fórmula I representa un enlace doble carbono-carbono,
en donde cada grupo indicado como opcionalmente sustituido está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, O-carboxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, sililo, trihalometanosulfonilo y amino, con inclusión de grupos amino mono- y di-sustituidos.
En algunas realizaciones, el compuesto tiene la estructura:
3 
\vskip1.000000\baselineskip
En algunas realizaciones, el compuesto tiene la estructura:
4 
\vskip1.000000\baselineskip
En algunas realizaciones, R_{5} se selecciona del grupo constituido por halógeno, y alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, en donde en algunas realizaciones, el alquilo se selecciona del grupo constituido por metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo y terc-butilo y en donde en algunas realizaciones, el halógeno se selecciona del grupo constituido por fluoro, cloro, y bromo. En algunas realizaciones, R_{5} es cloro. En algunas realizaciones, R_{7} se selecciona del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, perhaloalquilo, y CN, en donde en algunas realizaciones, el alquilo se selecciona del grupo constituido por metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, y terc-butilo; en donde el algunas realizaciones, el halógeno se selecciona del grupo constituido por fluoro, cloro y bromo; en donde en algunas realizaciones, perhaloalquilo es perfluoroalquilo; en donde en algunas realizaciones, perfluoroalquilo es trifluorometilo.
Se describe también en esta memoria un método de síntesis de un compuesto de fórmula V,
5 
\newpage
que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula VII
6
con un compuesto de fórmula VIII
7
para formar un compuesto de anillos condensados de fórmula IX,
8
y hacer reaccionar el compuesto de fórmula IX con un compuesto de fórmula X
9
Se describe también en esta memoria una biblioteca combinatoria de al menos 220 compuestos de dibenzo[b,e][1,4]diazepina[a,d]diciclohepteno que pueden formarse por reacción de un compuesto de fórmula VII,
para obtener un compuesto de fórmula V,
en donde:
\quad
X es un halógeno;
\quad
W es nitrógeno;
\quad
R_{1} es hidrógeno;
\quad
R_{2}, R_{3} y R_{4} son cada uno hidrógeno;
\quad
R_{6}, R_{8}, y R_{9} son cada uno hidrógeno;
\quad
R_{5} se selecciona del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, perhaloalquilo, y CN; y
\quad
R_{7} se selecciona del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, perhaloalquilo, y CN,
\quad
en donde cada grupo indicado como opcionalmente sustituido está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi; ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, O-carboxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, sililo, trihalometanosulfonilo, y amino, con inclusión de grupos amino mono- y di-sustituidos.
10 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula VIII y
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
un compuesto de fórmula X,
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde:
\quad
X es un halógeno;
\quad
W es nitrógeno;
\quad
R_{1} es hidrógeno;
\quad
R_{2}, R_{3}, y R_{4}, son cada uno hidrógeno;
\quad
R_{6}, R_{8} y R_{9}, son cada uno hidrógeno;
\quad
R_{5} se selecciona del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, perhaloalquilo, y CN; y
\quad
R_{7} se selecciona del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, perhaloalquilo, y CN,
en donde cada grupo indicado como opcionalmente sustituido está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, O-carboxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro; sililo, trihalometanosulfonilo, y amino, con inclusión de grupos amino mono- y disustituidos.
Se describe también en esta memoria una composición farmacéutica que comprende un vehículo, diluyente, o excipiente fisiológicamente aceptable, o una combinación de los mismos; y un compuesto de fórmula I.
Se describe también en esta memoria un compuesto de fórmula I para uso en el tratamiento de un trastorno neuropsiquiátrico.
Se describe también en esta memoria una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, y un agente neuropsiquiátrico. En algunas realizaciones, el agente neuropsiquiátrico se selecciona del grupo constituido por un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina, un inhibidor de la reabsorción de norepinefrina, contra (sic) dopamina, antagonista del receptor muscarínico, agente antipsicótico, antagonista 2A de serotonina, y agonista inverso 2A de serotonina. En algunas realizaciones, el agente antipsicótico se selecciona del grupo constituido por fenotiazina, fenilbutilpiperidina, desbenzapina, bencisoxidil, y sal de litio. En algunas realizaciones, la fenotiazina se selecciona del grupo constituido por cloropromazina (Thorazina®), mesoridazina (Serentil®), proclorperazina (Compazina®), y tioridazina (Mellaril®). En algunas realizaciones, la fenilbutilpiperidina se selecciona del grupo constituido por haloperidol (Haldol®), y pimozida (Orap®). En algunas realizaciones, la desbenzapina se selecciona del grupo constituido por clozapina (Clozaril®), ioxapina (Loxitano®), olanzapina (Ziprexa®) y quetiapina (Seroquel®). En algunas realizaciones, el bencisoxidil se selecciona del grupo constituido por risperidona (Risperdal®) y ziprasidona (Geodón®). En algunas realizaciones, la sal de litio es carbonato de litio. En algunas realizaciones, el agente antipsicótico se selecciona del grupo constituido por Clozaril, Compazine, Etrafón (Triavil), Geodón, Haldol, Inapsina, Loxitano, Mellaril, Mobán, Navano, Orap, Permitil, Prolixín, Fenergán, Reglán, Risperdal, Serentil, Seroquel, Stelazina, Taractán, Torazina, Trilafón, y Ziprexa. En algunas realizaciones, el inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina se selecciona del grupo constituido por fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina, citalopram, escitalopram, sibutramina, duloxetina, y venlafaxina, y sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, el inhibidor de la reabsorción de norepinefrina se selecciona del grupo constituido por tionisoxetina y reboxetina. En algunas realizaciones, el agonista de dopamina se selecciona del grupo constituido por sumatriptán, almotriptán, naratriptán, frovatriptán, rizatriptán, zomitriptán, cabergolina, amantadina, lisurida, pergolida, ropinirol, pramipexol, y bromocriptina. En algunas realizaciones, el agonista inverso 2A de serotonina es el compuesto de fórmula XIII, o un análogo afín al mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
En algunas realizaciones, el antagonista 2A de serotonina es el compuesto de fórmula XIV, o un análogo afín al mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
La invención hace posible un método de tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, y un agente neuropsiquiátrico.
La invención hace posible también un método de tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente neuropsiquiátrico. En algunas realizaciones, el paso de administración comprende administrar el compuesto de fórmula I y el agente neuropsiquiátrico de modo aproximadamente simultáneo. En otras realizaciones, el paso de administración comprende administrar uno del compuesto de fórmula I y el agente neuropsiquiátrico en primer lugar y administrar luego el otro del compuesto de fórmula I y el agente neuropsiquiátrico. En algunas realizaciones, el trastorno neuropsiquiátrico se selecciona del grupo constituido por esquizofrenia y psicosis idiopáticas afines, ansiedad, trastornos del sueño, trastornos del apetito, trastornos afectivos tales como depresión profunda, trastorno bipolar, y depresión con características psicóticas, y Síndrome de Tourette, psicosis inducidas por drogas, y psicosis secundarias a trastornos neurodegenerativos tales como la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Huntington.
\newpage
Descripción detallada de la realización preferida
En el primer aspecto, la presente descripción se refiere a un compuesto de fórmula I como se define arriba:
15
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una formulación de un compuesto que no causa irritación importante en un organismo al que se administra y no anula la actividad biológica y las propiedades del compuesto. Sales farmacéuticas pueden obtenerse por reacción de un compuesto de la invención con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y análogos. Sales farmacéuticas pueden obtenerse también por reacción de un compuesto de la invención con una base para formar una sal tal como una sal de amonio, una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o sal de potasio, una sal de metal alcalinotérreo, tal como una sal de calcio o de magnesio, una sal de bases orgánicas tales como diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, tris(hidroximetil)-metilamina, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y análogas.
El término "éster" hace referencia a un resto químico que tiene la fórmula -(R)_{n}-COOR', donde R y R' se seleccionan independientemente del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) y heteroalicíclico (unido a través de un carbono del anillo, y donde n es 0 ó 1. Una amida puede ser una molécula de aminoácido o péptido unida a una molécula de la presente invención, formando de este modo un profármaco.
Cualquier cadena lateral amina, hidroxilo, o carboxilo en los compuestos de la presente invención puede estar esterificada o amidificada. Los procedimientos y grupos específicos a utilizar para conseguir este fin son conocidos por los expertos en la técnica y pueden encontrarse fácilmente en fuentes de referencia tales como Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1999, que se incorpora en esta memoria en su totalidad.
Un "profármaco" se refiere a un agente que se convierte en el fármaco afín in vivo. Los profármacos son útiles a menudo debido a que, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el fármaco afín. Los mismos pueden, por ejemplo, estar biodisponibles por administración oral mientras que el compuesto afín no lo está. El profármaco puede tener también solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas comparado con el fármaco afín. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco podría ser un compuesto de la presente invención que se administra como un éster (el "profármaco") para facilitar la transmisión a través de una membrana celular en donde la solubilidad en agua es perjudicial para la movilidad pero que se hidroliza luego metabólicamente al ácido carboxílico, la entidad activa, una vez en el interior de la célula donde la solubilidad en agua es beneficiosa. Un ejemplo adicional de un profármaco podría ser un péptido corto (poliaminoácido) unido a un grupo ácido donde el péptido se metaboliza para liberar el resto activo.
El término "aromático" hace referencia a un grupo aromático que tiene al menos un anillo que tiene un sistema conjugado de electrones pi e incluye tanto grupos arilo carbocíclicos (v.g., fenilo) como grupos arilo heterocíclicos (v.g., piridina). El término incluye grupos monocíclicos o policíclicos de anillos condensados (v.g. anillos que comparten pares adyacentes de átomos de carbono). El término "carbocíclico" se refiere a un compuesto que contiene una o más estructuras de anillo cerradas covalentemente, tales que los átomos que forman la cadena principal del anillo son todos ellos átomos de carbono. El término distingue por tanto los anillos carbocíclicos de los heterocíclicos en los cuales la cadena principal del anillo contiene al menos un átomo que es diferente de carbono. El término "heteroaromático" se refiere a un grupo aromático que contiene al menos un anillo heterocíclico.
Como se utiliza en esta memoria, el término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado alifático. El resto alquilo puede ser un grupo "alquilo saturado", lo que significa que el mismo no contiene resto alqueno o alquino alguno. El resto alquilo puede ser también un resto "alquilo insaturado", lo que significa que contiene al menos un resto alqueno o alquino. Un resto "alqueno" se refiere a un grupo constituido por al menos dos átomos de carbono y al menos un enlace doble carbono-carbono, y un resto "alquino" se refiere a un grupo constituido por al menos dos átomos de carbono y al menos un enlace triple carbono-carbono. El resto alquilo, sea saturado o insaturado, puede ser ramificado, de cadena lineal, o cíclico.
El grupo alquilo puede tener 1 a 20 átomos de carbono (siempre que aparece en esta memoria, un intervalo numérico tal como "1 a 20" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; v.g., "1 a 20 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo puede estar constituido por 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta 20 átomos de carbono inclusive, aunque la presente invención cubre también la existencia del término "alquilo" donde no se designa intervalo numérico alguno). El grupo alquilo puede ser también un alquilo de tamaño intermedio que tenga de 1 a 10 átomos de carbono. El grupo alquilo podría ser también un alquilo inferior que tenga 1 a 5 átomos de carbono. El grupo alquilo de los compuestos de la invención puede designarse como "alquilo C_{1}-C_{4}" o designaciones similares. A modo de ejemplo únicamente, "alquilo C_{1}-C_{4}" indica que existen 1 a 4 átomos de carbono en la cadena alquilo, es decir, la cadena alquilo se selecciona del grupo constituido por metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y t-butilo.
El grupo alquilo puede estar sustituido o insustituido. Cuando está sustituido, el o los grupos sustituyentes es(son) uno o más grupos seleccionados individual e independientemente de cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, O-carboxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, sililo, trihalometanosulfonilo, y amino, con inclusión de grupos amino mono- y di-sustituidos, y los derivados protegidos de los mismos. Grupos alquilo típicos incluyen, pero sin carácter limitante, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, hexilo, etenilo, propenilo, butenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y análogos. Siempre que un sustituyente se describe como estando "opcionalmente sustituido", dicho sustituyente puede estar sustituido con uno o más de los sustituyentes anteriores.
Un grupo "O-carboxi" se refiere a un grupo RC(=O)O, donde R es como se define en esta memoria.
Un grupo "C-carboxi" se refiere a un grupo -C(=O)OR donde R es como se define en esta memoria.
Un grupo "acetilo" se refiere a un grupo -C(=O)CH_{3}.
Un grupo "trihalometanosulfonilo" se refiere a un grupo X_{3}CS(=O)_{2}- donde X es un halógeno.
Un grupo "ciano" se refiere a un grupo -CN.
Un grupo "isocianato" se refiere a un grupo -NCO.
Un grupo "tiocianato" se refiere a un grupo -CNS.
Un grupo "isotiocianato" se refiere a un grupo -NCS.
Un grupo "sulfinilo" se refiere a un grupo S(=O)-R, con R como se define en esta memoria.
Un grupo "S-sulfonamido" se refiere a un grupo -S(=O)_{2}NR-, con R como se define en esta memoria.
Un grupo "N-sulfonamido" se refiere a un grupo -RS(=O)_{2}NH-, con R como se define en esta memoria.
Un grupo "trihalometanosulfonamido" se refiere a un grupo X_{3}CS(=O)_{2}NR, con X y R como se definen en esta memoria.
Un grupo "O-carbamilo" se refiere a un grupo -OC(=O)-NR, con R como se define en esta memoria.
Un grupo "N-carbamilo" se refiere a un grupo ROC(=O)NH-, con R como se define en esta memoria.
Un grupo "O-tiocarbamilo" se refiere a un grupo -OC(=S)-NR, con R como se define en esta memoria.
Un grupo "N-tiocarbamilo" se refiere a un grupo ROC(=S)NH-, con R como se define en esta memoria.
Un grupo "C-amido" se refiere a un grupo -C(=O)-NR_{2}, con R como se define en esta memoria.
Un grupo "N-amido" se refiere a un grupo RC(=O)NH-, con R como se define en esta memoria.
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El término "perhaloalquilo" se refiere a un grupo alquilo en donde la totalidad de los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de halógeno.
El término "acilalquilo" se refiere a un grupo RC(=O)R'-, con R como se define en esta memoria, y siendo R' un grupo dirradical alquileno. Ejemplos de acilalquilo, sin limitación, pueden incluir CH_{3}C(=O)CH_{2}-, CH_{3}C(=O)CH_{2}CH_{2}-, CH_{3}CH_{2}C(=O)CH_{2}CH_{2}-, CH_{3}C(=O)CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, y análogos.
Como se indica, cuando se considera que un sustituyente está "opcionalmente sustituido", ello significa que el sustituyente es un grupo que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados individual e independientemente de cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, O-carboxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, sililo, trihalometanosulfonilo, y amino, con inclusión de grupos amino mono- y disustituidos.
En el presente contexto, debe entenderse que el término "cicloalquilo" abarca anillos de tres, cuatro, cinco, seis, siete, y ocho o más miembros que comprenden únicamente átomos de carbono. Un cicloalquilo puede contener opcionalmente uno o más enlaces insaturados situados de tal manera, sin embargo, que no se genere un sistema aromático de electrones pi. Algunos ejemplos de "cicloalquilo" son los carbociclos ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclopentadieno, ciclohexano, ciclohexeno, 1,3-ciclohexadieno, 1,4-ciclohexadieno, cicloheptano, o ciclophepteno.
Debe entenderse que el término "heterociclilo" abarca anillos de tres, cuatro, cinco, seis, siete, y ocho o más miembros en los cuales los átomos de carbono junto con uno a tres heteroátomos constituyen dicho anillo. Un heterociclilo puede contener opcionalmente uno o más enlaces insaturados situados de tal manera, sin embargo, que no se genere un sistema aromático de electrones pi. Los heteroátomos se seleccionan independientemente de oxígeno, azufre, y nitrógeno.
Un heterociclilo puede contener además uno o más grupos funcionales carbonilo o tiocarbonilo, de tal modo que la definición incluye sistemas oxo y sistemas tio, tales como lactamas, lactonas, imidas cíclicas, tioimidas cíclicas, carbamatos cíclicos, y análogos.
Los anillos heterociclilo pueden estar condensados también opcionalmente a anillos arilo, de tal modo que la definición incluye estructuras bicíclicas. Típicamente, tales grupos heterociclilo condensados comparten un enlace con un anillo de benceno opcionalmente sustituido. Ejemplos de grupos heterociclilo benzocondensados incluyen, pero sin carácter limitante, estructuras de anillos de bencimidazolidinona, tetrahidroquinolina, y metilenodioxibenceno.
Algunos ejemplos de "heterociclilos" incluyen, pero sin carácter limitante, tetrahidrotiopirano, 4H-pirano, tetrahidropirano, piperidina, 1,3-dioxina, 1,3-dioxano, 1,4-dioxina, 1,4-dioxano, piperazina, 1,3-oxatiano, 1,4-oxatiína, 1,4-oxatiano, tetrahidro-1,4-tiazina, 2H-1,2-oxazina, maleimida, succinimida, ácido barbitúrico, ácido tiobarbitúrico, dioxopiperazina, hidantoína, dihidrouracilo, morfolina, trioxano, hexahidro-1,3,5-triazina, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, pirrolina, pirrolidona, pirrolidona, pirrolidinona, pirazolina, pirazolidina, imidazolina, imidazolidina, 1,3-dioxol, 1,3-dioxolano, 1,3-ditiol, 1,3-ditiolano, isoxazolina, isoxazolidina, oxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, tiazolina, tiazolidina, y 1,3-oxatiolano. La unión al heterociclo puede estar situada en la posición de un heteroátomo o a través de un átomo de carbono del heterociclo, o, para los derivados benzocondensados, a través de un carbono del anillo bencenoide.
En el presente contexto, debe entenderse que el término "arilo" significa un anillo o sistema de anillos carbocíclico aromático. Además, el término "arilo" incluye sistemas de anillos condensados en los cuales al menos dos anillos arilo, o al menos un arilo y al menos un cicloalquilo C_{3-8} comparten al menos un enlace químico. Algunos ejemplos de anillos "arilo" incluyen fenilo opcionalmente sustituido, naftalenilo, fenantrenilo, antracenilo, tetralinilo, fluorenilo, indenilo, e indanilo. El término "arilo" hace referencia a grupos aromáticos, con inclusión por ejemplo de grupos bencenoides, conectados por uno de los átomos de carbono formadores del anillo, y que llevan opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados de heterociclilo, heteroarilo, halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilamido, acilo, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, sulfamoílo, o trifluorometilo. El grupo arilo puede estar sustituido en las posiciones para y/o meta. En otras realizaciones, el grupo arilo puede estar sustituido en la posición orto. Ejemplos representativos de grupos arilo incluyen, pero sin carácter limitante, fenilo, 3-halofenilo, 4-halofenilo, 3-hidroxi-fenilo, 4-hidroxifenilo, 3-aminofenilo, 4-aminofenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-trifluorometoxifenil-3-cianofenilo, 4-cianofenilo, dimetilfenilo, naftilo, hidroxinaftilo, hidroximetilfenilo, trifluorometilfenilo, alcoxifenilo, 4-morfolin-4-ilfenilo, 4-pirrolidin-1-ilfenilo, 4-pirazolilfenilo, 4-triazolil-fenilo, y 4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenilo.
En el presente contexto, debe entenderse que el término "heteroarilo" significa un grupo aromático heterocíclico en donde uno o más átomos de carbono en un anillo aromático han sido reemplazados con uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que comprende nitrógeno, azufre, fósforo y oxígeno.
Adicionalmente, en el presente contexto, el término "heteroarilo" comprende sistemas de anillos condensados en los cuales al menos un anillo arilo y al menos un anillo heteroarilo, al menos dos anillos heteroarilo, al menos un anillo heteroarilo y al menos un anillo heterociclilo, o al menos un anillo heteroarilo y al menos un anillo cicloalquilo comparten al menos un enlace químico.
Debe entenderse que el término "heteroarilo" se refiere a grupos cíclicos aromáticos C_{3-8} que contienen adicionalmente un átomo de oxígeno o azufre o hasta 4 átomos de nitrógeno, o una combinación de un átomos de oxígeno o azufre con hasta 2 átomos de nitrógeno, y sus derivados sustituidos así como benzo- y pirido-condensados, por ejemplo, conectados por uno de los átomos de carbono formadores del anillo. Los grupos heteroarilo pueden llevar uno o más sustituyentes, seleccionados de halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilamino, acilo, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, sulfamoílo, o trifluorometilo. En algunas realizaciones, los grupos heteroarilo pueden ser sistemas heterocíclicos aromáticos de cinco y seis miembros que llevan 0, 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes unos de otros, seleccionados de la lista anterior. Ejemplos representativos de grupos heteroarilo incluyen, pero sin carácter limitante, derivados insustituidos y mono- o di-sustituidos de furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, indol, oxazol, benzoxazol, isoxazol, bencisoxazol, tiazol, benzotiazol, isotiazol, imidazol, bencimidazol, pirazol, indazol, tetrazol, quinolina, isoquinolina, piridazina, pirimidina, purina y pirazina, furazano, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, triazol, benzotriazol, piridina, fenoxazol, oxadiazol, benzopirazol, quinolizina, cinnolina, ftalazina, quinazolina, y quinoxalina. En algunas realizaciones, los sustituyentes son halo, hidroxi, ciano, O-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, y aminoalquilo C_{1-6}.
En algunas realizaciones, R_{5} puede seleccionarse del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido. El alquilo puede seleccionarse del grupo constituido por metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, y terc-butilo, mientras que el halógeno puede seleccionarse del grupo constituido por flúor, cloro y bromo. En ciertas realizaciones, R_{5} puede ser hidrógeno o cloro.
En ciertas realizaciones, R_{7} puede seleccionarse del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, perhaloalquilo, CN, SO_{2}R_{10}, y NO_{2}. El alquilo puede seleccionarse del grupo constituido por metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, y terc-butilo, mientras que el halógeno puede seleccionarse del grupo constituido por fluoro, cloro y bromo. En algunas realizaciones, el perhaloalquilo es perfluoroalquilo, que en algunas realizaciones puede ser trifluorometilo. En las realizaciones en las cuales R_{7} puede ser SO_{2}R_{10}, R_{10} puede ser hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, pudiendo seleccionarse dicho alquilo del grupo constituido por metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, y terc-butilo. En ciertas realizaciones, R_{7} puede seleccionarse del grupo constituido por hidrógeno, metilo, cloro, trifluorometilo, SO_{2}CH_{3}, CN y NO_{2}.
Algunas realizaciones de los compuestos de fórmula I incluyen:
4,8-dicloro-11-(piperazin-1-il)-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepina,
8-cloro-4-metil-11-(piperazin-1-il)-5H-dibenzo[b,e]-[1,4]-diazepina,
8-cloro-4-metil-11-(piperazin-1-il)-dibenzo[b,f][1,4]-oxazepina,
8-bromo-4-metil-11-(piperazin-1-il)-dibenzo[b,f][1,4]-oxazepina,
4-metil-11-(piperazin-1-il)-8-trifluorometil-dibenzo-[b,f][1,4]-oxazepina,
8-fluoro-4-metil-11-(piperazin-1-il)dibenzo[b,f][1,4]-oxazepina,
4,8-dimetil-11-(piperazin-1-il)-dibenzo[b,f][1,4]-oxazepina.
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En otro aspecto, la presente descripción está dirigida a un método de síntesis de un compuesto de fórmula V,
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que comprende
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII)
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con un compuesto de fórmula (VIII)
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para formar un compuesto de anillos condensados de fórmula IX,
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y hacer reaccionar el compuesto de fórmula IX con un compuesto de fórmula X
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para obtener un compuesto de fórmula V;
en donde X es un halógeno; y R_{1}-R_{9} son como se define en esta memoria.
Consistentemente con este aspecto, el Esquema 1 representa la síntesis de algunos de los compuestos descritos en esta memoria. Las primeras series de pasos que generan la lactama intermedia han sido descritos por, inter alia, Liao et al. J. Med. Chem. 1997, 40, 4146-4153. El último paso ha sido descrito por v.g. Liao et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 2235-2244.
Esquema 1
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En ciertas realizaciones de la invención, los bloques de construcción A y B se seleccionan pero sin carácter limitante de
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En otro aspecto, la presente descripción se refiere a una biblioteca combinatoria de al menos 10, o al menos 30, o al menos 50, o al menos 100, o al menos 200, o al menos 220 compuestos de dibenzo[b,e][1,4]diazepina que pueden formarse por reacción de un compuesto de fórmula VII,
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con un compuesto de fórmula VIII
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y un compuesto de fórmula XI,
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en donde X es un halógeno; W es nitrógeno, CH, oxígeno o azufre; n es 1, 2, 3, ó 4 y R_{1}-R_{9} son como se define en esta memoria. En algunas realizaciones, la biblioteca combinatoria incluye clozapina y/o N-desmetilclozapina. En ciertas otras realizaciones, la biblioteca combinatoria no incluye clozapina o N-desmetilclozapina.
Como se utiliza en esta memoria, una "biblioteca combinatoria" se refiere a todos los compuestos formados por la reacción de cada compuesto de una dimensión con un compuesto en cada una de las otras dimensiones en una red multidimensional de compuestos. En el contexto de la presente descripción, la red es tridimensional, representando una dimensión todos los compuestos de fórmula VB, representado la segunda dimensión todos los compuestos de fórmula VIII, y representando la tercera dimensión todos los compuestos de fórmula X. Cada compuesto de fórmula VII puede hacerse reaccionar con todos y cada uno de los compuestos de fórmula VIII y todos y cada uno de los compuestos de fórmula X a fin de formar un compuesto sustituido de fórmula V. La totalidad de los compuestos que caen dentro del alcance de la fórmula V formados de este modo están dentro del alcance de la presente descripción. Asimismo, dentro del alcance de la presente descripción se encuentran bibliotecas combinatorias más pequeñas formadas por la reacción de algunos de, o la totalidad de los compuestos de fórmula VII con algunos de, o la totalidad de, los compuestos de fórmula VIII y algunos de, o la totalidad de, los compuestos de fórmula X.
En algunas realizaciones, los compuestos de la fórmula I como se exponen y describen en esta memoria, pueden ser capaces de modular la actividad de un receptor muscarínico. El término "modular" hace referencia a la capacidad de un compuesto descrito en esta memoria para alterar la función de un receptor muscarínico. Un modulador puede activar la actividad de un receptor muscarínico, puede activar o inhibir la actividad de un receptor muscarínico dependiendo de la concentración del compuesto expuesto al receptor muscarínico, o puede inhibir la actividad de un receptor muscarínico. El término "modular" se refiere también a alterar la función de un receptor muscarínico por aumento o disminución de la probabilidad de que se forme un complejo entre un receptor muscarínico y una pareja de fijación natural. Un modulador puede aumentar la probabilidad de que se forme un complejo de este tipo entre el receptor muscarínico y la pareja de fijación natural, puede aumentar o disminuir la probabilidad de que se forme un complejo entre el receptor muscarínico y la pareja de fijación natural dependiendo de la concentración del compuesto expuesto al receptor muscarínico, y/o puede reducir la probabilidad de que se forme un complejo entre el receptor muscarínico y la pareja de fijación natural. En algunas realizaciones, la modulación del receptor muscarínico puede evaluarse utilizando la Tecnología de Selección y Amplificación de Receptores (R-SAT) como se describe en la patente U.S. No. 5.707.798, cuya descripción se incorpora por la presente como referencia en su totalidad.
El término "activar" hace referencia a aumentar la función celular de un receptor muscarínico. El término "inhibe" hace referencia a reducir la función celular de un receptor muscarínico. La función del receptor muscarínico puede ser la interacción con una pareja de fijación natural o actividad catalítica.
El término "contactar", tal como se utiliza en esta memoria, hace referencia a poner un compuesto descrito en esta memoria y un receptor muscarínico diana juntos de tal manera que el compuesto puede afectar a la actividad del receptor muscarínico, sea directamente, es decir por interacción con el receptor muscarínico propiamente dicho, o de modo indirecto, es decir, por interacción con otra molécula de la que depende la actividad del receptor muscarínico. Dicho "contacto" puede realizarse en un tubo de ensayo, una cápsula Petri o análogos. En un tubo de ensayo, el contacto puede implicar solamente un compuesto y un receptor muscarínico de interés o bien puede implicar células enteras. Las células pueden mantenerse también o dejarse crecer en cápsulas de cultivo de tejidos y ponerse en contacto con un compuesto en dicho ambiente. En este contexto, la capacidad de un compuesto particular para afectar a un trastorno relacionado con un receptor muscarínico, es decir, el valor CI_{50} del compuesto puede determinarse antes de intentar el uso de los compuestos in vivo con organismos vivos más complejos. Para células fuera del organismo, existen múltiples métodos, y son bien conocidos por los expertos en la técnica, para poner los receptores muscarínicos en contacto con los compuestos, que incluyen, pero sin carácter limitante, microinyección directa de células y numerosas técnicas de vehículos transmembranales. El término "contactar" puede hacer referencia también a poner un compuesto descrito en esta memoria en contacto con un receptor muscarínico diana in vivo. Así, si un compuesto descrito en esta memoria, o un profármaco del mismo, se administra a un organismo y el compuesto se pone en contacto con un receptor muscarínico en el interior del organismo, dicho contacto está dentro del alcance de la presente descripción.
En algunas realizaciones, el compuesto de la fórmula I puede ser un agonista de dicho receptor, mientras que en otras realizaciones, el compuesto puede ser un antagonista de dicho receptor. En otras realizaciones adicionales, el compuesto puede ser un agonista parcial de dicho receptor. Un compuesto que es un agonista parcial puede en algunos casos ser un activador parcial de un receptor, mientras que en otros casos puede ser un represor parcial de un receptor. En otras circunstancias adicionales, el compuesto puede ser un modulador tisular específico, mientras que en otras circunstancias, el compuesto puede ser un modulador específico de gen.
Algunos de los compuestos descritos en esta memoria pueden existir como estereoisómeros, con inclusión de isómeros ópticos. El alcance de la presente descripción incluye todos los estereoisómeros y tanto las mezclas racémicas de dichos estereoisómeros como los enantiómeros individuales que pueden separarse de acuerdo con métodos que son bien conocidos por quienes poseen una experiencia ordinaria en la técnica.
En otro aspecto, la presente descripción se refiere a una composición farmacéutica que comprende un vehículo, diluyente o excipiente fisiológicamente aceptable, o una composición de los mismos; y un compuesto de la fórmula I.
El término "composición farmacéutica" hace referencia a una mezcla de un compuesto de la invención con otros componentes químicos, tales como diluyentes o vehículos. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. Existen en la técnica métodos múltiples de administración de un compuesto que incluyen, pero sin carácter limitante, la administración oral, por inyección, aerosol, parenteral y tópica. Composiciones farmacéuticas pueden obtenerse también por reacción de compuestos con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y análogos.
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El término "vehículo", define un compuesto químico que facilita la incorporación de un compuesto en las células o tejidos. Por ejemplo, el dimetil-sulfóxido (DMSO) es un vehículo utilizado comúnmente dado que facilita la absorción de muchos compuestos orgánicos en las células o tejidos de un organismo.
El término "diluyente" define compuestos químicos diluidos en agua que disolverán el compuesto de interés y estabilizarán la forma biológicamente activa del compuesto. Sales disueltas en soluciones tampón se utilizan como diluyentes en la técnica. Una solución tampón utilizada comúnmente es solución salina tamponada con fosfato dado que la misma mimetiza las condiciones salinas de la sangre humana. Dado que las sales tampón pueden controlar el pH de una solución a bajas concentraciones, un diluyente tamponado modifica raras veces la actividad biológica de un compuesto.
El término "fisiológicamente aceptable" define un vehículo o diluyente que no anula la actividad biológica y las propiedades del compuesto.
Las composiciones farmacéuticas descritas en esta memoria pueden administrarse a un paciente humano per se, o en composiciones farmacéuticas en las que las mismas están mezcladas con otros ingredientes activos, como en terapia de combinación, o vehículos o excipientes adecuados. Técnicas para formulación y administración de los compuestos de la presente solicitud pueden encontrarse en "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, PA, edición 18ª, 1990.
Rutas de administración adecuadas pueden incluir, por ejemplo, la administración oral, rectal, transmucosal o intestinal; suministro parenteral, con inclusión de inyecciones intramusculares, subcutáneas, intravenosas o intramedulares, así como inyecciones intratecales, intraventricular directa, intraperitoneal, intranasal o intra-ocular.
Alternativamente, es posible administrar el compuesto de una manera local en lugar de sistémica, por ejemplo, por inyección del compuesto directamente en el área renal o cardíaca, a menudo en una formulación de acción prolongada o de liberación sostenida. Alternativamente, es posible administrar el fármaco en un sistema de suministro de fármacos direccionado, por ejemplo, en un liposoma recubierto con un anticuerpo específico de tejido. Los liposomas estarán direccionados a y serán absorbidos selectivamente por el órgano.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden fabricarse de una manera que es conocida en sí misma, v.g., por medio de procesos convencionales de mezcla, disolución, granulación, fabricación de grageas, levigación, emulsificación, encapsulación, atrapamiento o tableteado.
Las composiciones farmacéuticas para uso de acuerdo con la presente invención pueden formularse por tanto de manera convencional utilizando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y adyuvantes que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden utilizarse farmacéuticamente. La formulación apropiada depende de la ruta de administración seleccionada. Cualquiera de las técnicas, vehículos, y excipientes bien conocidos puede utilizarse como adecuado(a) y como se comprende en la técnica; v.g., en Remington's Pharmaceutical Sciences, citado anteriormente.
Para inyección, los agentes de la invención pueden formularse en soluciones acuosas, preferiblemente en tampones fisiológicamente compatibles tales como solución de Hanks, solución de Ringer, o tampón salino fisiológico. Para administración transmucosal, se utilizan en la formulación penetrantes apropiados para la barrera a permear. Tales penetrantes son generalmente conocidos en la técnica.
Para administración oral, los compuestos pueden formularse fácilmente por combinación de los compuestos activos con vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Dichos vehículos permiten que los compuestos de la invención se formulen como tabletas, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, lodos, suspensiones y análogos, para ingestión oral por un paciente a tratar. Preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse por mezcla de uno o más excipientes sólidos con una combinación farmacéutica de la invención, molienda opcional de la mezcla resultante, y procesamiento de la mezcla de gránulos, después de añadir adyuvantes adecuados, si se desea, a fin de obtener tabletas o núcleos de gragea. Excipientes adecuados son, en particular, cargas tales como azúcares, con inclusión de lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, carboximetilcelulosa sódica, y/o polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, pueden añadirse agentes desintegrantes, tales como la polivinil-pirrolidona reticulada, agar, o ácido algínico o una sal del mismo tal como alginato de sodio.
Los núcleos de gragea se proveen de revestimientos adecuados. Para este propósito, pueden utilizarse soluciones concentradas de azúcar, que pueden contener opcionalmente, goma arábiga, talco, polivinil-pirrolidona, gel de Carbopol, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de laca, y disolventes orgánicos o mezclas de disolventes adecuados. Pueden añadirse tintes o pigmentos a las tabletas o revestimientos de gragea para identificación o a fin de caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo.
Preparaciones farmacéuticas que pueden utilizarse por vía oral incluyen cápsulas de ajuste sin holgura hechas de gelatina, así como cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste sin holgura pueden contener los ingredientes activos en mezcla con cargas tales como lactosa, aglomerantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos activos pueden estar disueltos o suspendidos en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, aceite de parafina, o polietilenglicoles líquidos. Adicionalmente, pueden añadirse estabilizadores. Todas las formulaciones para administración oral deberían encontrarse en dosis adecuadas para dicha administración.
Para administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de tabletas o pastillas formuladas de manera convencional.
Para administración por inhalación, los compuestos para uso de acuerdo con la presente invención se suministran convenientemente en forma de una presentación de pulverización aerosol desde envases presurizados o desde un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, v.g., diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula que suministre una cantidad medida. Cápsulas y cartuchos de, v.g., gelatina para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse de modo que contengan una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvos adecuada tal como lactosa o almidón.
Los compuestos pueden formularse para administración parenteral por inyección, v.g., por inyección en bolus o infusión continua. Formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, v.g., en ampollas o en recipientes multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión.
Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Adicionalmente, pueden prepararse suspensiones de los compuestos activos como suspensiones de inyección adecuada en aceite. Disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones acuosas de inyección pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetil-celulosa sódica, sorbitol, o dextrano. Opcionalmente, la suspensión puede contener también estabilizadores adecuados o agentes que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones de alta concentración.
Alternativamente, el ingrediente activo puede encontrarse en forma de polvo para constitución con un vehículo adecuado, v.g., agua estéril exenta de pirógenos, antes de su utilización.
Los compuestos pueden formularse también en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, v.g. que contienen bases convencionales de supositorios tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Además de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos pueden formularse también como una preparación de acción prolongada. Tales formulaciones de acción prolongada pueden administrarse por implantación (por ejemplo subcutánea o intramuscularmente) o por inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos pueden formularse con materiales adecuados polímeros o hidrófobos (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas cambiadoras de iones, o como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble.
Un vehículo farmacéutico para los compuestos hidrófobos de la invención es un sistema de co-disolvente que comprende alcohol bencílico, un agente tensioactivo no polar, un polímero orgánico miscible con el agua, y una fase acuosa. Un sistema de co-disolvente común utilizado es el sistema co-disolvente VPD, que es una solución de alcohol bencílico al 3% p/v, 8% p/v del agente tensioactivo no polar Polisorbato 80^{TM}, y 65% p/v de polietilenglicol 300, llevado al volumen total en etanol absoluto. Naturalmente, las proporciones de un sistema co-disolvente pueden variar considerablemente sin destruir su solubilidad y características de toxicidad. Adicionalmente, la identidad de los componentes co-disolventes puede modificarse: por ejemplo, pueden utilizarse otros agentes tensioactivos no polares de baja toxicidad en lugar de POLISORBATO 80^{TM}; el tamaño de la fracción de polietilenglicol puede modificarse; otros polímeros biocompatibles pueden reemplazar al polietilenglicol, v.g., polivinil-pirrolidona; y otros azúcares o polisacáridos pueden sustituir la dextrosa.
Alternativamente, se pueden emplear otros sistemas de suministro para compuestos farmacéuticos hidrófobos. Los liposomas y emulsiones son ejemplos bien conocidos de vehículos o portadores de suministro para fármacos hidrófobos. Ciertos disolventes orgánicos tales como dimetilsulfóxido pueden emplearse también, aunque usualmente a expensas de una mayor toxicidad. Adicionalmente, los compuestos pueden suministrarse utilizando un sistema de suministro prolongado, tal como matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el agente terapéutico. Se han establecido diversos materiales de liberación prolongada, y son bien conocidos por los expertos en la técnica. Las cápsulas de liberación prolongada pueden, dependiendo de su naturaleza química, liberar los compuestos durante varias semanas hasta más de 100 días. Dependiendo de la naturaleza química y la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, pueden emplearse estrategias adicionales para la estabilización de proteínas.
Muchos de los compuestos utilizados en las composiciones farmacéuticas de la invención pueden proporcionarse como sales con iones de carga opuesta farmacéuticamente compatibles. Pueden formarse sales farmacéuticamente compatibles con muchos ácidos, con inclusión, pero sin carácter limitante, de los ácidos clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etc. Las sales tienden a ser más solubles en disolventes acuosos u otros disolventes protónicos que las formas libres correspondientes de ácido o base.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso en la presente invención incluyen composiciones en las cuales los ingredientes activos están contenidos en una cantidad eficaz para alcanzar su propósito propuesto. De modo más específico, una cantidad terapéuticamente eficaz significa una cantidad de compuesto eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de enfermedad o prolongar la supervivencia del individuo de que se trate. La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz está perfectamente dentro de la capacidad de los expertos en la técnica, especialmente teniendo en cuenta la descripción detallada proporcionada en esta memoria.
La formulación, ruta de administración y dosificación exactas para las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden seleccionarse por el médico que tenga a su cargo el tratamiento teniendo en cuenta el estado del paciente. (Véase, v.g., Fingel et al. 1975, en "The Pharmacological Basis of Therapeutics", cap. 1, p. 1). Típicamente, el intervalo de dosificación de la composición administrada al paciente puede ser desde aproximadamente 0,5 a 1000 mg/kg del peso corporal del paciente. La dosificación puede ser una dosis simple o una serie de dos o más dadas en el transcurso de uno o más días, como sea necesario para el paciente. Téngase en cuenta que para casi la totalidad de los compuestos específicos mencionados en la presente descripción, se han establecido dosis humanas para tratamiento de al menos alguna afección. Así, en la mayoría de los casos, la presente invención utilizará dichas mismas dosificaciones, o dosificaciones que estén comprendidas entre aproximadamente 0,1% y 500%, de modo más preferible entre aproximadamente 25% y 250% de la dosificación humana establecida. En los casos en que no se ha establecido ninguna dosificación humana, como será el caso para los compuestos farmacéuticos de nuevo descubrimiento, puede deducirse una dosificación humana adecuada de los valores DE_{50} o DI_{50}, u otros valores apropiados derivados de estudios in vitro o in vivo, tal como son cualificados por estudios de toxicidad y estudios de eficacia en animales.
Aunque la dosificación exacta se determinará sobre una base de fármaco a fármaco, en la mayoría de los casos pueden hacerse ciertas generalizaciones concernientes a la dosificación. El régimen de dosificación diario para un paciente humano adulto puede ser, por ejemplo, una dosis oral comprendida entre 0,1 mg y 500 mg de cada ingrediente, preferiblemente entre 1 mg y 250 mg, v.g. 5 a 200 mg o una dosis intravenosa, subcutánea o intramuscular de cada ingrediente comprendida entre 0,01 mg y 100 mg, con preferencia entre 0,1 mg y 60 mg, v.g. 1 a 40 mg de cada ingrediente de las composiciones farmacéuticas de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como la base libre, administrándose la composición 1 a 4 veces al día. Alternativamente, las composiciones de la invención pueden administrarse por infusión intravenosa continua, preferiblemente a una dosis de cada ingrediente hasta 400 mg por día. Así, la dosificación total diaria por administración oral de cada ingrediente estará comprendida típicamente en el intervalo de 1 a 2000 mg, y la dosificación total diaria por administración parenteral estará comprendida típicamente en el intervalo de 0,1 a 400 mg. Convenientemente, los compuestos se administrarán durante un periodo de terapia continua, por ejemplo durante una semana o más, o durante meses o años.
La cantidad y el intervalo dosificación pueden ajustarse individualmente para proporcionar niveles en plasma de resto activo que son suficientes para mantener los efectos moduladores, o una concentración eficaz mínima (MEC). La MEC variará para cada compuesto, pero puede estimarse a partir de datos in vitro. Las dosificaciones necesarias para alcanzar la MEC dependerán de las características individuales y la ruta de administración. Sin embargo, pueden utilizarse ensayos HPLC o bioensayos para determinar las concentraciones plasmáticas.
Los intervalos de dosificación pueden determinarse también utilizando el valor MEC. Las composiciones deberían administrarse utilizando un régimen que mantenga niveles en plasma superiores a la MEC durante 10-90% del tiempo, preferiblemente entre 30-90% y muy preferiblemente entre 50 y 90%.
En los casos de administración local o absorción selectiva, la concentración local eficaz del fármaco puede no estar relacionada con la concentración en plasma.
La cantidad de composición administrada dependerá, por supuesto, del sujeto que se esté tratando, del peso del sujeto, la gravedad de la aflicción, el modo de administración y el criterio del médico prescriptor.
Las composiciones, pueden, en caso deseado, presentarse en un envase o dispositivo de dispensación que puede contener una o más formas de dosificación unitaria que contengan el ingrediente activo. El envase puede comprender por ejemplo papel metalizado o lámina delgada de plástico, tal como un envase burbuja. El envase o dispositivo de dispensación puede ir acompañado de instrucciones para la administración. El envase o dispensador puede estar acompañado también con una noticia asociada con el envase en forma prescrita por una agencia gubernamental reguladora de la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos, noticia que refleje la aprobación por la agencia de la forma del fármaco para la administración humana o veterinaria. Dicha noticia, por ejemplo, puede ser el etiquetado aprobado por la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos para fármacos con receta, o el prospecto aprobado del producto. Composiciones que comprenden un compuesto de la invención formulado en un vehículo farmacéutico compatible pueden prepararse también, disponerse en un envase apropiado, y etiquetarse para tratamiento de una afección indicada.
En otro aspecto, la presente descripción está relacionada con un método de tratamiento de un trastorno neuropsiquiátrico que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I. En algunas realizaciones, el trastorno neuropsiquiátrico se selecciona del grupo constituido por esquizofrenia y psicosis idiopáticas afines, ansiedad, trastornos del sueño, trastornos del apetito, trastornos afectivos tales como depresión profunda, trastorno bipolar, y depresión con características psicóticas, así como el síndrome de Tourette, psicosis inducidas por drogas, y psicosis secundarias a trastornos neurodegenerativos tales como la Enfermedad de Alzheimer o la Enfermedad de Huntington.
En algunas realizaciones, el compuesto de la fórmula I es clozapina, mientras que en otras realizaciones, el compuesto es N-desmetilclozapina. En ciertas otras realizaciones, el compuesto de fórmula I no incluye clozapina o N-desmetilclozapina.
En otro aspecto adicional, la presente descripción permite un método de tratamiento de un trastorno neuropsiquiátrico que comprende poner en contacto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I con dicho paciente.
En algunas realizaciones, la presente descripción se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y un agente neuropsiquiátrico. Como se utiliza en esta memoria, un "agente neuropsiquiátrico" hace referencia a un compuesto, o una combinación de compuestos, que afecta a las neuronas del cerebro directa o indirectamente, o afecta a la señal transmitida a las neuronas del cerebro. Los agentes neuropsiquiátricos, por consiguiente, pueden afectar a la psique de una persona, tal como el estado de ánimo de la persona, la percepción, la nocicepción, la cognición, el estado de vigilancia, la memoria, etc. En ciertas realizaciones, el agente neuropsiquiátrico puede seleccionarse del grupo constituido por un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina, inhibidor de la reabsorción de norepinefrina, agonista de dopamina, agente antipsicótico, antagonistas 2A de serotonina, y agonistas inversos 2A de serotonina.
En algunas realizaciones, el agente antipsicótico puede seleccionarse del grupo constituido por una fenotiazina, fenilbutilpiperidina, desbenzapina, bencilisoxidil, y sal de litio. El grupo de compuestos de fenotiazina puede seleccionarse del grupo constituido por clorpromazina (Torazina®), mesoridazina (Serentil®), proclorperazina (Compazine®), y tioridazina (Mellaril®). El grupo de compuestos de fenilbutilpiperidina puede seleccionarse del grupo constituido por haloperidol (Haldol®) y pimozida (Orap®). El grupo de compuestos de desbenzapina puede seleccionarse del grupo constituido por clozapina (Clozaril®), loxapina (Loxitano®), olanzapina (Ziprexa®), y quetiapina (Seroquel®). El grupo de compuestos de bencisoxidil puede seleccionarse del grupo constituido por risperidona (Risperidal®) y ziprasidona (Geodón®). La sal de litio puede ser carbonato de litio. En algunas realizaciones, el agente antipsicótico puede seleccionarse del grupo constituido por Aripiprazol (Abilify), Clozapina, Clozaril, Compazina, Etrafón (Triavil), Geodón, Haldol, Inapsina, Loxitano, Mellaril, Mobán, Navano, Olanzapina (Ziprexa), Orap, Permitil, Prolixín, Fenergán, Quetiapina (Seroquel), Reglán, Risperdal, Serentil, Seroquel, Stelazina, Taractán, Torazina, Trilafón, y Ziprexa, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En ciertas realizaciones, el inhibidor selectivo de la resorción de serotonina se selecciona del grupo constituido por fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina, citalopram, escitalopram, sibutramina, duloxetina y venlafaxina, y sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos.
En otras realizaciones, el inhibidor de la reabsorción de norepinefrina se selecciona del grupo constituido por tionisoxetina y reboxetina.
En realizaciones adicionales, el agonista de dopamina se selecciona del grupo constituido por sumatriptán, almotriptán, naratriptán, frovatriptán, rizatriptán, zomitriptán, cabergolina, amantadina, lisurida, pergolida, ropinirol, pramipexol, y bromocriptina.
En otra realización, el agonista inverso 2A de serotonina es ACP-103 o un análogo del mismo. Por "ACP-103", se entiende el compuesto de fórmula XIII:
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En otra realización, el antagonista 2A de serotonina es M 100.907 o un análogo del mismo. Por "M 100.907", se entiende el compuesto de fórmula XIV:
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En otro aspecto, la presente descripción está dirigida a un método de tratamiento de un trastorno neuropsiquiátrico en un paciente que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, II, o XV y un agente neuropsiquiátrico. En otro aspecto adicional, la presente descripción está dirigida a un método de tratamiento de un trastorno neuropsiquiátrico en un paciente que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, II, o XV y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente neuropsiquiátrico.
En ciertas realizaciones, el paciente puede ser un mamífero. El mamífero puede seleccionarse del grupo constituido por ratones, ratas, conejos, cobayos, perros, gatos, ovejas, cabras, vacas, primates, tales como monos, chimpancés, simios, y humanos. En algunas realizaciones, el paciente es un humano.
El algunas realizaciones, el paso de administración en los métodos anteriores comprende administrar dicho compuesto de fórmula I y dicho agente neuropsiquiátrico de modo aproximadamente simultáneo. Estas realizaciones incluyen aquéllas en las cuales el compuesto de fórmula I o II y el agente neuropsiquiátrico se encuentran en la misma composición administrable, v.g., una sola tableta, píldora o cápsula, o una solución simple para inyección intravenosa, o una solución simple bebible, o una formulación simple de gragea o parche, que contiene ambos compuestos. Las realizaciones incluyen también aquéllas en las cuales cada compuesto se encuentra en una composición administrable por separado, pero se dan instrucciones al paciente a fin de que tome las composiciones separadas de modo prácticamente simultáneo, es decir, se toma una píldora inmediatamente después de la otra o que se aplica una inyección de un compuesto inmediatamente después de la inyección de otro compuesto, etc.
En otras realizaciones, el paso de administración comprende administrar uno de los compuestos de fórmula I y el agente neuropsiquiátrico primeramente y administrar luego el otro de los compuestos de fórmula I y el agente neuropsiquiátrico. En estas realizaciones, puede administrarse al paciente una composición que comprende uno de los compuestos y a continuación al cabo de algún tiempo, unos cuantos minutos o unas cuantas horas después, se administra otra composición que comprende el otro de los compuestos. Se incluyen también en estas realizaciones aquéllas en las cuales se administra al paciente una composición que comprende uno de los compuestos sobre una base rutinaria o continua mientras que se recibe ocasionalmente una composición que comprende el otro compuesto.
En ciertas realizaciones, el trastorno neuropsiquiátrico a tratar por los métodos y los compuestos de la presente descripción se selecciona del grupo constituido por esquizofrenia y psicosis idiopáticas afines, ansiedad, trastornos del sueño, trastornos del apetito, trastornos afectivos tales como depresión profunda, trastorno bipolar, y depresión con características psicóticas, Síndrome de Tourette, psicosis inducida por drogas, y psicosis secundarias a enfermedades neurodegenerativas tales como la Enfermedad de Alzheimer o la Enfermedad de Huntington.
Ejemplos
En los ejemplos que siguen, los Ejemplos 104-119 se refieren a compuestos intermedios, y los Ejemplos 1-10, 12-22, 24-78, 81-86, 88-89, 81-93, 95-103 y 120-138 son ejemplos de referencia no comprendidos por la invención.
Ejemplo 1 Procedimiento general 1 (GP1)
Una mezcla de un ácido aminobenzoico (1 eq.), un 2-fluoronitrobenceno (3 eq.) y Cs_{2}CO_{3} (3 eq.) en DMF se calentó a 140ºC durante una hora y se dejó luego que alcanzara la temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua y se lavó con EtOAc (2x). Se añadieron EtOH y Na_{2}S_{2}O_{4} (5 eq.) a la fase acuosa y la mezcla resultante se agitó durante 1 h. Se añadió a la mezcla HCl acuosa (2 M) y a continuación se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3x) y se concentraron las fases orgánicas reunidas.
El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2}, se añadió hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (3 eq.) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h, y se concentró a continuación. El residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con NaOH acuosa (2 M) y se concentró.
El residuo se recogió en dioxano y se añadió a una mezcla de Ti Cl_{4} (1,1 eq., 1 M en tolueno) y piperazina (5 eq.) en dioxano a 50ºC. La mezcla resultante se agitó a 100ºC durante una noche, y se dejó luego que alcanzara la temperatura ambiente. Se añadió HCl acuoso (2 M) a la mezcla hasta que la solución se volvió ácida, y la fase acuosa se extrajo luego con EtOAc (2x). Se añadió NaOH acuoso (2 M) a la fase acuosa hasta que se obtuvo una solución básica y la suspensión resultante se extrajo con EtOAc (3x). Las fases acuosas reunidas se concentraron y purificaron por HPLC.
Ejemplo 2 2,7-Dicloro-11-(piperazin-1-il)-5H-dibenzo-[b,e][1,4]diazepina (166JO85F1) 
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Se hicieron reaccionar 4-cloro-2-fluoronitrobenceno (263 mg, 1,5 mmol) y ácido 2-amino-5-clorobenzoico (86 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con GP1 para dar 6,1 mg del compuesto del título (166 JO85F1). MS (ESI) 347 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/85.
Ejemplo 3 2-Cloro-11-(piperazin-1-il)-5H-dibenzo[b,e]-[1,4]diazepina (166JO85F6) 
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Se hicieron reaccionar 2-fluoronitrobenceno (212 mg, 1,5 mmol) y ácido 2-amino-5-clorobenzoico (86 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con GP1 para dar 5,3 mg del compuesto del título (166JO85F6). MS(ESI) 313 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/95.
Ejemplo 4 2,8-Dicloro-11-(piperazin-1-il)-5H-dibenzo-[b,e][1,4]diazepina (166JO85F2) 
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Se hicieron reaccionar 5-cloro-2-fluoronitrobenceno (263 mg, 1,5 mmol) y ácido 2-amino-5-clorobenzoico (86 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con GP1 para dar 4,8 mg del compuesto del título (166JO85F2). MS(ESI) 347 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 99/99.
Ejemplo 5 8-Bromo-2-cloro-11-(piperazin-1-il)-5H-dibenzo-[b,e][1,4]diazepina (166JO85F3) 
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Se hicieron reaccionar 5-bromo-2-fluoronitrobenceno (330 mg, 1,5 mmol) y ácido 2-amino-5-clorobenzoico (86 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con GP1 para dar 8,0 mg del compuesto del título (166JO85F3). MS (ESI) 391 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/96.
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Ejemplo 6 2-Cloro-11-(piperazin-1-il)-8-trifluorometil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina (166JO85F7) 
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Se hicieron reaccionar 4-fluoro-3-nitrobenzotri-fluoruro (314 mg, 1,5 mmol) y ácido 2-amino-5-clorobenzoico (86 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con GP1 para dar 0,3 mg del compuesto del título (166 JO85F7). MS (ESI) 381 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/95.
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Ejemplo 7 6-Cloro-11-(piperazin-1-il)-8-trifluorometil-5H-dibenzo[b/e][1,4]diazepina (189JO77B) 
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Se hicieron reaccionar 3-cloro-4-fluoro-5-nitrobenzo-trifluoruro (366 mg, 1,5 mmol) y ácido 2-aminobenzoico (69 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con GP1 para dar 28 mg del compuesto del título (189JO77B). MS (ESI) 381 (MH^{+}). Pureza para MH (UV/MS) 99/100.
Ejemplo 8 7-Cloro-11-(piperazin-1-il)-5H-dibenzo[b/e]-[1,4]diazepina (160FE35B) 
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Se hicieron reaccionar 4-cloro-2-fluoronitrobenceno (528 mg, 3,0 mmol) y ácido 2-aminobenzoico (138 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con GP1 para dar 5,0 mg del compuesto del título (160FE35B). MS (ESI) 313 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 99/86.
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Ejemplo 9 8-Bromo-1-cloro-11-(piperazin-1-il)-5H-dibenzo-[b/e][1,4]diazepina (160FE36A) 
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Se hicieron reaccionar 5-bromo-2-fluoronitrobenceno (660 mg, 2,0 mmol) y ácido 2-amino-6-clorobenzoico (172 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con GP1 para dar 5,0 mg del compuesto del título (160FE36A). MS (ESI) 391 (MH^{+}). Pureza para MH (UV/MS) 94/87.
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Ejemplo 10 8-Bromo-2-metil-11-(piperazin-1-il)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina (160FE40C) 
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Se hicieron reaccionar 5-bromo-2-fluoronitrobenceno (660 mg, 3,0 mmol) y ácido 2-amino-5-metilbenzoico (152 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con GP1 para dar 7,9 mg del compuesto del título (160FE40C). MS (ESI) 371 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
Ejemplo 11 4,8-Dicloro-11-(piperazin-1-il)-5H-dibenzo-[b,e][1,4]diazepina (160FE41A) 
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Se hicieron reaccionar 5-cloro-2-fluoronitrobenceno (527 mg, 3,0 mmol) y ácido 2-amino-3-clorobenzoico (172 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con GP1 para dar 4,6 mg del compuesto del título (160FE41A). MS (ESI) 347 (MH^{+}). La pureza para MH^{+} (UV/MS) 95/70.
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Ejemplo 12 8-Bromo-2-metil-11-(piperazin-1-il)-5H-dibenzo[b,e][1,4]1,4]diazepina (160FE41B) 
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Se hicieron reaccionar 5-cloro-2-fluoronitrobenceno 527 mg, 3,0 mmol) y ácido 2-amino-5-metilbenzoico (151 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con GP1 para dar 7,1 mg del compuesto del título (160FE41B). MS (ESI) 327 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/94.
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Ejemplo 13 8-Cloro-2-fluoro-11-(piperazin-1-il)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina (160FE42A-F3) 
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39 
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Se hicieron reaccionar 5-cloro-2-fluoronitrobenceno (264 mg, 1,5 mmol) y ácido 2-amino-5-clorobenzoico (78 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con GP1 para dar 21 mg del compuesto del título (160FE42A-F3). MS (ESI) 331 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 99/98.
Ejemplo 14 3,8-Dicloro-11-(piperazin-1-il)-5H-dibenzo-[b,e[1,4]-diazepina (160FE42B-F4) 
\vskip1.000000\baselineskip
40
Se hicieron reaccionar 5-cloro-2-fluoronitrobenceno (264 mg, 1,5 mmol) y ácido 2-amino-4-clorobenzoico (86 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con GP1 para dar 9,4 mg del compuesto del título (160FE42B-F4). MS (ESI) 347 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 99/97.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 2-Bromo-8-cloro-11-(piperazin-1-il)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina (160FE43A-F6) 
\vskip1.000000\baselineskip
41 
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar 5-cloro-2-fluoronitrobenceno (528 mg, 3,0 mmol) y ácido 2-amino-5-bromobenzoico (216 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con GP1 para dar 20 mg del compuesto del título (160FE43A-F6). MS (ESI) 391 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16 3,7-Dicloro-11-(piperazin-1-il)-5H-dibenzo-[b,e][1,4]diazepina (160FE58D1) 
\vskip1.000000\baselineskip
42 
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar 4-cloro-2-fluoronitrobenceno (263 mg, 1,5 mmol) y ácido 2-amino-4-clorobenzoico (86 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con GP1 para dar 3,1 mg del compuesto del título (160FE58D1). MS (ESI) 347 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 63/83.
Ejemplo 17 8-Bromo-3-cloro-11-(piperazin-1-il)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina (160FE58D3) 
\vskip1.000000\baselineskip
43
Se hicieron reaccionar 5-bromo-2-fluoronitrobenceno (330 mg, 1,5 mmol) y ácido 2-amino-4-clorobenzoico (86 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con GP1 para dar 1,1 mg del compuesto del título (160FE58D3).
MS (ESI) 391 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 90/85.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18 3-Cloro-11-(piperazin-1-il)-5H-dibenzo[b,e]-[1,4]diazepina (160FE58D6) 
\vskip1.000000\baselineskip
44
Se hicieron reaccionar 2-fluoronitrobenceno (212 mg, 1,5 mmol) y ácido 2-amino-4-clorobenzoico (86 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con GP1 para dar 2,2 mg del compuesto del título (160FE58D6). MS (ESI) 313 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 90/100.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19 3-Cloro-11-(piperazin-1-il)-8-trifluorometil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina (160FE58D7) 
\vskip1.000000\baselineskip
45
Se hicieron reaccionar 4-fluoro-3-nitrobenzo-trifluoruro (314 mg, 1,5 mmol) y ácido 2-amino-4-clorobenzoico (86 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con GP1 para dar 2,0 mg del compuesto del título (160FE58D7). MS (ESI) 381 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
Ejemplo 20 7-Cloro-2-metil-11-(piperazin-1-il)-5H-dibenzo[b/e][1,4]diazepina (160FE58E1) 
\vskip1.000000\baselineskip
46 
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar 4-cloro-2-fluoronitrobenceno (263 mg, 1,5 mmol) y ácido 2-amino-5-metilbenzoico (76 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con GP1 para dar 1,1 mg del compuesto del título (160FE58E1). MS (ESI) 327 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/90.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21 2-Metil-11-(piperazin-1-il)-5H-dibenzo[b,e]-[1,4]diazepina (160FE58E6) 
\vskip1.000000\baselineskip
47 
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar 4-fluoronitrobenceno (212 mg, 1,5 mmol) y ácido 2-amino-5-metilbenzoico (76 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con GP1 para dar 6,8 mg del compuesto del título (160FE58E6). MS (ESI) 293 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22 2-Metil-11-(piperazin-1-il)-8-trifluorometil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina (160FE58E7) 
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48 
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar 4-fluoro-3-nitrobenzo-trifluoruro (314 mg, 1,5 mmol) y ácido 2-amino-5-metilbenzoico (76 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con GP1 para dar 1,2 mg del compuesto del título (160FE58E7). MS (ESI) 361 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/85.
Ejemplo 23 8-Cloro-4-metil-11-(piperazin-1-il)-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepina (160FE74C)
49
Se hicieron reaccionar 5-cloro-2-fluoronitrobenceno (1,06 g, 6,0 mmol) y ácido 2-amino-3-metilbenzoico (302 mg, 2,0 mmol) de acuerdo con GP1 para dar 4,8 mg del compuesto del título (160FE74C). MS (ESI) 327 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 97/90.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24 1,8-Dicloro-11-(piperazin-1-il)-5H-dibenzo-[b,e][1,4]diazepina (203FE03)
50
Se hicieron reaccionar 5-cloro-2-fluoronitrobenceno (1,06 g, 6,0 mmol) y ácido 2-amino-6-clorobenzoico (343 mg, 2,0 mmol) de acuerdo con GP1 para dar 3,1 mg del compuesto del título (203FE03). MS (ESI) 347 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/99.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25 8-Bromo-5-metil-11-(piperazin-1-il)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina (166JO32)
51
Se hicieron reaccionar 5-bromo-2-fluoronitrobenceno (580 mg, 2,6 mmol) y ácido N-metilantranílico (200 mg, 1,3 mmol) de acuerdo con GP1 para dar 1,6 mg del compuesto del título (166JO32). MS (ESI) 371 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 90/74.
Ejemplo 26 Procedimiento general 2 (GP2)
Una mezcla de un ácido aminobenzoico (1 eq.), un 2-fluoro-nitrobenceno (e eq.) o un 2-cloronitrobenceno (3 eq.), y Cs_{2}CO_{3} (3 eq.) se calentó a 140ºC durante 1 hora, y se dejó luego que alcanzara la temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua y se lavó con EtOAc (2x).
Se añadieron EtOH y Na_{2}SO_{2}O_{4} (5 eq.) a la fase acuosa y la mezcla resultante se agitó durante 1 h. Se añadió a la mezcla HCl acuoso (2 M) y a continuación la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x) y las fases orgánicas reunidas se concentraron.
El residuo se recogió en xileno y la mezcla resultante se agitó a 130ºC durante una noche. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró.
El residuo se recogió en dioxano y se añadió a una mezcla de Ti Cl_{4} (1,1 eq., 1 M en tolueno) y piperazina (5 eq.) en dioxano a 50ºC. La mezcla resultante se agitó a 100ºC durante una noche, y se dejó luego que alcanzara la temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla HCl acuoso (2 M) hasta que la solución se volvió ácida y a continuación se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2x). Se añadió a la fase acuosa NaOH acuoso (2 M) hasta que se obtuvo una solución básica y la suspensión resultante se extrajo con EtOAc (3x). Las fases orgánicas reunidas se concentraron y se purificaron por HPLC.
Ejemplo 27 7,8-Dicloro-11-(piperazin-1-il)-5H-dibenzo-[b,e][1,4]diazepina (166JO28)
52
Se hicieron reaccionar 1,2-dicloro-4-fluoro-5-nitrobenceno (1,26 g, 6,0 mmol) y ácido 2-aminobenzoico (274 mg, 2 mmol) de acuerdo con GP2 para dar 16 mg del compuesto del título (166JO28). MS (ESI) 347 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 99/96.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28 11-(Piperazin-1-il)-8-trifluorometil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina (166JO23)
53
Se hicieron reaccionar 4-fluoro-3-nitrobenzotri-fluoruro (1,25 g, 6 mmol) y ácido 2-aminobenzoico (274 mg, 2 mmol) de acuerdo con GP2 para dar 12 mg del compuesto del título (166JO23). MS (ESI) 347 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 81/98.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29 11-(Piperazin-1-il)-5H-dibenzo[b,e][1,4]di-azepina (160FE19A)
54
Se hicieron reaccionar 2-fluoro-nitrobenceno (847 mg, 6,0 mmol) y ácido 2-aminobenzoico (274 mg, 2 mmol) de acuerdo con GP2 para dar 16 mg del compuesto del título (160FE19A). MS (ESI) 279 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
Ejemplo 30 8-Fluoro-11-(piperazin-1-il)-5H-dibenzo[b,e]-[1,4]diazepina (160FE19C) 
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55
Se hicieron reaccionar 2,5-difluoronitrobenceno (955 mg, 6,0 mmol) y ácido 2-aminobenzoico (274 mg, 2 mmol) de acuerdo con GP2 para dar 8,9 mg del compuesto del título (160FE19C). MS (ESI) 297 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 99/97.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31 11-(Piperazin-1-il)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-8-carbonitrilo (160FE19D) 
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56
Se hicieron reaccionar 4-cloro-3-nitrobenzonitrilo (1,10 g, 6,0 mmol) y ácido 2-aminobenzoico (974 mg, 2 mmol) de acuerdo con GP2 para dar 4,7 mg del compuesto del título (160FE19D). MS (ESI) 304 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/86.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32 8-Bromo-11(piperazin-1-il)-5H-dibenzo[b,e]-[1,4]diazepina (160FE19E) 
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57
Se hicieron reaccionar 5-bromo-2-fluoronitrobenceno (1,32 g, 6,0 mmol) y ácido 2-aminobenzoico (274 mg, 2 mmol) de acuerdo con GP2 para dar 15 mg del compuesto del título (160FE19E). MS (ESI) 357 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
Ejemplo 33 8-Metil-11-(piperazin-1-il)-5H-dibenzo[b,e]-[1,4]diazepina (160FE19F)
58
Se hicieron reaccionar 4-cloro-3-nitrotolueno (1,03 g, 6,0 mmol) y ácido 2-aminobenzoico (274 mg, 2 mmol) de acuerdo con GP2 para dar 1,6 mg del compuesto del título (160FE19F). MS (ESI) 293 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 70/70.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34 Procedimiento general 3 (GP3)
Se añadió cloroformiato de 1-cloroetilo (17 mg, 0,12 mmol) a 10ºC a un derivado de N-metil-piperazina (0,1 mmol) disuelto en THF (2 ml). La mezcla resultante se calentó luego a reflujo durante 18 h. La temperatura se redujo y el THF se eliminó a presión reducida. Se añadió luego metanol al aceite residual y la mezcla se agitó mediante sacudidas a 65ºC durante 2 h. Se eliminó el metanol a presión reducida y el producto bruto residual se purificó por HPLC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35 3-Fluoro-6-piperazin-1-il-11H-dibenzo[b,e]azepina (160FE02)
59
Se hizo reaccionar 3-fluoro-6-(4-metil-piperazin-1-il)-11H-dibenzo[b,e]azepina (31 mg, 0,1 mmol) de acuerdo con GP3 para dar 8 mg del compuesto del título aislado como sal oxalato (160FE02). MS (ESI) 296 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 99/100.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36 2-(Trifluorometanosulfoniloxi)-11-(piperazin-1-il)-5H-dibenzo[b,e][4,1]diazepina (160FE13A)
60
Se hizo reaccionar 2-(trifluorometanosulfoniloxi)-11-(4-metil-piperazin-1-il)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina (39 mg, 0,1 mmol) de acuerdo GP3 para dar 3,0 mg del compuesto del título (160FE13A). MS (ESI) 427 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 95/98.
Ejemplo 37 2-(Trifluorometanosulfoniloxi)-11-(piperazin-1-il)-5H-dibenzo[b,e][1,4]oxazepina (160FE13B)
61
Se hizo reaccionar 2-(trifluorometanosulfoniloxi)-11-(4-metil-piperazin-1-il)-5H-dibenzo[b,e][1,4]oxazepina (39 mg, 0,1 mmol) de acuerdo con GP3 para dar 11 mg del compuesto del título (160FE13B). MS (ESI) 428 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 98/100.
Ejemplo 38 8-Cloro-2-(trifluorometanosulfoniloxi)-11-(piperazin-1-il)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina (160FE13C)
62
Se hizo reaccionar 8-cloro-2-(trifluorometanosulfonil-oxi)-11-(4-metil-piperazin-1-il)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina (42 mg, 0,1 mmol) de acuerdo con GP3 para dar 3,2 mg del compuesto del título (160FE13C). MS (ESI) 461 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
Ejemplo 39 8-(Trifluorometanosulfoniloxi)-11-(piperazin-1-il)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina (160FE13D)
63
Se hizo reaccionar 8-(trifluorometanosulfoniloxi)-11-(4-metilpiperazin-1-il)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
(39 mg, 0,1 mmol) de acuerdo con GP3 para dar 2,2 mg del compuesto del título (160FE13D). MS (ESI) 427 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
Ejemplo 40 Procedimiento general 4 (GP4)
Una mezcla de lactama apropiada (0,1 mmol) en dioxano se añadió a una mezcla de Ti Cl_{4} (1,1 eq., 1 M en tolueno) y la amina (0,5 mmol) en dioxano a 50ºC o a una mezcla de Ti Cl_{4} (2,2 eq., 1 M en tolueno) y la amina (1,0 mmol) en dioxano a 50ºC. La mezcla resultante se agitó a 100ºC durante una noche, y se dejó luego que alcanzara la temperatura ambiente. Se añadió HCl acuoso (3 ml, 2 M) a la mezcla acuosa y la fase acuosa se extrajo luego con EtOAc (2 x 4 ml). Se añadió NaOH acuoso (6 ml, 2 M) a la fase acuosa y la suspensión resultante se extrajo con EtOAc (3 x 3 ml). Las fases orgánicas reunidas se concentraron y se purificaron por HPLC.
Ejemplo 41 11-(Piperazin-1-il)-dibenzo[b,f][1,4]diazepina (160FE17A) 
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64 
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar 10H-dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-ona (23 mg, 0,1 mmol) y piperazina (43 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con GP4 para dar 3,1 mg del compuesto del título (160FE17A). MS (ESI) 296 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 97/90.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42 11-(Piperazin-1-il)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxino[6,7-b][1,4]benzotiazepina (160FE17B) 
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65 
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Se hicieron reaccionar 2,3-dihidro-1,4-benzodioxino-[6,7-b][1,4]benzotiazepin-11(12H)-ona (29 mg, 0,1 mmol) y piperazina (43 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con GP4 para dar 1,9 mg del compuesto del título (160FE17B). MS (ESI) 354 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 99/95.
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Ejemplo 43 8-Cloro-11-[1,4]diazepam-1-il-5H-dibenzo[b,e]-[1,4]diazepina (160FE16A) 
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66 
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar 8-cloro-5,10-dihidro-dibenzo-[b,e][1,4]diazepina-11-ona (25 mg, 0,1 mmol) y homopiperazina (50 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con GP4 para dar 12 mg del compuesto del título (160FE16A). MS (ESI) 327 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 99/93.
Ejemplo 44 N'-(8-Cloro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-11-il)-N,N-dimetil-etano-1,2-diamina (160FE16D)
67
Se hicieron reaccionar 8-cloro-5,10-dihidro-dibenzo[b,e]-[1,4]diazepina-11-ona (25 mg, 0,1 mmol) y N,N-dimeti-
letilenodiamina (44 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con GP4 para dar 20 mg del compuesto del título (160FE16D). MS (ESI) 315 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
Ejemplo 45 N'-(8-Cloro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-11-il)-N,N-dietiletano-1,2-diamina (160FE16E)
68
Se hicieron reaccionar 8-cloro-5,10-dihidro-dibenzo-[b,e][1,4]diazepina-11-ona (25 mg, 0,1 mmol) y N,N-dieti-
letilenodiamina (58 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con GP4 para dar 3,9 mg del compuesto del título (160FE16E). MS (ESI) 343 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 99/94.
Ejemplo 46 8-Cloro-11-(4-metil-[1,4]diazepam-1-il)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina (160FE16F)
69
Se hicieron reaccionar 8-cloro-5,10-dihidro-dibenzo-[b,e][1,4]diazepina-11-ona (25 mg, 0,1 mmol) y 1-metilhomopiperazina (57 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con GP4 para dar 5,7 mg del compuesto del título (160FE16F). MS (ESI) 341 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
Ejemplo 47 8-Cloro-2-metoxi-11-(piperazin-1-il)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina (160FE20A) 
\vskip1.000000\baselineskip
70 
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Se hicieron reaccionar 8-cloro-2-metoxi-5,10-dihidro-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-11-ona (28 mg, 0,1 mmol) y piperazina (86 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con GP4 para dar 19 g del compuesto del título (160FE20A). MS (ESI) 342 (M+H). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 99/100.
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Ejemplo 48 N'-(5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-11-il)-N,N-dimetiletano-1,2-diamina (160FE20B) 
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71 
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Se hicieron reaccionar 5,10-dihidro-dibenzo[b,e][1,4]-diazepina-11-ona (160FE15A) (21 mg, 0,1 mmol) y N,N-dimetiletilenodiamina (88 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con GP4 para dar 7,6 mg del compuesto del título (160FE20B). MS (ESI) 281 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
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Ejemplo 49 11-[1,4]Diazepam-1-il-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina (160FE20C) 
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72 
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Se hicieron reaccionar 5,10-dihidro-dibenzo[b,e][1,4]-diazepina-11-ona (160FE15A) (21 mg, 0,1 mmol) y homopiperazina (100 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con GP4 para dar 12 mg del compuesto del título (160FE20C). MS (ESI) 293 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 95/95.
Ejemplo 50 N'-(8-Fluoro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-11-il)-N,N-dimetiletano-1,2-diamina (160FE20D)
73
Se hicieron reaccionar 8-fluoro-5,10-dihidro-dibenzo-[b,e][1,4]diazepina-11-ona (160FE15C) (23 mg, 0,1 mmol) y N,N-dimetiletilenodiamina (88 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con GP4 para dar 11 mg del compuesto del título (160FE
20D). MS (ESI) 299 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51 8-Fluoro-11-[1,4]diazepam-1-il-5H-dibenzo-[b,e][1,4]diazepina (160FE6A)
74
Se hicieron reaccionar 8-fluoro-5,10-dihidro-dibenzo-[b,e][1,4]diazepina-11-ona (160FE15C) (23 mg, 0,1 mmol) y homopiperazina (100 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con GP4 para dar 19 mg del compuesto del título (160FE20E). MS (ESI) 311 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52 N'-(8-Cloro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-11-il)-N-metiletano-1,2-diamina (160FE22)
75
Se hicieron reaccionar 8-cloro-5,10-dihidro-dibenzo-[b,e][1,4]diazepina-11-ona (25 mg, 0,1 mmol) y N-metiletilenodiamina (74 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con GP4 para dar 7,6 mg del compuesto del título (160FE22). MS (ESI) 301 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 92/83.
Ejemplo 53 8-Cloro-11-(trans-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-5H-dibenzo[b,e][1,4-diazepina (160FE33A) 
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76
Se hicieron reaccionar 8-cloro-5,10-dihidro-dibenzo-[b,e][1,4]diazepina-11-ona (25 mg, 0,1 mmol) y trans-2,5-dimetilpiperazina (114 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con GP4 para dar 1,9 mg del compuesto del título (160FE33A). MS (ESI) 341 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/82.
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Ejemplo 54 8-Cloro-11-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-5H-di-benzo[b,e][1,4]diazepina (160FE33B) 
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77
Se hicieron reaccionar 8-cloro-5,10-dihidro-dibenzo-[b,e][1,4]diazepina-11-ona (25 mg, 0,1 mmol) y 2,6-dimetilpiperazina (114 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con GP4 para dar 18 mg del compuesto del título (160FE33B). MS (ESI) 341 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
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Ejemplo 55 8-Cloro-11-(3-metilpiperazin-1-il)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina (160FE38) 
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78
Se hicieron reaccionar 8-cloro-5,6-dihidro-dibenzo-[b,e][1,4]diazepina-11-ona (25 mg, 0,1 mmol) y 2-metilpiperazina (100 mg, 1,0 mmol), de acuerdo con GP4 para dar 30 mg del compuesto del título (160FE38). MS (ESI) 327 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/89.
Ejemplo 56 8-Cloro-11-(3-fenilpiperazin-1-il)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina (1060FE45)
79
Se hicieron reaccionar 8-cloro-5,10-dihidro-dibenzo-[b,e][1,4]diazepina-11-ona (25 mg, 0,1 mmol) y 2-fenilpiperazina (162 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con GP4 para dar 27 mg del compuesto del título (1060FE45). MS (ESI) 389 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/89.
Ejemplo 57 8-Cloro-5-metil-11-(piperazin-1-il)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina (189JO25A)
80
Se añadió NaH (12 mg, 0,29 mmol, 60% en aceite mineral) a una mezcla de 8,5-dicloro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina (160FE64) (50 mg, 0,19 mmol) en tolueno (1,5 ml) y DMF (0,5 ml). Se añadió luego MeI (24 \mul, 0,038 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora y se extinguió luego por adición de solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 ml). La mezcla se extrajo con dietil-éter, y las fases orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El residuo se recogió en tolueno (2,0 ml), se añadió piperazina (98 mg, 1,1 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100ºC durante 1 h. Se añadieron luego HCl acuoso (1 ml, 2 M) y EtOAc (2 ml) a la mezcla. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 ml) y se añadió a continuación NaOH (2 ml, 2 M). La fase acuosa básica se extrajo con EtOAc (3 x 2 ml) y las fases orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El residuo se disolvió en DMF y se purificó por HPLC para dar 34 mg del compuesto del título (189JO25A). MS (ESI) 327 (NM^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
Ejemplo 58 8-Cloro-5-bencil-11-(piperazin-1-il)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina (160FE46-PIPBN)
81
Se hicieron reaccionar 8,5-dicloro-5H-dibenzo[b,e]-[1,4]diazepina (160FE46) (51 mg, 0,20 mmol) y bromuro de bencilo (68 mg, 0,4 mmol) como se describe para el Ejemplo 57 para dar 8,4 mg del compuesto del título (160FE46-PIPBN). MS (ESI) 403 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
Ejemplo 59 8-Yodo-11-(piperazin-1-il)-5H-dibenzo[b,e]-[1,4]diazepina (166JO38)
82
Una mezcla de 8-bromo-5,10-dihidro-dibenzo[b,e][1,4]-diazepina-11-ona (166JO31) (60 mg, 0,21 mmol), NaI (62 mg, 0,42 mmol), N,N-dimetiletilenodiamina (2,2 \mul, 0,021 mmol) y CuI (2 mg, 0,01 mmol) en dioxano (1 ml) se calentó en un tubo cerrado durante 3 días. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se aplicó luego la mezcla en una columna de intercambio iónico SCX-2, y el producto se eluyó con CH_{2}Cl_{2} para dar 49 mg de 8-yodolactama intermedia. Se añadió la 8-yodolactama intermedia (20 mg, 0,060 mmol) en dioxano (1 ml) a una mezcla de Ti Cl_{4} (0,13 ml, 0,13 mmol, 1 M en tolueno) y piperazina (0,051 g, 0,60 mmol) en dioxano a 50ºC. La mezcla resultante se agitó a 100ºC durante una noche y se dejó luego que alcanzara la temperatura ambiente. Se añadió HCl acuoso (3 ml, 2 M) a la mezcla y a continuación la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 4 ml). Se añadió NaOH acuoso (6 ml, 2 M) a la fase acuosa y la suspensión resultante se extrajo con EtOAc (3 x 3 ml). Las fases orgánicas reunidas se concentraron y se purificaron por HPLC para dar 4,1 mg del compuesto del título (166JO38). MS (ESI) 405 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
Ejemplo 60 2-Yodo-8-cloro-11-(piperazin-1-il-5H-dibenzo-[b,e][1,4]diazepina (166JO54)
83
Se hizo reaccionar 2-bromo-8-cloro-5,10-dihidro-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-11-ona (compuesto intermedio de GP1) (30 mg, 0,09 mmol) como se describe para el Ejemplo 59 para dar 7,0 mg del compuesto del título (166JO54). MS (ESI) 439 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
Ejemplo 61 8-Fenil-11-(piperazin-1-il)-5H-dibenzo[b,e]-[1,4]diazepina (189JO53)
84
Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (cantidad catalítica) a una mezcla de 8-bromo-5,10-dihidro-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-11-ona (166JO38) (30 mg, 0,12 mmol), ácido benceno-borónico (18 mg, 0,15 mmol) y K_{2}CO_{3} (34 mg, 0,24 mmol) en tolueno desoxigenado/EtOH/H_{2}O (1,5 ml) y la mezcla resultante se agitó a 80ºC durante una noche. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar 8-fenil-lactama bruta. La S-fenil-lactama intermedia en dioxano (1 ml) se añadió a una mezcla de Ti Cl_{4} (0,24 ml, 0,24 mmol, 1 M en tolueno) y piperazina (0,103 g, 1,2 mmol) en dioxano a 50ºC. La mezcla resultante se agitó a 100ºC durante una noche, y se dejó luego que alcanzara la temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla HCl acuoso (3 ml, 2 M) y la fase acuosa se extrajo luego con EtOAc (2 x 4 ml). Se añadió a la fase acuosa NaOH acuoso (6 ml, 2 M) y la suspensión resultante se extrajo con EtOAc (3 x 3 ml). Las fases orgánicas reunidas se aplicaron a una columna de intercambio iónico SCX-2. La columna se lavó con MeOH, y a continuación el producto se eluyó con NH_{3} (7 N en MeOH), se concentró, y se purificó por HPLC para dar 16 mg del compuesto del título (189JO53). MS (ESI) 355 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
Ejemplo 62 8-Cloro-11-(piperidin-1-il)-5H-dibenzo[b,e]-[1,4]diazepina (166JO69A)
85
Se añadió piperidina (37 mg, 0,44 mmol) a 8-cloro-11-metilsulfanil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina bruta (166JO
50) (90 mg, pureza 50%, 0,218 mmol) en piridina (2 ml) y la mezcla resultante se calentó en un tubo cerrado a 160ºC durante 10 h. Se concentró la mezcla y se sometió a cromatografía súbita (SiO_{2}, heptano:EtOAc 8:1-6:1) para dar 12 mg del compuesto del título (166JO69A). MS (ESI) 312 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
Ejemplo 63 8-Cloro-11-(morfolin-4-il)-5H-dibenzo[b,e]-[1,4]diazepina (166JO69B)
86
Se hicieron reaccionar 8-cloro-11-metilsulfanil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina bruta (166JO50) (90 mg, pureza 50%, 0,218 mmol) y morfolina (38 mg, 0,44 mmol) como se describe en el Ejemplo 62 para proporcionar 11 mg del compuesto del título (166JO69B). MS (ESI) 314 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/98.
Ejemplo 64 5-Alil-8-cloro-11-(piperazin-1-il)-5H-dibenzo-[b,e][1,4]diazepina (166JO68)
87
Se añadió K^{t}OBu (343 mg, 3,1 mmol) a una mezcla de 8-cloro-5,10-dihidro-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-11-ona (500 mg, 2,0 mmol) en dioxano (10 ml) y la mezcla resultante se agitó a 60ºC durante 1 h, y se enfrió luego a la temperatura ambiente. Se añadió cloruro de p-metoxibencilo (0,42 ml, 3,1 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 40ºC durante 2 h. La reacción se extinguió por adición de MeOH (2 ml). La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y se sometió a cromatografía súbita (SiO_{2}, heptano:EtOAc, 4:1-3:1), lo que dio la lactama intermedia protegida con p-metoxibencilo (732 mg), de 85% de pureza, que se utilizó en el paso siguiente sin purificación ulterior.
A una mezcla de lactama protegida con p-metoxibencilo (100 mg, 0,27 mmol) en DMF (2 ml) se añadió NaH (16 mg, 0,41 mmol, 60% en aceite mineral) y la mezcla resultante se calentó a 60ºC y se dejó que alcanzara luego la temperatura ambiente. Se añadió bromuro de alilo (36 \mul, 0,41 mmol) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 3 h y se diluyó luego con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se secó Na_{2}SO_{4}, se concentró, se sometió a cromatografía súbita (SiO_{2}, heptano:EtOAc 8:1-4:1), y se concentró. El residuo se recogió en ácido trifluoroacético (4 ml) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante una noche, y luego a 45ºC durante 2 h. La mezcla se concentró, se cromatografió (SiO_{2}, heptano:EtOAc 8:1-4:1), y se concentró. El residuo se recogió en tolueno (2 ml) y se añadieron N,N-dimetilanilina (48 \mul, 0,38 mmol) y POCl_{3} (35 \mul, 0,38 mmol). La mezcla resultante se agitó a 100ºC durante 2 h y se concentró luego. El residuo se recogió en dioxano, se añadió piperazina (65 mg, 0,76 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 100ºC durante 3 h. Se añadió a la mezcla HCl acuoso (3 ml, 2 M) y a continuación se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 4 ml). Se añadió a la fase acuosa NaOH acuoso (6 ml, 2 M) y la suspensión resultante se extrajo con EtOAc (3 x 3 ml). Las fases orgánicas reunidas se concentraron y se purificaron por HPLC para dar 17 mg del compuesto del título (166JO68). MS (ESI) 353 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 99/88.
Ejemplo 65 6-Cloro-11-(piperazin-1-il)-5H-dibenzo[b,e]-[1,4]diazepina (189JO68)
88
Una mezcla de 2-aminobenzoato de metilo (454 mg, 3,0 mmol), 3-cloro-2-fluoronitrobenceno (352 mg, 2 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (0,78 g, 2,4 mmol) en DMF (4 ml) se agitó a 140ºC durante 2 h.
La mezcla se enfrió con EtOAc (10 ml) y se lavó con solución acuosa 2 M de NaOH (2 x 5 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y se sometió a cromatografía súbita (SiO_{2}, sistema tolueno:heptano:EtOAc), y se concentró. El residuo se recogió en THF (10 ml), se añadió LiOH acuoso 1 M (5 ml) y la mezcla resultante se agitó a 80ºC durante 1 h, y se dejó luego que alcanzara la temperatura ambiente. Se añadió HCl acuoso 2 M hasta pH 2. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Las fases orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El residuo se recogió en EtOH y se añadió una mezcla de K_{2}Co_{3} (1,38 g, 10 mmol) y Na_{2}SO_{2}O_{4} (1,74 g, 10 mmol) en agua y la mezcla resultante se agitó durante 1 h. Se diluyó la mezcla con agua y se lavó con solución acuosa 1 M de NaOH (2 x 5 ml), se secó luego (Na_{2}SO_{4}) y se concentró.
El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2} y se añadió hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (307 mg, 1,6 mmol). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h. Se diluyó la mezcla con EtOAc, se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró, y se sometió a cromatografía súbita (SiO_{2}, heptano:EtOAc, 2:1) para dar 21 mg de la lactama intermedia.
La lactama intermedia se recogió en dioxano y se añadió a una mezcla de Ti Cl_{4} (0,19 ml, 0,19 mmol, 1 M en tolueno) y piperazina (73 mg, 0,85 mmol) en dioxano a 50ºC. La mezcla resultante se agitó a 100ºC durante una noche, y se dejó luego que alcanzara la temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla HCl acuoso (1 ml, 2 M) y a continuación la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 1 ml). Se añadió a la fase acuosa NaOH acuoso (2 ml, 2 M) y la suspensión resultante se extrajo con EtOAc (3 x 1 ml). Las fases orgánicas reunidas se concentraron y se purificaron por HPLC
para dar 9,8 mg del compuesto del título (189JO88). MS (ESI) 313 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/98.
Ejemplo 66 8-Cloro-5-piperazin-1-il-11H-benzo[b]pirido-[23-e][1,4]diazepina (166JO63)
89
A una mezcla de 5-cloro-2-nitroanilina (345 mg, 2 mmol) y piridina (162 \mul, 2 mmol) en dioxano se añadió cloruro de 2-cloronicotinilo (352 mg, 2 mmol) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 2 h. Se diluyó la mezcla con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y se cristalizó en MeOH para dar 271 mg de diarilamina intermedia. A una mezcla de diarilamina intermedia (100 mg, 0,32 mmol) en EtOH (0,5 ml) se añadió una mezcla de K_{2}CO_{3} (220 mg, 1,6 mmol) y Na_{2}S_{2}O_{4} (278 mg, 1,6 mmol) en agua (0,5 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 1 h a la temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo se recogió en EtOAc/H_{2}O y se separó. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se recogió en xileno y se calentó a 130ºC durante una noche, se diluyó luego con EtOAc, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se secó (N_{2}SO_{4}), se concentró y se sometió a cromatografía súbita (SiO_{2}, heptano:EtOAc) para dar la lactama intermedia. La lactama intermedia se recogió en dioxano y se añadió a una mezcla de Ti Cl_{4} (187 \mul, 0,187 mmol, 1 M en tolueno) y piperazina (73 mg, 0,85 mmol) en dioxano a 50ºC. La mezcla resultante se agitó a 100ºC durante una noche, y se dejó luego que alcanzara la temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla HCl acuoso (1 ml, 2 M) y se extrajo luego la fase acuosa con EtOAc (2 x 2 ml). Se añadió a la fase acuosa NaOH acuoso (2 ml, 2 M) y la suspensión resultante se extrajo con EtOAc (3 x 1 ml). Las fases orgánicas reunidas se concentraron y se purificaron por HPLC para dar 20 mg del compuesto del título (166JO63). MS (ESI) 314 (MH^{+}). La pureza para MR^{+} (UV/MS) 100/99.
Ejemplo 67 2-Cloro-10-piperazin-1-il-5H-dibenzo[b,f]azepina (189JO39)
90
A una mezcla bajo Ar de 2-cloro-5-(4-metoxibencil)-5,11-dihidro-dibenzo[b,f]azepin-11-ona (189JO27) (150 mg, 0,41 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a -75ºC se añadió Ti Cl_{4} (0,60 ml, 0,60 mmol, 1 M en tolueno) y la mezcla resultante se agitó durante 1 h. Se diluyó la mezcla con solución acuosa saturada de NH_{4}Cl y CH_{2}Cl_{2}, se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente, y se separaron seguidamente las fases. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (1 x 10 ml) y las fases orgánicas reunidas se secaron (N_{2}SO_{4}) y se concentraron para dar el producto protegido bruto (90 mg, 90%), que se utilizó en el paso siguiente sin purificación ulterior.
A una solución de Ti Cl_{4} (0,18 ml, 0,18 mmol, 1 M en tolueno) y piperazina (283 mg, 3,3 mmol) en dioxano (4 ml) a 50º se añadió el producto protegido bruto (80 mg, 0,33 mmol) y la suspensión resultante se agitó a 100ºC durante 1,5 h. Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente, se diluyó luego con EtOAc, se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y se sometió a cromatografía súbita (Al_{2}O_{3}, CH_{2}Cl_{2}:MeOH, 1:0-25:1) para dar 64 mg (63%) del compuesto del título (189JO39). MS (ESI) 312 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 97/95.
Ejemplo 68 8-Cloro-11-(piperazin-1-il)-dibenzo[b,f][1,4]-tiazepina (189JO16)
91
A una mezcla de 8-cloro-10H-dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-ona (189JO13) (38 mg, 0,15 mmol) y N,N-dimetilanilina (46 \mul, 0,36 mmol) en tolueno se añadió POCl_{3} (27 \mul, 0,29 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 2 h a 100ºC, y se concentró luego. Se añadieron tolueno (2 ml) y piperazina (62 mg, 0,73 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100ºC durante 3 h, y se dejó luego que alcanzara la temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla HCl acuoso (1 ml, 2 M) y la fase acuosa se extrajo luego con EtOAc (2 x 2 ml). Se añadió a la fase acuosa NaOH acuoso (3 ml, 2 M) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 3 ml). Las fases orgánicas reunidas se concentraron y se purificaron por HPLC para dar 6,6 mg del compuesto del título (189JO16). MS (ESI) 330 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 99/98.
Ejemplo 68 (sic)
8-Cloro-11-(piperazin-1-il)-dibenzo-[b,f][1,4]-oxazepina (189JO31)
92
Una mezcla de 8-cloro-10H-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-ona (189JO29C) (17 mg, 0,069 mmol) y 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro (16 mg, 0,040 mmol) en tolueno (2 ml) se calentó en tubo cerrado utilizando calentamiento asistido por microondas (130ºC, 20 minutos). La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se añadió MeI (18 \mul, 0,29 mmol) y la mezcla resultante se calentó en tubo cerrado utilizando calentamiento asistido por microondas (120ºC, 20 minutos). La mezcla se concentró y el residuo se recogió en piridina (2 ml) y se añadió piperazina (25 mg, 0,29 mmol). La mezcla resultante se calentó en un tubo cerrado a 130ºC durante una noche y después utilizando calentamiento asistido por microondas (160ºC, 30 minutos). Se concentró la mezcla, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La fase orgánica se aplicó a una columna de intercambio iónico SCX-2. La columna se lavó con MeOH, y el producto se eluyó luego con NH_{3} (7N en MeOH) para dar 9,0 mg (57%) del compuesto del título (189JO31). MS (ESI) 314 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 92/100.
Ejemplo 69 8-Cloro-11-(4-metil-piperazin-1-il)-dibenzo-[b,f][1,4]oxazepina (189JO47)
93
Una mezcla de 8-cloro-10H-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-ona (179JO29C) (30 mg, 0,069 mmol) y 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro (29 mg, 0,040 mmol) en tolueno (2 ml) se calentó en un tubo cerrado utilizando calentamiento asistido por microondas (130ºC, 20 minutos). La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se añadió MeI (38 \mul, 0,29 mmol) y la mezcla resultante se calentó en tubo cerrado utilizando calentamiento asistido por microondas (120ºC, 20 minutos). Se concentró la mezcla y el residuo se recogió en piridina (2 ml) y se añadió piperazina (24 mg, 0,29 mmol). La mezcla resultante se calentó en un tubo cerrado a 130ºC durante una noche y se calentó luego utilizando calentamiento asistido por microondas (160ºC, 30 minutos). Se concentró la mezcla, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y se sometió a cromatografía súbita (SiO_{2} tolueno:EtOAc:MeOH, 4:2:0-2:2:1) para dar 8,9 mg del compuesto del título (189JO47). MS (ESI) 328 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 98/93.
Ejemplo 70 3-Cloro-6-piperazin-1-il-11H-dibenzo[b,e]azepina (189JO60) 
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94
Se hicieron reaccionar 3-cloro-5,11-dihidro-dibenzo-[b,e]azepin-6-ona (189JO59) (25 mg, 0,1 mmol) y piperazina de acuerdo con GP4 para dar 2,2 mg del compuesto del título (189JO60). MS (ESI) 312 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
Ejemplo 71 Procedimiento general 5 (GP5)
Una mezcla de éster metil-aminobenzoico (2,0 mmol), 2-fluoronitrobenceno (1,0 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (0,65 g, 2,0 mmol) en DMF (4 ml) se agitó a 40ºC durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (10 ml) y se lavó con solución acuosa 2 M de NaOH (2 x 5 ml).
Se añadieron EtOH, H_{2}O K_{2}CO_{3} (0,69 g, 5 mmol) y Na_{2}S_{2}O_{4} (0,87 g, 5 mmol) a la fase de EtOAc y la mezcla resultante se agitó enérgicamente durante 1 h. Se retiró la fase acuosa y la fase orgánica se lavó con solución acuosa 1 M de NaOH (2 x 5 ml) y se concentró luego.
El residuo se recogió en DMF (1 ml), se añadieron tolueno (4 ml) y NaH (60 mg, 1,5 mmol, 60% en aceite mineral) y la mezcla resultante se agitó a 80ºC durante una noche, y se extinguió luego por adición de solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc, se lavó con solución acuosa 2 M de NaOH (2 x 5 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se recogió en dioxano y se añadió a una mezcla de Ti Cl_{4} (1,1 ml, 1,1 mmol), 1 M en tolueno) y piperazina (0,41 g, 5 mmol) en dioxano a 50ºC. La mezcla resultante se agitó a 100ºC durante una noche, y se dejó luego que alcanzara la temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla HCl acuoso (3 ml, 2 M) y se extrajo luego la fase acuosa con EtOAc (2 x 4 ml). Se añadió a la fase acuosa NaOH acuoso (6 ml, 2 M) y la suspensión resultante se extrajo con EtOAc (3 x 3 ml). Las fases orgánicas reunidas se concentraron, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se purificaron por HPLC.
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Ejemplo 72 8-Bromo-11-(piperazin-1-il)-dibenzo[b,f][1,4]-oxazepina (189JO48A) 
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95
Se hicieron reaccionar 5-bromo-2-fluoronitrobenceno (220 mg, 1 mmol) y 2-hidroxibenzoato de metilo (304 mg, 2 mmol) de acuerdo con GP5 para dar 36 mg del compuesto del título (189JO48A). MS (ESI) 358 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 96/82.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 73 11-(Piperazin-1-il)-dibenzo[b,f][1,4]oxazepina (189JO48B) 
\vskip1.000000\baselineskip
96
Se hicieron reaccionar 2-fluoronitrobenceno (141 mg, 1 mmol) y 2-hidroxibenzoato de metilo (304 mg, 2 mmol) de acuerdo con GP5 para dar 5,2 mg del compuesto del título (189JO48B). MS (ESI) 280 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 99/99.
Ejemplo 74 7-Cloro-11-(piperazin-1-il)-dibenzo[b,f][1,4]-oxazepina (189JO50A) 
\vskip1.000000\baselineskip
97
Se hicieron reaccionar 4-cloro-2-fluoronitrobenceno (175 mg, 1 mmol) y 2-hidroxibenzoato de metilo (304 mg, 2 mmol) de acuerdo con GP5 para dar 17 mg del compuesto del título (189JO50A). MS (ESI) 314 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 75 8-Cloro-3-metoxi-11-(piperazin-1-il)-dibenzo-[b,f][1,4]oxazepina (189JO50B) 
\vskip1.000000\baselineskip
98
Se hicieron reaccionar 5-cloro-2-fluoronitrobenceno (175 mg, 1 mmol) y 2-hidroxi-4-metoxibenzoato de metilo (364 mg, 2 mmol) de acuerdo con GP5 para dar 6,8 mg del compuesto del título (189JO50B). MS (ESI) 344 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 94/86.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 76 8-Bromo-3-metoxi-11-(piperazin-11-il)-dibenzo-[b,f][1,4]oxazepina (189JO50D) 
\vskip1.000000\baselineskip
99
Se hicieron reaccionar 5-bromo-2-fluoronitrobenceno (220 mg, 1 mmol) y 2-hidroxi-4-metoxibenzoato de metilo (364 mg, 2 mmol) de acuerdo con GP5 para dar 14 mg del compuesto del título (189JO50D). MS (ESI) 388 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
Ejemplo 77 3-Metoxi-11-(piperazin-1-il)-dibenzo[b,f]-[1,4]oxazepina (189JO50E)
100
Se hicieron reaccionar 2-fluoronitrobenceno (141 mg, 1 mmol) y 2-hidroxi-4-metoxibenzoato de metilo (364 mg, 2 mmol) de acuerdo con GP5 para dar 33 mg del compuesto del título (189JO50E). MS (ESI) 310 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
Ejemplo 78 7-Cloro-3-metoxi-11-(piperazin-1-il)-dibenzo-[b,f][1,4]oxazepina (189JO50F)
101
Se hicieron reaccionar 4-cloro-2-fluoronitrobenceno (175 mg, 1 mmol) y 2-hidroxi-4-metoxibenzoato de metilo (364 mg, 2 mmol) de acuerdo con GP5 para dar 6,7 mg del compuesto del título (189JO50F). MS (ESI) 344 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 98/96.
Ejemplo 79 8-Cloro-4-metil-11-(piperazin-1-il)-dibenzo-[b,f][1,4]oxazepina (189JO50H)
102
Se hicieron reaccionar 5-cloro-2-fluoronitrobenceno (175 mg, 1 mmol) y 2-hidroxi-3-metilbenzoato de metilo (332 mg, 2 mmol) de acuerdo con GP5 para dar 34 mg del compuesto del título (189JO50H). MS (ESI) 328 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
Ejemplo 80 8-Bromo-4-metil-11-(piperazin-1-il)-dibenzo-[b,f][1,4]oxazepina (189JO51A) 
\vskip1.000000\baselineskip
103 
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar 5-bromo-2-fluoronitrobenceno (220 mg, 1 mmol) y 2-hidroxi-3-metilbenzoato de metilo (332 mg, 2 mmol) de acuerdo con GP5 para dar 20 mg del compuesto del título (189JO51A. MS (ESI) 372 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 81 4-Metil-11-(piperazin-1-il)-dibenzo[b,f][1,4]-oxazepina (189JO51B) 
\vskip1.000000\baselineskip
104 
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar 2-fluoronitrobenceno (141 mg, 1 mmol) y 2-hidroxi-3-metilbenzoato de metilo (332 mg, 2 mmol) de acuerdo con GP5 para dar 1,8 mg del compuesto del título (189JO51B). MS (ESI) 294 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 99/98.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 82 2-Bromo-8-cloro-11-(piperazin-1-il)-dibenzo-[b,f][1,4]oxazepina (189JO51D) 
\vskip1.000000\baselineskip
105
Se hicieron reaccionar 5-cloro-2-fluoronitrobenceno (175 mg, 1 mmol) y 5-bromo-2-hidroxibenzoato de metilo (462 mg, 2 mmol) de acuerdo con GP5 para dar 21 mg del compuesto del título (189JO51D). MS (ESI) 392 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
Ejemplo 83 2,8-Dibromo-11-(piperazin-1-il)-dibenzo[b,f]-[1,4]oxazepina (189JO51E) 
\vskip1.000000\baselineskip
106 
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar 5-bromo-2-fluoronitrobenceno (220 mg, 1 mmol) y 5-bromo-2-hidroxibenzoato de metilo (462 mg, 2 mmol) de acuerdo con GP5 para dar 0,7 mg del compuesto del título (189JO51E). MS (ESI) 436 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 94/99.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 84 2-Bromo-11-(piperazin-1-il)-dibenzo[b,f][1,4]-oxazepina (189JO51F) 
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107 
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar 2-fluoronitrobenceno (142 mg, 1 mmol) y 5-bromo-2-hidroxibenzoato de metilo (462 mg, 2 mmol) de acuerdo con GP5 para dar 10 mg del compuesto del título (189JO51F). MS (ESI) 358 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 95/99.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 85 2-Bromo-7-cloro-11-(piperazin-1-il)-dibenzo-[b,f][1,4]oxazepina (189JO51G) 
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108 
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar 4-cloro-2-fluoronitrobenceno (175 mg, 1 mmol) y 5-bromo-2-hidroxibenzoato de metilo (462 mg, 2 mmol) de acuerdo con GP5 para dar 17 mg del compuesto del título (189JO51G). MS (ESI) 392 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
Ejemplo 86 11-(Piperazin-1-il)-8-trifluorometil-dibenzo-[b,f][1,4]oxazepina (189JO54A) 
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109 
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar 2-fluoro-3-nitrobenzo-trifluoruro (209 mg, 1 mmol) y 2-hidroxibenzoato de metilo (304 mg, 2 mmol) de acuerdo con GP5 para dar 19 mg del compuesto del título (189JO54A). MS (ESI) 348 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 87 4-Metil-11-(piperazin-1-il)-8-trifluorometil-dibenzo[b,f][1,4]oxazepina (189JO54C) 
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110 
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar 2-fluoro-3-nitrobenzotri-fluoruro (209 mg, 1 mmol) y 2-hidroxi-3-metilbenzoato de metilo (332 mg, 2 mmol) de acuerdo con GP5 para dar 15 mg del compuesto del título (189JO54C). MS (ESI) 362 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 88 8-Fluoro-11-(piperazin-1-il)-dibenzo[b,f]-[1,4]oxazepina (189JO54E) 
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111 
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar 2,5-difluoronitrobenceno (159 mg, 1 mmol) y 2-hidroxibenzoato de metilo (304 mg, 2 mmol) de acuerdo con GP5 para dar 14 mg del compuesto del título (189JO54E). MS (ESI) 298 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
Ejemplo 89 8-Fluoro-3-metoxi-11-(piperazin-1-il)-dibenzo-[b,f][1,4]oxazepina (189JO54F) 
\vskip1.000000\baselineskip
112
Se hicieron reaccionar 2,5-difluoronitrobenceno (159 mg, 1 mmol) y 2-hidroxi-4-metoxibenzoato de metilo (364 mg, 2 mmol) de acuerdo con GP5 para dar 9,8 mg del compuesto del título (189JO54F). MS (ESI) 328 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 90 8-Fluoro-4-metil-11-(piperazin-1-il)-dibenzo-[b,f][1,4]oxazepina (189JO54G) 
\vskip1.000000\baselineskip
113
Se hicieron reaccionar 2,5-difluoronitrobenceno (159 mg, 1 mmol) y 2-hidroxi-3-metilbenzoato (332 mg, 2 mmol) de acuerdo con GP5 para dar 9,8 mg del compuesto del título (189JO54G). MS (ESI) 312 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 91 2-Bromo-8-fluoro-11-(piperazin-1-il)-dibenzo-[b,f][1,4]oxazepina (189JO54H) 
\vskip1.000000\baselineskip
114
Se hicieron reaccionar 2,5-difluoronitrobenceno (159 mg, 1 mmol) y 5-bromo-2-hidroxibenzoato de metilo (462 mg, 2 mmol) de acuerdo con GP5 para dar 11 mg del compuesto del título (189JO54H). MS (ESI) 376 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
Ejemplo 92 8-Metil-11-(piperazin-1-il)-dibenzo[b,f][1,4]-oxazepina (189JO58A) 
\vskip1.000000\baselineskip
115
Se hicieron reaccionar 4-fluoro-3-nitrotolueno (155 mg, 1 mmol) y 2-hidroxibenzoato de metilo (304 mg, 2 mmol) de acuerdo con GP5 para dar 24 mg del compuesto del título (189JO58A). MS (ESI) 294 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/98.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 93 3-Metoxi-8-metil-11-(piperazin-1-il)dibenzo-[b,f][1,4]oxazepina (189JO58B) 
\vskip1.000000\baselineskip
116
Se hicieron reaccionar 4-fluoro-3-nitrotolueno (155 mg, 1 mmol) y 2-hidroxi-4-metoxibenzoato de metilo (364 mg, 2 mmol) de acuerdo con GP5 para dar 27 mg del compuesto del título (189JO58B). MS (ESI) 324 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/98.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 94 4,8-Dimetil-11-(piperazin-1-il)-dibenzo[b,f]-[1,4]oxazepina (189JO58C) 
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117
Se hicieron reaccionar 4-fluoro-3-nitrotolueno (155 mg, 1 mmol) y 2-hidroxi-3-metilbenzoato de metilo (332 mg, 2 mmol) de acuerdo con GP5 para dar 24 mg del compuesto del título (189JO58C). MS (ESI) 308 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/98.
Ejemplo 95 3-Metoxi-11-(piperazin-1-il)-8-trifluorometil-dibenzo[b,f][1,4]oxazepina (189JO62A) 
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118
Se hicieron reaccionar 2-fluoro-3-nitrobenzotri-fluoruro (209 mg, 1 mmol) y 2-hidroxi-4-metoxibenzoato de metilo (364 mg, 2 mmol) de acuerdo con GP5 para dar 12 mg del compuesto del título (189JO62A). MS (ESI) 378 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/95.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 96 2-Bromo-2-11-(piperazin-1-il)-8-trifluoro-metil-dibenzo[b,f][1,4]oxazepina (189JO62B)
119
Se hicieron reaccionar 2-fluoro-3-nitrobenzotri-fluoruro (209 mg, 1 mmol) y 5-bromo-2-hidroxibenzoato de metilo (462 mg, 2 mmol) de acuerdo con GP5 para dar 11 mg del compuesto del título (189JO62B). MS (ESI) 426 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
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Ejemplo 97 6-Cloro-11-(piperazin-1-il)-dibenzo[b,f][1,4]-oxazepina (189JO69) 
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120
Se hicieron reaccionar 3-cloro-2-fluoronitrobenceno (352 mg, 2 mmol) y 2-hidroxibenzoato de metilo (453 mg, 3 mmol) de acuerdo con GP5 para dar 57 mg del compuesto del título (189JO69). MS (ESI) 314 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
Ejemplo 98 Procedimiento general 6 (GP6)
Una mezcla de un éster metil-aminobenzoico (1,0 mmol), 2-fluoronitrobenceno (0,5 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (0,33 g, 1,0 mmol) en DMF (3 ml) se agitó a 40ºC durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (10 ml) y se lavó con solución acuosa 2 M de NaOH (2 x 5 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró, se sometió a cromatografía súbita (sistema SiO_{2} tolueno:heptano:EtOAc), y se concentró. El residuo se recogió en THF (4 ml), se añadió LiOH acuoso 1 M (3 ml) y la mezcla resultante se agitó a 80ºC durante 1 h, y se dejó luego que alcanzara la temperatura ambiente. Se añadió HCl acuoso 2 M hasta que se alcanzó un pH de 2. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Las fases orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El residuo se recogió en EtOH y se añadió una mezcla de K_{2}CO_{3} (0,35 g, 2,55 mmol) y Na_{2}S_{2}O_{4} (0,44 g, 2,5 mmol) en agua, y la mezcla resultante se agitó durante 1 h. Se diluyó la mezcla con agua, se lavó con solución acuosa 1 M de NaOH (2 x 5 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró.
El residuo se recogió en CH_{3}CN, y se añadieron hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (143 mg, 0,75 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (160 mg, 0,75 mmol), trietilamina (311 \mul, 2,25 mmol), y N,N-dimetilaminopiridina (cantidad catalítica). La mezcla resultante se calentó en un tubo cerrado utilizando calentamiento asistido por microondas (140ºC, 10 min). La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se recogió en dioxano y se añadió a una mezcla de Ti Cl_{4} (0,55 ml, 0,55 mmol, 1 M en tolueno) y piperazina (0,22 g, 2,5 mmol) en dioxano a 50ºC. La mezcla resultante se agitó a 100ºC durante una noche, y se dejó luego que alcanzara la temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla HCl acuoso (3 ml, 2 M), y la fase acuosa se extrajo luego con EtOAc (2 x 4 ml). Se añadió a la fase acuosa NaOH acuoso (6 ml, 2 M) y la suspensión resultante se extrajo con EtOAc (3 x 3 ml). Las fases orgánicas reunidas se concentraron y se purificaron por HPLC.
Ejemplo 99 2-Bromo-8-metil-11-(piperazin-1-il)-dibenzo-[b,f][1,4]oxazepina (189JO63A) 
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121 
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Se hicieron reaccionar 4-fluoro-3-nitrotolueno (78 mg, 0,5 mmol) y 5-bromo-2-hidroxibenzoato de metilo (231 mg, 1 mmol) de acuerdo con GP6 para dar 13 mg del compuesto del título (189JO63A). MS (ESI) 372 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
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Ejemplo 100 7-Cloro-4-metil-11-(piperazin-1-il)-dibenzo-[b,f][1,4]oxazepina (189JO63B) 
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122 
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Se hicieron reaccionar 4-cloro-2-fluoronitrobenceno (88 mg, 0,5 mmol) y 2-hidroxi-3-metilbenzoato de metilo (166 mg, 1 mmol) de acuerdo con GP6 para dar 24 mg del compuesto del título (189JO63B). MS (ESI) 328 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
Ejemplo 101 8-Fenil-11-(piperazin-1-il)-dibenzo[b,f]-[1,4]oxazepina (189JO64) 
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123 
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A una mezcla de 8-bromo-10H-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-ona (189JO56) (30 mg, 0,12 mmol), ácido benceno-borónico (18 mg, 0,15 mmol) y K_{2}CO_{3} (34 mg, 0,24 mmol) en tolueno desoxigenado/EtOH/H_{2}O (1,5 ml) se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (cantidad catalítica) y la mezcla resultante se calentó en un tubo cerrado en un horno microondas (140ºC, 15 min). La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar 8-fenil-lactama bruta. Una mezcla de la 8-fenil-lactama intermedia en dioxano (1 ml) se añadió a una mezcla de Ti Cl_{4} (0,27 ml, 0,27 mmol, 1 M en tolueno) y piperazina (0,103 g, 1,2 mmol) en dioxano a 50ºC. La mezcla resultante se agitó a 100ºC durante una noche y se dejó luego que alcanzara la temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla HCl acuoso (3 ml, 2 M) y se extrajo luego la fase acuosa con EtOAc (2 x 4 ml). Se añadió a la fase acuosa NaOH acuoso (6 ml, 2 M) y la suspensión resultante se extrajo con EtOAc (3 x 3 ml). Las fases orgánicas reunidas se aplicaron a una columna de intercambio iónico SCX-2. La columna se lavó con MeOH, y el producto se eluyó luego con NH_{3} (7N en MeOH), se concentró y se purificó por HPLC para dar 16 mg del compuesto del título (189JO64). MS (ESI) 356 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/99.
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Ejemplo 102 8-Cloro-11-(piperidin-4-il)-5H-dibenzo[b,e]-[1,4]diazepina (160FE67A) 
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124 
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Se añadió yoduro de 4-CBZ-piperidil-cinc (generado a partir de yoduro de 4-CBZ-piperidilo (345 mg, 1,0 mmol) utilizando cinc metálico y dibromoetano) (0,8 mmol) a 50ºC a una solución de 8,5-dicloro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina (160FE64) (106 mg, 0,4 mmol) y PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (18 mg, 0,04 mmol) en THF seco (2 ml). La mezcla de reacción se agitó mediante sacudidas durante 16 h y se extinguió luego por la adición de solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. La mezcla resultante se extrajo 2 veces con éter y las fases etéreas reunidas se lavaron con salmuera y se secaron (Na_{2}SO_{4}). La filtración seguida por concentración a presión reducida de la fase orgánica proporcionó un producto bruto. Se añadió BBr_{3} (100 \mul) a -30ºC al producto bruto disuelto en CH_{2}Cl_{2} (1 ml). Se elevó luego lentamente la temperatura de reacción a 0ºC. La TLC indicó la conversión completa del material de partida, y se añadieron sucesivamente Et_{3}N, H_{2}O y EtOAc a la mezcla de reacción. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}). La filtración seguida por concentración a presión reducida proporcionó un producto bruto, que se purificó por HPLC para dar 2,3 mg del compuesto del título (160FE67A). MS (ESI) 312 (MH^{+}). Pureza para MH (UV/MS) 99/96.
Ejemplo 103 5-Bencil-8-cloro-11-(piperidin-4-il)-5H-dibenzo[b,e]diazepina (160FE67B)
125
Se aislaron 4,4 mg del compuesto del título (160FE67B) como sub-producto en la síntesis del Ejemplo 102. MS (ESI) 402 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 85/87.
Ejemplo 104 Procedimiento general 7 (GP7)
Una mezcla de ácido 2-aminobenzoico (1 eq.), 2-fluoronitrobenceno (2 eq. ó 3 eq.) y K_{2}CO_{3} (3 eq.) en DMF se calentó a 100ºC durante 2 horas y se dejó luego que alcanzara la temperatura ambiente. La fase orgánica se extrajo con solución acuosa 0,1 M de NaOH (3x). Las fases acuosas reunidas se acidificaron con HCl acuoso 4 M y se extrajeron con EtOAc (3x). Las fases orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El residuo se recogió en EtOH, se añadió una solución de K_{2}CO_{3} (5 eq.) y Na_{2}SO_{2}O_{4} (5 eq.) en agua, y la mezcla resultante se agitó luego durante 1 h. Se concentró la mezcla y el residuo se recogió en EtOAc. La mezcla se acidificó con HCl acuoso (2 M) y la fase acuosa se extrajo luego con EtOAc (3x), después de lo cual las fases orgánicas reunidas se concentraron.
El residuo se recogió en xileno y la mezcla resultante se agitó a 130ºC durante una noche. Se diluyó con EtOAc, se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró, y se sometió a cromatografía súbita (SiO_{2}, sistema heptano:EtOAc).
Ejemplo 105 8-Bromo-5,10-dihidro-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-11-ona (166JO31)
126
Se hicieron reaccionar 5-bromo-2-fluoronitrobenceno (1,6 g, 7,4 mmol) y ácido 2-aminobenzoico (1,50 g, 3,6 mmol) de acuerdo con GP7 con para dar 331 mg del compuesto del título (166JO31). MS (ESI) 289 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV) 93%.
Ejemplo 106 5,10-Dihidro-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-11-ona (160FE15A)
127
Se hicieron reaccionar 2-fluoronitrobenceno (847 g, 6 mmol) y ácido 2-aminobenzoico (274 mg, 2,0 mmol) de acuerdo con GP7 para dar 130 mg del compuesto del título (160FE15A).
Ejemplo 107 8-Fluoro-5,10-dihidro-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-11-ona (160FE15C) 
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128
Se hicieron reaccionar 2,4-difluoronitrobenceno (0,96 g, 6 mmol) y ácido 2-aminobenzoico (274 mg, 2,0 mmol) de acuerdo con GP7 para dar 100 mg del compuesto del título (160FE15C).
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Ejemplo 108 8,5-Dicloro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina (160FE64) 
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129
Se añadieron N,N-dimetilanilina (5,1 ml, 40 mmol) y oxicloruro de fósforo (2,8 mg, 30 mmol) a una mezcla de 8-cloro-5,10-dihidro-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-11-ona (2,45 g, 10 mmol) en tolueno seco (20 ml). La mezcla se agitó mediante sacudidas a 95ºC durante 2 h. La temperatura se redujo luego y el exceso de N,N-dimetilanilina y oxicloruro de fósforo se eliminó a presión reducida utilizando una bomba de aceite. El aceite remanente se disolvió en dioxanos (20 ml) y se añadió solución acuosa de Na_{2}CO_{3} (10 ml, 2 M). La mezcla bifásica se agitó mediante sacudidas a 80ºC durante 30 min. La temperatura se redujo luego y se añadió éter a la mezcla de reacción. La fase etérea se lavó con solución acuosa saturada de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}) y finalmente se concentró a presión reducida. El aceite obtenido cristalizó después de dejarlo en reposo a la temperatura ambiente. La recristalización (heptano-éter) dio 1,8 g (69% del compuesto del título (160FE64)).
1H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,61 (dd, 1 H, J = 1,4, 7,8 Hz), 7,31 (dt, 1 H, J = 1,5, 8,0 Hz), 7,15 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 7,02 (m 2 H), 6,66 (dd, 1 H, J = 1,0, 7,8 Hz), 6,58 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 4,94 (bs, 1 H), ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 157,2, 152,4, 140,3, 138,9, 134,0, 131,9, 129,7, 128,5, 128,0, 127,0, 123,5, 121,0, 119,8.
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Ejemplo 109 8-Cloro-11-metilsulfanil-5H-dibenzo[b,e]-[1,4]diazepina (166JO50) 
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130
Una mezcla de 8-cloro-5,10-dihidro-dibenzo[b,e][1,4]-diazepina-11-ona (500 mg, 2,05 mmol) y 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro (480 mg, 1,19 mmol) en tolueno (4 ml) se calentó en un tubo cerrado en un horno microondas (120ºC, 30 minutos). La mezcla se cromatografió (SiO_{2}, heptano:EtOAc, 2:1) para dar 599 mg de la tiolactama intermedia. A una mezcla de la tiolactama intermedia en THF (10 ml) se añadió MeI (633 \mul, 10,3 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 h. Se concentró la mezcla para dar 610 mg del compuesto del título bruto (166JO50) (pureza 50%).
Ejemplo 110 N,N-Dietil(2-bromobencil)amida (189JO10) 
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131 
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A una mezcla de cloruro de 2-bromo-benzoílo (3,5 g, 16 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) a 0ºC se añadió dietilamina (3,2 ml, 32 mmol) gota a gota y se dejó que la mezcla resultante alcanzara la temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se añadió agua, se diluyó la mezcla con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y solución acuosa saturada de NH_{4}Cl, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar 3,9 g (95%) del compuesto del título (189JO10). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,54 (m, 1 H), 7,32 (m, 1 H), 7,22 (m, 2 H), 3,79 (m, 1 H), 3,33 (m, 1 H), 3,13 (m, 2H), 1,26 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,05 (t, 3 H, J= 7,0 Hz),C NMR (CDCl_{3}) \delta 168,5, 139,0, 132,8, 130,0, 127,61, 127,59, 119,3, 42,8, 39,0, 14,0, 12,6.
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Ejemplo 111 2-[(4-Cloro-2-metilfenil)-(4-metoxibencil)-amino]-N,N-dietilbenzamida (189JO26) 
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132 
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A una mezcla de N,N-dietil(2-bromobencil)amida (189JO10) (1,41 g, 5,50 mmol) y 4-cloro-2-metilanilina (1,01 g, 7,15 mmol) en tolueno desoxigenado (14 ml) se añadió NaO^{t}Bu (0,74 g, 7,7 mmol), rac-BINAP (110 mg, 0,17 mmol) y Pd(OAc)_{2} (18 mg, 0,08 mmol) y la mezcla resultante se agitó bajo Ar durante 14 h a 80ºC. La mezcla se filtró a través de Celita, se concentró y se sometió a cromatografía súbita (SiO_{2}, heptano:EtOAc, 10:1-4:1), lo que proporcionó una cetona intermedia no protegida (1,50 g) que contenía aproximadamente 15% de impurezas.
La mezcla que contenía el compuesto intermedio se disolvió en DMF (20 ml). Se añadió cloruro de p-metoxibencilo (0,90 ml, 6,6 mmol) y a continuación se añadió poco a poco NaH (0,23 g, 5,6 mmol, 60% en aceite mineral). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h, después de lo cual se extinguió por adición de solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y se sometió a cromatografía súbita (SiO_{2}, tolueno:EtOAc 10:1) para dar 1,66 g (68%) del compuesto del título (189JO26). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,35 (m, 2 H), 7,20 (m, 1 H), 7,09-6,99 (m, 4H), 6,91 (m, 2H), 6,80 (m, 2H), 4,84/4,54 (Abq, 2H, J =16,2 Hz), 3,74 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,03 (m, 1 H), 2,48 (m, 1 H), 2,17 (s, 3H), 1,01 (t, 3 H, J= 7,2 Hz), 0,97 (t, 3H, J= 7,0 Hz),^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 169,6, 158,7, 146,53, 146,51, 137,0, 131,3, 130,9, 130,4, 129,6, 129,3, 128,7, 127,8, 127,4, 126,3, 122,8, 121,4, 114,0, 57,1, 55,3, 43,3, 39,0, 19,1, 13,9, 12,9. MS (ESI) 437 (MH^{+}).
Ejemplo 112 2-Cloro-5-(4-metoxibencil)-5,11-dihidrodi-benzo[b,f]azepin-11-ona (189JO27)
133
A una mezcla de diisopropilamina (1,09 ml, 7,8 mmol) y N,N,N,N-tetrametilenodiamina (1,17 ml, 7,8 mmol) en THF seco (19 ml) a -20ºC se añadió nBuLi (5,54 ml, 1,4 M en hexano) y la mezcla resultante se agitó a -20ºC durante 5 minutos. A continuación se añadió una mezcla de 2[(4-cloro-2-metilfenil)-(4-metoxibencil)-amino]-N,N-dietilbenzamida (189JO26) (1,36 g, 3,1 mmol) en THF seco (38 ml) y la mezcla resultante se agitó a -20ºC durante 4 h. La reacción se extinguió por adición de solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y se sometió a cromatografía súbita (SiO_{2}, tolueno:heptano, 7:1-1:0) para dar 665 mg (59%) del compuesto del título (189JO27). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,15 (dd, 1 H, J = 1,8, 8,0 Hz), 7,43 (m, 1 H), 7,24 (m, 4H),7,17 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 7,12 (dd, 1 H, J = 2,4, 8,6 Hz), 7,00 (dt, 1 H, J = 0,8, 7,0 Hz), 6,81 (m, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,00 (s, 2 H), 3,75 (s, 3 H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 190,3, 159,1, 149,5, 146,2, 134,1, 132,4, 131,3, 131,1, 129,1, 129,0, 128,6, 127,3, 126,4, 123,4, 121,0, 118,5, 114,2, 55,5, 19,3, MS (ESI) 364 (MH^{+}).
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Ejemplo 113 Éster metílico del ácido 2-(4-Cloro-2-nitro-fenilsulfanil-benzoico) (189JO09)
134
A una mezcla de 5-cloro-2-nitrofluorobenceno (176 mg, 1 mmol) y tiosalicilato de metilo (275 \mul, 2 mmol) en DMF (5 ml) se añadió Cs_{2}CO_{3} (652 mg, 2 mmol) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 2 h. Se diluyó la mezcla con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y se sometió a cromatografía súbita (SiO_{2}, heptano:tolueno, 1:10-1:4) para dar 300 mg (92%) del compuesto del título (189JO09). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,15, (d, 1H J = 2,4 Hz), 7,94 (m, 1 H), 7,53-7,46 (m, 3 H), 7,34 (dd, 1 H, 2,4, 8,6 Hz), 6,95 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 3,82 (s, 3 H).
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Ejemplo 114 Éster metílico del ácido 2-(2-amino-4-cloro-fenilsulfanil)-benzoico (189JO11)
135
A una mezcla de éster metílico del ácido 2-(4-cloro-2-nitrofenilsulfanil)-benzoico (189JO09) (232 mg, 0,72 mmol) en EtOH (5 ml) se añadió SnCl_{2}.2H_{2}O (812 mg, 3,6 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 80ºC durante 2 h y se concentró luego. El residuo se trató con hielo, y se añadió luego Na_{2}CO_{3} hasta que se alcanzó un pH de 10. Se añadió EtOAc y el lodo se filtró a través de Celita. La fase de EtOAc se lavó con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar 149 mg (70%) del compuesto del título (189JO11). 1H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,02 (dd, 1 H, J= 1,6, 7,8 Hz), 7,39 (d, 1 H, J= 8,2 Hz), 7,29 (m, 1 H), 7,15 (dt, 1 H, J= 1,2, 7,8 Hz), 6,87 (d, 1 H, J= 2,2 Hz), 6,80 (dd, 1 H, J= 2,2, 8,2 Hz), 6,76 (dd, 1 H, J=1,2, 8,0 Hz), 3,96 (s, 3 H).
Ejemplo 115 8-Cloro-10H-dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-ona (189JO13)
136
Una mezcla de éster metílico del ácido 2-(2-amino-4-clorofenilsulfanil)-benzoico (189JO11) (149 mg, 0,51 mmol) y AlMe_{3} (355 \mul, 0,71 mmol, 2 M en tolueno) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 6 días, y se añadió luego agua cuidadosamente. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, y se acidificó luego con HCl acuoso 2 M. Se separó la fase orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y se sometió a cromatografía súbita (heptano:EtOAc, 5:1-3:1) para dar 38 mg (29%) del compuesto del título (189JO13). MS (ESI) 262 (MH^{+}).
Ejemplo 116 Éster metílico del ácido 2-(cloro-2-nitrofenoxi)-benzoico (189JO29A)
137
Se añadió Cs_{2}CO_{3} (1,30 g, 4 mmol) a una mezcla de 5-cloro-2-nitrofluorobenceno (352 mg, 2 mmol) y 2-hidroxibenzoato de metilo (0,52 ml, 4 mmol) en DMF (6 ml) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 2 h. Se diluyó la mezcla con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y se sometió a cromatografía súbita (SiO_{2}, heptano:EtOAc, 10:1-4:1) para dar 505 mg (82%) del compuesto del título (189JO29A). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,02 (dd, 1 H, J = 1,8, 7,8 Hz), 7,96 (d, 1 H, J = 1,9 Hz), 7,59 (dt, 1 H, J = 2,0, 7,6 Hz), 7,39 (dd, 1 H, J= 2,5, 9,0 Hz), 7,24 (dt, 1 H, J = 1,2, 7,6 Hz), 7,13 (dd, 1 H, J = 1,2, 8,0 Hz), 6,74 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 3,77 (s, 3 H).
Ejemplo 117 8-Cloro-10H-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-ona (189JO29C)
138
Se añadió Pd (cantidad catalítica, 5% sobre carbono) a una solución de éster metílico del ácido 2-(cloro-2-nitro-fenoxi)benzoico (189JO29A) (505 mg, 1,64 mmol) en EtOAc (20 ml) y la mezcla resultante se hidrogenó (H_{2}, 1 atm.) durante 48 h, se filtró luego a través de Celita y se concentró. El residuo se recogió en tolueno (6 ml) y se añadió NaH (160 mg, 4,0 mmol, 60% en aceite mineral). La mezcla resultante se agitó a 80ºC durante una noche, después de lo cual se extinguió por adición de solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y se sometió a cromatografía súbita (SiO_{2}, tolueno:EtOAc, 4:1), lo que proporcionó 171 mg (42%) del compuesto del título (189JO29C). 1H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,12 (bs, 1 H), 7,95 (dd, 1 H, J = 1,8, 8,0 Hz), 7,54 (dt, 1 H, J = 1,8, 8,0 Hz), 7,29-7,19 (m, 3H), 7,08 (dd, 1 H, J = 2,3, 8,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J= 2,3 Hz), MS (ESI) 246 (MH^{+}).
Ejemplo 118 3-Cloro-5,11-dihidro-dibenzo[b,e]azepin-6-ona (189JO59)
139
A una mezcla de isocianato de 5-cloro-2-metilfenilo (100 \mul, 0,73 mmol) en CCl_{a} (sic) (2 ml) se añadieron cloruro de sulfurilo (118 \mul, 0,88 mmol) y 2,2'-azobis(isobutironitrilo) (cantidad catalítica) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 20 h. Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente, se diluyó luego con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La mezcla se recogió en benceno (2 ml) y se añadió una mezcla de AlCl_{3} (160 mg, 1,2 mmol) en benceno (1 ml). La mezcla resultante se agitó a 80ºC durante 4 h, y se dejó luego que alcanzara la temperatura ambiente. Se filtró la mezcla a través de una columna corta (SiO_{2}, heptano:EtOAc, 1:1) para dar 25 mg (14%) del compuesto del título (189JO59). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,18 (bs, 1 H), 7,92 (dd, 1H, J= 1,2, 7,8 Hz), 7,46 (dt 1H, J=1,4, 7,4 Hz), 7,34 (dt, 1 H, J= 1,2, 7,4 Hz), 7,23 (m, 2 H), 7,07 (m, 2 H), 3,92 (s 2 H), MS (ESI) 244 (MH^{+}).
Ejemplo 119 8-Bromo-10H-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-ona (189JO56)
140
Una mezcla de 2-hidroxibenzoato de metilo (1,0 ml, 10,0 mmol), 5-bromo-2-fluoronitrobenceno (0,62 ml, 5,0 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (3,3 g, 10,0 mmol) en DMF (12 ml) se agitó a 40ºC durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con solución acuosa 2 M de NaOH. Se añadieron a la fase de EtOAc EtOH, H_{2}O K_{2}CO_{3} (2,8 g, 20 mmol) y Na_{2}S_{2}O_{4} (3,5 g, 20 mmol) y la mezcla resultante se agitó enérgicamente durante 1 h. Se retiró la fase acuosa y la fase orgánica se lavó con solución acuosa 1 M de NaOH, y se concentró luego. El residuo se recogió en DMF (1 ml), se añadieron a continuación tolueno (4 ml) y NaH (60 mg, 1,5 mmol, 60% en aceite mineral), y la mezcla resultante se agitó a 80ºC durante una noche, después de lo cual se extinguió por adición de solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc, se lavó con solución acuosa 2 M de NaOH, se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró, se filtró a través de una columna corta de SiO_{2}, se concentró y se cristalizó en heptano:EtOAc para dar 130 mg del compuesto del título (189JO56). MS (ESI) 290 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
Ejemplo 120 Procedimiento general 8 (GP8)
Se añadió una diamina protegida con BOC (1,8 eq.) a 8-cloro-11-metilsulfanil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina (166JO50) (pureza 50%, 1 eq.) en piridina. La mezcla resultante se calentó en un tubo cerrado a 110ºC durante 66 h. Se concentró la mezcla y se diluyó luego con CH_{2}Cl_{2}:ácido trifluoroacético (relación 2:1). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante una noche, y se concentró luego. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se aplicó a una columna de intercambio iónico SCX-2. La columna se lavó con MeOH, y el producto se eluyó luego con NH_{3} (7N en MeOH), se concentró y se purificó por HPLC.
Ejemplo 121 (8-Cloro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-il)-(S)-1-pirrolidin-2-il-metil-amina (166JO51) 
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141 
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Se hicieron reaccionar 8-cloro-11-metilsulfanil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina (166JO50) (50 mg, 0,11 mmol) y (S)-(2-aminometil)-1-N-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidi-na (39 mg, 0,2 mmol) de acuerdo con GP8 para dar 3,0 mg del compuesto del título (166JO51). MS (ESI) 327 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/92.
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Ejemplo 122 1-(8-Cloro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-il)-piperidina-4-il-amina (166JO55) 
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142 
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Se hicieron reaccionar 8-cloro-11-metilsulfanil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina (166JO50) (50 mg, 0,11 mmol) y 4-(terc-butoxicarbonilamino)-aminopiperidina (39 mg, 0,2 mmol) de acuerdo con GP8 para dar 6,5 mg del compuesto del título (166JO55). MS (ESI) 327 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/99.
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Ejemplo 123 1-((8-Cloro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-il)-pirrolidin-3-il-amina (166JO64) 
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143 
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Se hicieron reaccionar 8-cloro-11-metilsulfanil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina (166JO50) (100 mg, 0,22 mmol) y 3-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidina (73 mg, 0,4 mmol) de acuerdo con GP8 para dar 8,1 mg del compuesto del título (166JO64). MS (ESI) 313 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/94.
Ejemplo 124 (8-Cloro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-il)-(R)-1-pirrolidin-2-il-metil-amina (166JO70) 
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144
Se hicieron reaccionar 8-cloro-11-metilsulfanil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina (166JO50) (100 mg, 0,22 mmol) y (R)-(2-aminometil)-1-N-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidina (78 mg, 0,4 mmol) de acuerdo con GP8 para dar 7,6 mg del compuesto del título (166JO70). MS( ESI) 327 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 10/90.
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Ejemplo 125 (8-Cloro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-il)-pirrolidin-3-il-amina (166JO74) 
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145
Se hicieron reaccionar 8-cloro-11-metilsulfanil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina (166JO50) (100 mg, 0,22 mmol) y 3-amino-1-N-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidona (73 mg, 0,4 mmol) de acuerdo con GP8 para dar 7,7 mg del compuesto del título (166JO74). MS (ESI) 313 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/90.
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Ejemplo 126 8-Cloro-11-(2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazoína (166JO39-2) 
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146
Se hicieron reaccionar 8-cloro-11-metilsulfanil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina (166JO50) (50 mg, 0,11 mmol) y N-(terc-butoxicarbonilamino)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (34 mg, 0,2 mmol) de acuerdo con GP8 para dar 15 mg del compuesto del título (166JO39-2). MS (ESI) 324 (M+H). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 93/100.
Ejemplo 127 Azetidin-3-il-cloro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-11-il)amina (189JO65)
147
A 8,5-dicloro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina (160FE64) (30 mg, 0,11 mmol) en dioxano (2,0 ml) se añadieron éster terc-butílico del ácido 3-amino-azetidina-1-carboxílico (59 mg, 0,34 mmol) y Cs_{2}Co_{3} (74 mg, 0,23 mmol) y la mezcla resultante se calentó en un tubo cerrado utilizando calentamiento asistido por microondas (170ºC, 40 minutos). La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (1 ml). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante una noche, y se concentró luego. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La fase acuosa se aplicó a una columna de intercambio iónico SCX-2. La columna se lavó con MeOH, y el producto se eluyó luego con NH_{3} (7N en MeOH), se concentró, y se purificó por HPLC para dar 16 mg del compuesto del título (189JO65). MS (ESI) 299 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 97/90.
Ejemplo 128 Procedimiento general 9 (GP9)
Una mezcla de un éster 3-aminometílico (1 eq.), 5-bromo-2-fluoronitrobenceno (1 eq.) y K_{2}CO_{3} (4 eq.) en DMF se calentó a 60ºC durante 1 hora, y se dejó luego que alcanzara la temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con solución acuosa saturada de NH_{4}Cl, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se recogió en EtOH, se añadió una mezcla de K_{2}CO_{3} (5 eq.) y Na_{2}SO_{2}O_{4} (5 eq.) en agua, y la mezcla resultante se agitó luego enérgicamente durante 1 h. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x) y las fases orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron.
El residuo se recogió en CH_{3}CN, se añadió H_{2}SO_{4} (10% en volumen, 98%), y la mezcla resultante se agitó a 80ºC durante 1 h. Se diluyó la mezcla con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró, se sometió a cromatografía súbita (SiO_{2}), sistema heptano:EtOAc), y se concentró para dar la lactama intermedia.
El residuo se recogió en dioxano y se añadió a una mezcla de Ti Cl_{4} (1,1 eq., 1 M en tolueno) y piperazina (5 eq.) en dioxano a 50ºC. La mezcla resultante se agitó a 100ºC durante una noche, y se dejó luego que alcanzara la temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla HCl acuoso (2 M) hasta solución ácida, y la fase acuosa se extrajo luego con EtOAc (2x). Se añadió a la fase acuosa NaOH acuoso (2 M) hasta solución básica, y la suspensión resultante se extrajo con EtOAc (3x). Las fases orgánicas reunidas se concentraron y se sometieron a cromatografía súbita (sistema SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}:MeOH, NH_{3} 7N en MeOH).
Ejemplo 129 7-Bromo-4-(piperazin-1-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[b][1,4]diazepina (166JO47)
148
Se hicieron reaccionar 5-bromo-2-fluoronitrobenceno (440 mg, 2,0 mmol) e hidrocloruro de 3-amino-propionato de metilo (920 mg, 3,0 mmol) de acuerdo con GP9 para dar 4,0 mg del compuesto del título (166JO47). MS (ESI) 309 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
Ejemplo 130 7-Bromo-2-metil-(piperazin-1-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[b][1,4]diazepina (166JO95) 
\vskip1.000000\baselineskip
149 
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar 5-bromo-2-fluoronitrobenceno (440 mg, 2,0 mmol) y 3-amino-butirato de metilo (787 mg, 3,0 mmol) de acuerdo con GP9 para dar 12 mg del compuesto del título (166JO95). MS (ESI) 323 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 100/100.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 131 7-Bromo-2-fenil-4-piperazina-1-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[b][1,4]diazepina (189JO20) 
\vskip1.000000\baselineskip
150 
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar 5-bromo-2-fluoronitrobenceno (440 mg, 2,0 mmol) e hidrocloruro de 3-amino-3-fenilpropionato de etilo (394 mg, 1,5 mmol) de acuerdo con GP9 para dar 9,8 mg del compuesto del título (189JO20). MS (ESI) 385 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 97/88.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 132 7-Bromo-10-(piperazin-1-il)-1,2,3,3a,4,10a-hexahidro-benzo[b]ciclopenta[e][1,4]diazepina (166JO46) 
\vskip1.000000\baselineskip
151 
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron reaccionar 5-bromo-2-fluoronitrobenceno (110 mg, 0,5 mmol) e hidrocloruro del ácido cis-2-amino-1-ciclopentanocarboxílico (138 mg, 0,75 mmol) de acuerdo con GP2 para dar 3,0 mg del compuesto del título (166JO46). MS (ESI) 349 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 99/88.
Ejemplo 133 Procedimiento general 10 (GP10)
Se añadió un reactivo de cinc (0,4 mmol) a la temperatura ambiente a una solución de 8,5-dicloro-5H-dibenzo[b,e]
[1,4]diazepina (160FE64) (53 mg, 0,2 mmol) y PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (9 mg, 0,02 mmol) en THF seco (1 ml). La mezcla de reacción se agitó hasta conversión completa (1-16 h, TLC) y se extinguió luego por adición de NH_{4}Cl acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo dos veces con éter y las fases etéreas reunidas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La filtración seguida por concentración a presión reducida de la fase orgánica proporcionó un producto bruto, que se purificó utilizando cromatografía en columna (sistema heptano:EtOAc).
Ejemplo 134 8-Cloro-11-(4-fluorobencil)-5H-dibenzo[b,e]-[1,4]diazepina (160FE59)
152
Se hicieron reaccionar cloruro de 4-fluorobencil-cinc (0,8 ml, 0,5 M en THF, 0,4 mmol) y 8,5-dicloro-5H-dibenzo
[b,e][1,4]diazepina (160FE64) (53 mg, 0,2 mmol) de acuerdo con GP10 para dar 52 mg del compuesto del título (160FE59). MS (ESI) 337 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 90/90.
Ejemplo 134 8-Cloro-11-(4-fluorofenil)-5H-dibenzo[b,e]-[1,4]diazepina (160FE70)
153
Se hicieron reaccionar cloruro de 4-fluorofenil-cinc (0,5 ml, 0,5 M en THF, 0,4 mmol) y 8,5-dicloro-5H-dibenzo
[b,e][1,4]diazepina (160FE64) (26 mg, 0,1 mmol) de acuerdo con GP10 para dar 23 mg del compuesto del título (160FE70). MS (ESI) 323 (MH^{+}). Pureza MH^{+} (UV/MS) 98/100.
Ejemplo 135 Procedimiento general 11 (GP11)
Se añadió Na_{2}CO_{3} acuoso (1 ml, 1 M) a la temperatura ambiente a una solución de 8,5-dicloro-5H-dibenzo[b,e]-[1,4]diazepina (160FE64) (53 mg, 0,2 mmol) (26 mg, 0,1 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (10 mg), y el reactivo de ácido borónico apropiado (0,12 mmol) en dioxano (3 ml). La mezcla se agitó luego mediante sacudidas a 80ºC hasta conversión completa del cloruro de imidoílo (TLC). La temperatura se redujo y se añadieron éter y H_{2}O a la mezcla de reacción. La fase etérea se lavó con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La filtración seguida por centrifugación a presión reducida de la fase orgánica proporcionó un producto bruto, que se purificó utilizando cromatografía en columna (sistema heptano:EtOAc).
Ejemplo 136 8-Cloro-11-(4-nonilfenil)-5H-dibenzo[b,e]-[1,4]diazepina (160FE63)
154
Se hicieron reaccionar ácido 4-nonilfenilborónico (30 mg, 0,12 mmol) y 8,5-dicloro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina (160FE64) (26 mg, 0,1 mmol) de acuerdo con GP11 para dar 25 mg del compuesto del título (160FE63). MS (ESI) 431 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 85/85.
Ejemplo 137 8-Cloro-11-(piridin-4-il)-5H-dibenzo[b,e]-[1,4]diazepina (160FE69A)
155
Se hicieron reaccionar ácido 4-piridil-4-borónico (14 mg, 0,12 mmol) y 8,5-dicloro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina (160FE64) (26 mg, 0,1 mmol) de acuerdo con GP11 para dar 9,3 mg del compuesto del título (160FE69A). MS (ESI) 306 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 98/95.
Ejemplo 138 8-Cloro-11-(1H-pirazol-4-il)-5H-dibenzo[b,e]-[1,4]diazepina (160FE69B)
156
Se hicieron reaccionar 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (22 mg, 0,12 mmol) y 8,5-dicloro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina (160FE64) (26 mg, 0,1 mmol) de acuerdo con GP11 para dar 8,7 mg del compuesto del título (160FE69B). MS (ESI) 295 (MH^{+}). Pureza para MH^{+} (UV/MS) 95/100.
Ejemplo 139 Cribado Funcional
Varios compuestos descritos en esta memoria se evaluaron en cuanto a actividad en los receptores muscarínicos utilizando la Tecnología de Selección y Amplificación de Receptores (R-SAT) como se describe en la Patente U.S. No. 5.707.798. La eficacia (ef) y la potencia (expresada como pCE_{50}) de estos compuestos se presentan en la Tabla 1 para los receptores M1, M2 y M3.
TABLA 1
157

Claims (33)

1. Un compuesto que tiene la estructura indicada en la fórmula I:
158
o una sal, éster, amida, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
A tiene la estructura
159
\quad
en donde cada enlace representado por una línea de trazos y una línea continua en A representa un enlace simple carbono-carbono;
\quad
a, b, c y d son cada uno carbono;
\quad
e, f, g, y h son cada uno carbono;
\quad
X es nitrógeno;
\quad
X' es C;
\quad
L está ausente;
\quad
cada n es 1;
\quad
Y es nitrógeno;
\quad
W es nitrógeno;
\quad
R_{1} es hidrógeno;
\quad
R_{2}, R_{3} y R_{4}, son cada uno hidrógeno;
\quad
R_{6}, R_{8} y R_{9}, son cada uno hidrógeno;
\quad
R_{5} se selecciona del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, perhaloalquilo y CN;
\quad
R_{7} se selecciona del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, perhaloalquilo, y CN;
\quad
Z se selecciona del grupo constituido por NR_{11}, oxígeno, azufre, y CH_{2};
\quad
R_{11} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, y arilalquilo opcionalmente sustituido; y
\quad
cada enlace representado por una línea de trazos y una línea continua en la fórmula I representa un enlace doble carbono-carbono,
\quad
en donde cada grupo indicado como opcionalmente sustituido está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, O-carboxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, sililo, trihalometanosulfonilo y amino, con inclusión de grupos amino mono- y di-sustituidos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R_{5} se selecciona del grupo constituido por halógeno y alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde dicho alquilo se selecciona del grupo constituido por metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo y terc-butilo.
4. El compuesto de la reivindicación 2, en donde dicho halógeno se selecciona del grupo constituido por fluoro, cloro, y bromo.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R_{5} es cloro.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R_{7} se selecciona del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, perhaloalquilo y CN.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en donde dicho alquilo se selecciona del grupo constituido por metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, y terc-butilo.
8. El compuesto de la reivindicación 6, en donde dicho halógeno se selecciona del grupo constituido por fluoro, cloro, y bromo.
9. El compuesto de la reivindicación 6, en donde dicho perhaloalquilo es perfluoroalquilo.
10. El compuesto de la reivindicación 9, en donde dicho perfluoroalquilo es trifluorometilo.
11. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R_{7} se selecciona del grupo constituido por metilo, cloro, trifluorometilo, y CN.
12. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo constituido por:
4,8-dicloro-11-(piperazin-1-il)-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepina,
8-cloro-4-metil-11-(piperazin-1-il)-5H-dibenzo[b,e]-[1,4]-diazepina,
8-cloro-4-metil-11-(piperazin-1-il)-dibenzo[b,f][1,4]-oxazepina,
8-bromo-4-metil-11-(piperazin-1-il)-dibenzo[b,f][1,4]-oxazepina,
4-metil-11-(piperazin-1-il)-8-trifluorometil-dibenzo-[b,f][1,4]oxazepina,
8-fluoro-4-metil-11-(piperazin-1-il)dibenzo[b,f][1,4]-oxazepina,
4,8-dimetil-11-(piperazin-1-il)-dibenzo[b,f][1,4]-oxazepina.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un método de síntesis de un compuesto de fórmula V:
160
que comprende
hacer reaccionar un compuesto de fórmula VII
161
con un compuesto de fórmula VIII
162
para formar un compuesto de anillos condensados de fórmula IX
163
y
hacer reaccionar el compuesto de fórmula IX con un compuesto de fórmula X
164
para obtener un compuesto de fórmula V,
en donde:
\quad
X es un halógeno;
\quad
W es nitrógeno;
\quad
R_{1} es hidrógeno;
\quad
R_{2}, R_{3}, y R_{4}, son cada uno hidrógeno;
\quad
R_{6}, R_{8}, R_{9}, son cada uno hidrógeno;
\quad
R_{5} se selecciona del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, perhaloalquilo, y CN; y
\quad
R_{7} se selecciona del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, perhaloalquilo, y CN,
\quad
en donde cada grupo indicado como opcionalmente sustituido está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamoílo, N-carbamoílo, O-tiocarbamoílo, N-tiocarbamoílo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, O-carboxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, sililo, trihalometanosulfonilo, y amino, con inclusión de grupos amino mono- y di-sustituidos.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Una biblioteca combinatoria de al menos 220 compuestos dibenzo[b,e][1,4]diazepina[a,d]ciclohepteno que pueden formarse por reacción de un compuesto de fórmula VII,
165
con un compuesto de fórmula VIII y
166
un compuesto de fórmula X,
167
en donde:
\quad
X es un halógeno;
\quad
W es nitrógeno;
\quad
R_{2}, R_{3}, y R_{4}, son cada uno hidrógeno;
\quad
R_{6}, R_{8}, R_{9}, son cada uno hidrógeno;
\quad
R_{5} se selecciona del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, perhaloalquilo, y CN; y
\quad
R_{7} se selecciona del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, perhaloalquilo, y CN,
\quad
en donde cada grupo indicado como opcionalmente sustituido está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamoílo, N-carbamoílo, O-tiocarbamoílo, N-tiocarbamoílo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, O-carboxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, sililo, trihalometanosulfonilo, y amino, con inclusión de grupos amino mono- y di-sustituidos.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo, diluyente, o excipiente fisiológicamente aceptable, o una combinación de los mismos; y un compuesto de la reivindicación 1.
16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un agente neuropsiquiátrico.
17. La composición de la reivindicación 16, en donde dicho agente neuropsiquiátrico se selecciona del grupo constituido por un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina, inhibidor de la reabsorción de norepinefrina, agonista de dopamina, antagonista de los receptores muscarínicos, agente antipsicótico, antagonista 2A de serotonina, y agonista inverso 2A de serotonina.
18. La composición de la reivindicación 17, en donde dicho agente antipsicótico se selecciona del grupo constituido por una fenotiazina, fenilbutilpiperidina, desbenzapina, bencisoxidil, y sal de litio.
19. La composición de la reivindicación 18, en donde dicha fenotiazina se selecciona del grupo constituido por clorpromazina (Torazina®), mesoridazina (Serentil®), proclorperazina (Compazine®), y tioridazina (Mellaril®).
20. La composición de la reivindicación 18, en donde dicha fenilbutilpiperidina se selecciona del grupo constituido por haloperidol (Haidol®), y pimozida (Orap®).
21. La composición de la reivindicación 18, en donde dicha desbenzapina se selecciona del grupo constituido por clozapina (Clozaril®), loxapina (Loxitano®), olanzapina (Zipresa®) y quetiapina (Seroquel®).
22. La composición de la reivindicación 18, en donde dicho bencisoxidil se selecciona del grupo constituido por risperidona (Risperdal®) y ziprasidona (Geodón®).
23. La composición de la reivindicación 18, en donde dicha sal de litio es carbonato de litio.
24. La composición de la reivindicación 17, en donde dicho agente antipsicótico se selecciona del grupo constituido por Clozaril, Compazina, Etrafón (Triavil), Geodón, Haidol, Inapsina, Loxitano, Mellaril, Mobán, Navano, Orap, Permitil, Prolixín, Fenergán, Reglán, Risperdal, Serentil, Seroquel, Stelazina, Taractán, Torazina, Trilafón, y Ziprexa.
25. La composición de la reivindicación 17, en donde dicho inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina se selecciona del grupo constituido por fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina, citalopram, escitalopram, sibutramina, duloxetina, y venlafaxina, y sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
26. La composición de la reivindicación 17, en donde dicho inhibidor de la reabsorción de norepinefrina se selecciona del grupo constituido por tionisoxetina y reboxetina.
27. La composición de la reivindicación 17, en donde dicho agonista de la dopamina se selecciona del grupo constituido por sumatriptán, almotriptán, naratriptán, frovatriptán, rizatriptán, zomitriptán, cabergolina, amantadina, lisurida, pergolida, ropinirol, pramipexol, y bromocriptina.
28. La composición de la reivindicación 17, en donde dicho agonista inverso 2A de serotonina es el compuesto de fórmula XIII, o un análogo afín al mismo.
168
29. La composición de la reivindicación 17, en donde dicho antagonista 2A de serotonina es el compuesto de fórmula XIV, o un análogo afín al mismo;
169
30. Un compuesto de la reivindicación 1, para uso en el tratamiento de un trastorno neuropsiquiátrico.
31. Una composición de la reivindicación 15 para uso en el tratamiento de un trastorno neuropsiquiátrico.
32. Una composición de la reivindicación 16 para uso en el tratamiento de un trastorno neuropsiquiátrico.
33. La composición de la reivindicación 30, 31 ó 32, en donde dicho trastorno neuropsiquiátrico se selecciona del grupo constituido por esquizofrenia y psicosis idiopáticas afines, ansiedad, trastornos del sueño, trastornos del apetito, trastornos afectivos tales como depresión profunda, trastorno bipolar, depresión con características psicóticas, Síndrome de Tourette, psicosis inducidas por drogas, y psicosis secundarias a trastornos neurodegenerativos tales como la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Huntington.
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