DE1620171A1 - Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen VerbindungenInfo
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Description
| Dr. Walter | BdIl | •α Wolff |
| ΑΚτ·«3 Rocpener | .- Boil | |
| Dr.Har... —■-'-. | i-.e | |
| DrB- | -Höchrt | |
| 1··. c'iisr.. | e58 | |
| ffTlKnΛ .. ix... | 312074 | |
| A&locEtraS | ||
| T«kion 312649, |
- unsere Ur. 11 889 -'
A.H,Robins Company, Inc,
C3. Nov. 1965
Eichmond (Virginia, USA)
Verfahren zur Herstellung von heterocyklischen
Verbindungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer l,3-disubstituierter-4-(2-subst.-Aethyl)·
2-imidazolidinone.
Beim erfindungsgemässen Verfahren handelt es sich
insbesondere um die Herstellung neuer Verbindungen der Formel:
(D
GUT.-DB.
2.8.65.
AHR-34 Switzerl.
2.8.65.
AHR-34 Switzerl.
109885/1758
1561
in der R einen niedrigenAlkyl-, niedrigen Alkenyl-, Phenylniedrig-Alkyl-,
Cykloalkyl- ader Cykloalkenylrest R* einen Phenyl-, niedrig-Alkylphenyl-, di-niedrig-Alkylphenyl-,
niedrig-Alkoxyphenyi-, Halogenphenyl-, Trifluorraethylphenyl-,
niedrig-Alkylhalogenphenyl-, niedrig-Alkylraerkaptophenyl-,
di-niedrig-Alkylaminophenyl- oder Naphthylrest und R" Halogen,
eine Hydroxy-, Mercapto-, niedrig-Alkylmercapto-, niedrig-Alkoxy-,
niedrig-Alkanoyloxygruppe, Cyan, einen Carboxylrest, Carbonylhalogenid, Garb-niedrig-Alkoxyrest, Carbamylrest
oder Aminogruppe bedeuten.
Die Verbindungen derjFormel I besitzen pharmakologische
Wirksamkeit und zwar als Analeptica, Hypotensiva oder beides. Bestimmte Verbindungen der obigen Formel sind
wirksame Analeptica, die die Atmung stimulieren und gegen Depressionen des Zentralnervensystems wirken; sie sind insbesondere
Antagonisten gegen durch Barbiturate hervorgerufene Depressionen oder Vergiftungserscheinungen. Einige
der obigen Verbindungen eignen sich ferner als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer, aktiverer Verbindungen der
Formel I, beispielsweise die ß-Halogenäthyl(oder 2-Halogenäthyl)-verbindungen,
die ß-Carboxyäthyl- (oder 2-Carboxyäthyl)-verbindungen
und dergleichen. Solche Verbindungen mit funktioneilen Gruppen in der Seitenkette eignen sich,
wie später gezeigt wird, als Ausgangsmaterialien in Standard-
- 2 109885/1758
Umsetzungen, die für die funktioneile Gruppe charakteristisch sind. Während der Wirkungsgrad der Verbindungen der Formel I
verschieden ist, bestehtbei sämtlichen Verbindungen analeptische
Wirkung; trotzdem werden einige Verbindungen bevorzugt
als Hypotensiva .verwendet« Insbesondere die Salze sind zur
pharmazeutischen Verwendung geeignet, da sie wasserlöslich sind und langer anhaltende Wirkung zeigen.
Die bei der Definierung der Verbindungen der Formel
I gewählten Definitionen besitzen in vorliegender Beschreibung folgende Bedeutung :
Der Ausdruck "niedrig-Alkyl-" umfasst geradkettige
und verzweigte Reste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen einschliesslich,
zu welchen beispielsweise der Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, Isoamyl-, Hexyl-, Heptyl-,
Octylrest und dergleichen gehören. Unter "niedrig-Alkoxy-"
sind -O-niedrig-Alkylreste zu verstehen. Die Bezeichnung,
"niedrig-Alkenyl-" umfasst gerade und verzweigte Ketten mit
bis zu 8 Kohlenstoffatomen, für die als Beispiele der Vinyl-, Allyl-,Methallyl-, 4-Pentenyl-, 3-Hexenyl- und 3-Methyl-3-heptenylrest
angeführt seien. Unter "Cycloalkyl-" sind typische Alkylreste mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen einschliesslich
zu verstehen, beispielsweise Reste wie der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentyl-,Methylcyclohexyl-,
Propylcyclohexyl-, Aethylcyclopentyl-, Propylcyclopentyl-,
. Dimethylcyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylrest. Unter den Ausdruck "Cycloalkenyl-" fallen cyklische
■ Alkenylreste mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen einschliesslieh,
die eine oder mehrere Doppelbindungen aufweisen. Als Beispiele seien genannt der 1- und 2-Cyclohexenylrest
sowie der 1- und 2-Cyclopentenylrest* Unter die Bezeichnung "Phenyl-niedrig-Alkyl-" fallen Reste wie der
Benzyl-, Phenäthyl-, Methylbenzyl-, Phenpropylrest und dergleichen. Wie bereits erwähnt, umfasst Rlin der obigen Formel
I niedrig-Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- und Phenylniedrig-Alkylreste,
die sämtliche vorzugsweise reine Kohlenwasserstoffreste sind.
Mit "Halogen" werden bevorzugt, jedoch nicht ausschliesslich,
Halogene vom Atomgewicht oberhalb 19 und unterhalb 80 bezeichnet. Chlor stellt das bevorzugte Halogen
dar.
Unter den Rest R" fallen primäre, sekundäre und tertiäre Aminogruppen, wie z.B. die unsubstituierte Aminogruppen
niedrig-Alkoxyamino-, di-niedrig-Alkylamino-, ■<·
niedrig-Alkenylamine-, di-niedrig-Alkenylamine-, Phenylamino-,
(Hydroxy-niedrig-alkyl) -amino-, di- (Hydroxy-niedrig-alkyl ? - amino-,
niedrig-Alkyl■?(hydroxy -niedrig-alkyU-aminoreete,·
. gesättigte basische iTionocyklische Heterocyklen mit maximal
12 Kohlenstoffatomen, wie s.B. Piperidino und -niedrig-
Alkyl-piperidinoreste, beispielsweise 2-, 3- oder
109885/175 8
- 4 -BAD ORIGINAL
4-niedrig-Alkyl-piperIdinov di-niedrig-Alkyl-piperidinowie
2,4-, 2,6-, 3,5-di-niedrig-Alkyl-piperidinQrestef
niedrig-Alkoxy-piperidino-, Pyrrolidino-, niedrig-Alkylpyrrolidino-,
di-niedrig-Alkyl-pyrrolidino-, niedrig-Alkoxy-pyrrolidino-,
Morpholino-, niedrig-Alkyl-morpholino-,
di-niedrig-Alkyl-morpholino-, niedrig Alkoxy-morpholino-,
Thiomorpholino-, niedrig-Alkyl-thiomorpholino-,
di-niedrig-fAlkyl-thiomorpholino-, niedrig-Alkoxy-thio-
morpholino-, Piperazino-, niedrig-Alkyl-piperazino-,
4
z.B. C- oder N -Methyl-piperazino- , di-C-(niedrig-Alkyl)--
z.B. C- oder N -Methyl-piperazino- , di-C-(niedrig-Alkyl)--
piperazino-, N -(niedrig-Alkyl)--C-(niedrig-alkyl)-piperazino-,
N- (Hydroxy-niedrig-alkyl) -piperazino--,. N- (niedrigaliphatische-Acyloxy)-
und niedrig-Alkanoyloxy-niedrigalkyl)-piperazinoreste
[zeB. N-(Acetoxy-, Isobutyroxy·«
oder Octanoyloxyäthyl* oder propyl)-piperazino]5 niedrig-Alkoxy-piperazino-,
N'-niedrig-Alkoxy-niedrig^alkylpiperazinoz.B.
N'-Aethoxyäthylpiperazino- und niedrig-Carbalkoxy-piperazinoresteβ
In den Bereich des Ausdrucks "-N-(niedrig-Alkanoyl)
amino" fallen entsprechende tertiäre Aminogruppen* Unter
"Carbamyl-" sind nicht nur primäre -Aminoverbindungen mit
. Carbamylresten, sondern auch entsprechende N-Phenyl- . :
und N- (niedrig-Alkyl).-carbamyl- und N,-N-di-(niedrig- -,
Alkyl)-carbamylreste wie auch die entsprechenden Ν,Ν-Diphenyl-niedrig-alkyl-,
N, N-lUonocyclisch-Alkyl- und gesättigte
heterocyklische Carbamylreste zu verstehen, in welchen der gesättigte inonocyklische Heterocyclus die vorstehend
unter der Definition "Amino" gegebene Bedeutung besitzt. Der Amino-Anteil des Carbamylrestes ist variierbar entsprechend
den vorstehenden Angaben für die Aminoreste.
Zu den geeignet substituierten Phenylresten gehören solche, deren Substituenten unter der Reaktionsbedingungen
keine störenden Nebenerscheinungen verursachen; geeignete Substituenten sind die niedrig-Alkoxy-, niedrig-Alkylmercapto-,
niedrig-Alkyl-, di-niedrig-Alkylamino,
Trifluormethylgruppen, Halogen und dergleichen. Die substituierten Phenylreste besitzen vorzugsweise nicht mehr als
1 bis 3 Substituenten der obigen Art. Die Substituenten können in verschiedenen Stellungen vorliegen; bei mehreren Substituenten
können dieselben gleich oder verschieden sein. Substituenten in Form von niedrig-Alkyl-, niedrig-Alkoxy-,
niedrig-Alkylmercapto- und di-niedrig-Alkylaminogruppen besitzen
vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome in Form einer geraden oder verzweigten Kette. Insgesamt 9 Kohlenstoffatome
in sämtlichen Substituenten stellen vorzugsweise den Maximalwert dar. ......
1 Π \ η £. r / 1 7 5 8
BAD ORIGINAL
Ist der Substituent R" in den Verbindungen der
Formel I eine Aminogruppe, so können die entsprechenden Produkte in nicht toxische, pharmazeutisch verträgliche
Säureadditionssalze oder quaternäre Ammoniumsalze überführt
werden* Solche Salze feeatzen eine verbesserte Wasserlöslichkeit
ν Obgleich nicht-toxische Salze bevorzugt werden, kann
man als Zwischenprodukt auch andere Salze herstellen, die
beispielsweise anschliessend in nicht-toxische Salze überführt werden. Die freien Basen der Formel I werden in ihre
quaternären Ammoniumsalze oder Säureadditionssalze überführt, indem man die Base mit der entsprechenden Säure oder
dem sauren Ester, z.B. einem Alkyl-, Cykloalkyl-, Alkenyl-, Cykloalkenyl- oder Aralkylhalogenid, -sulfat oder -sulfonat
umsetzt, vorzugsweise in Gegenwart eines organischen inerten
-Lösungsmittels . -._
Geeignete Säureadditionssalze sind solche, die
man mit Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder
Phosphorsäure oder mit organisehen Säuren wie Essigsäure,
Zitronensäure, Milchsäure, Fumarsäure oder Weinsäure erhält. Das bevorzugte Säureadditionssalz ist das Hydrochlorid«
Quaternäre Ammoniumsalze werden erhalten durch Zugabe von Alkyl-, Cykloalkyl-, Alkenyl-, Gykloalkenyl- oder Aralkyl-*
109885/1758
estern anorganischer Säuren oder organischer Sulfonsäuren
zu den entsprechenden tertiären Aminoverbindungen. Entsprechende
Ester sind beispielsweise Methylchlorid, Methylbromid,
Methyljodid, Aethylbromid, Propylchlorid, Allylchlorid,
Allylbromidj Dimethylsulfat, Methylbenzölsulfonat, Methylp-Toluolsulfonat,
Benzylhalogenidewie p-Chlorbenzylchlorid
und p-Nitrobenzylchlorid und dergleichen.
\ Die Säureadditionssalze^erden erhalten, indem man
entweder die freie Base in einer wässrigen Lösung der Säure
löst und das Salz durch Eindampfen der Lösung isoliert, oder
indem man die freie Base und die Säure in einem organischen Lösungsmittel umsetzt, in welchem Fall das Salz gewöhnlich
direkt ausfällt oder in konventioneller Weise durch Eindampfen der Lösung oder dergleichen gewonnen werden kann. Umgekehrt
kann man die freie Base erhalten, indem man das Säureadditions-
) salz mit einer entsprechenden Base wie Ammoniak, Natriumkarbonat
oder dergleichen neutralisiert, die freigesetzte Base
mit einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Aethylacetat
oder Benzol, extrahiert, den Extrakt trocknet und zur
Trockne eindampft oder fraktioniert,destilliert oder dergleichen.
Liegen in der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindung zwei oder mehr basische Stickstoffatome vor, so werden
entsprechend bei der Verwendung geeigneter Säuremengen PoIy-
109885/1758
säureadditionssalze erhalten. ■■ ;
Das folgende Reaktionsschema illustriert das
erfindungsgemässe Verfahren. '. . .
Schema
Λ ·
ptl- »ρττ
τ, 12 TH2v R
I / CH5—-GHOSOP^
N PSO0X -(XII) . R'NH,.
2 a)
CK,
GHr- CHOH
h\
Γ2 rn2 H
CH-- CH- N—R;
(II)
SOX. b)
R'NH,
CHX
(III)
COX,
4,
iH^C
X G
XCH CH0CH' Ii-R'
2 (VI)
CH- ^-CH--Ν— R"
(V)
R"
CH2 Ό-'0
evil) «j
■ » 9 -
1758
Fussnoten: a) Die Verwendung des Natriumsalzes von II,
mit NaNH- hergestellt, verbessert die Ausbeute dieser Stufe.
b) SOX = SuIfinylhalogenid, z.B. Thionylchlorid.
c) Durch Erhitzen wird diese Verfahrensstufe begünstigt.
Im obigen Schema besitzen R, R' und R" die vorstehend
genannte Bedeutung, X bedeutet Halogen, vorzugsweise Chlor und P eine Alkyl- oder Arylgruppe.
Als Ausgangsmaterialien dienen im erfindungsgemässen
Verfahren die entsprechend substituierten 3-Amino-pyrrolidine,
die in vorstehendem Schema durch Formel IV wiedergegeben werden. Diese Ausgangsmaterialien können aus !-substituiertem
3-Pyrrolidinol (Formel II) erhalten werden.
Gemäss vorstehender Reaktionsfolge wird ein 1-substituiertes
3-Pyrrolidinol (II) in ein 1-substituiertes-3-Halogen-
oder 3-Alkylsulfonyloxy- oder 3-Arylsulfonyloxypyrrolidin
(III) überführt durch Umsetzung mit einem Reaktionsmittel wie Thionylchlorid oder Thionylbromid, oder mit
einem Alkyl- oder ArylsulfÖnylhalogenid, worauf man das so gebildete 3-Halogen- oder 3-Sulfonyloxy-pyrrolidin. mit
einem primären Amin reagieren lässt unter Bildung einer Verbindung der Formel IV, die das Ausgangsmateriai des erfindungsgemässen
Verfahrens darstellt.
Zur Herstellung des Ausgangsmaterials IV wird
1Q983S/~17°Si
beispielsweise eine Suspension aus Nätriümamid"in einem
geeigneten Lösungsmittel, wie, trockenem Toluol in einem
Reaktionsgefäss, beispielsweise einem 3-Liter-Dreihals-Rundkolben,
der mit Rührer, Rückflusskühler, Thermometer und Tropftrichter versehen ist, bei einer geeigneten Temperatur,
im allgemeinen bei weniger als etwa 50 C gehalten, während ein 1-substituiertes 3-Pyrrolidinol eingetropft
wird. Dann wird eine Lösung eines Arylsulfonylhalogenids
dem Reaktionsgemisch zugegeben, wobei man die Temperatur
niedrig hält, beispielsweise bei etwa 0 bis 10C. Für diese
Stufe lassen sich Arylsulfonylhalogenide wie p-Toluolsulfonylchlorid
und Benzolsulfonylchlorid in Toluol verwenden. Man rührt das Reaktionsgemisch während einiger
Zeit,im allgemeinen etwa 2 Stunden lang, und lässt dabei
die Temperatur allmählich auf etwa 20 bis 30 C ansteigen.
Das Reaktionsgemisch wird dann mehrmals mit kaltem Wasser
gewaschen, um nicht umgesetzte Reaktionsteilnehmer zu entfernen. Der das Pyrolidin-3-3ulfonat enthaltende Toluolextrakt
wird mit einem geeigneten Trocknungsmittel wie Calciumsulfat getrocknet, nach Entfernen des Trocknungsmittels eingedampft und der Rückstand wird mit einem primären
Ärylamin umgesetzt, das vorzugsweise 'im Üeberschuss
zur Anwendung gelangt. Dabei gibt man das Ärylamin dem
SuIfonat zu, wobei die Temperatur während längerer Zeit
109885 M?358
beispielsweise 5 bis 10 Stunden, auf einem erhöhten Wert von
etwa 150° bis 1750C gehalten wird. Die Reaktionszeit und
-Temperatur hängen vom verwendeten Arylamin.ab. Nach dieser ·
Erhitzung wird nicht umgesetztes Arylamin bei vermindertem Druck entfernt (Wasserstrahl-Vakuum) und der zurückbleibende,
konzentrierte Rückstand kann mit einer Säure, beispielsweise verdünnter Salzsäure angesäuert werden. Die resultierende
wässrige Lösung des Salzes kann dann mit einer starken ' Alkalilösung neutralisiert werden (beispielsweise 5C$iger
wässriger Natronlauge), worauf man die freie Aminopyiralidinbase
erhält. Die freie Base lässt sich mit Aether extrahieren,
worauf in üblicher Weise.(z.B. mit Calciumsulfat) getrocknet wird» Das Produkt kann durch Destillation bei vermindertem
Druck isoliert und gereinigt werden. In einigen Fällen werden die freien Basen zweckmässigerweise in ihre
Säureadditionssalze, beispielsweise das Fumarat oder Cyclohexylsulfamat
überführt. ~
Das erfindungsgemässe Verfahren kann aus einer oder
mehreren Stufen bestehen, je nachdem.~ob. als Produkt ein
4-ß-Halogenäthylderivat (VI) oder ein anderwertig 4-ßsubstituier.tes
Aethylderivat (VII) gewünscht wird; im letzteren FaIlTilät-*e±n-i^ erforderlich. In jedem Falle wird das entsprechend substituierte 37-A7n±nopyri!O-lidin.
(IV) zunächst mit einem Carbonylhalogenid, beispiels-
109885/1758
- 12 -
weise Phosgen oder Carbonylbromid, umgesetzt, wobei man
das Carbamylhalogenid (V) erhält, das spontan oder nahezu
spontan eine Umlagerung und Ringaufspaltung erleidet unter
Bildung des Imidazolidinona. Durch Erwärmen wird diese. Umlagerung
begünstigt.
Das erfindungsgemässe Verfahren lässt sich beispielsweise wie folgt durchführen :
Eine Lösung von Phosgen oder einem anderen Carbonylhalogenid,
beispielsweise Carbonylbromid, wird in einem geeigneten
Reaktionsgefäss, beispielsweise einem mit Rührer, Rückflusskühler, Thermometer und Tropftrichter versehenen
Dreihalskolben in einem inerten Lösungsmittel gelöst. Geeignete Lösungsmittel sind Chloroform, Methylenchlorid und
dergleichen« Die Reaktion kann dambei beliebiger Temperatur
und in beliebiger Weise erfolgen. Bevorzugt arbeitet man
zwischen etwa 0 und 25 C. Eine brauchbare Lösung enthält
etwa 500 ml LösungsmitteJL^ggQjio-ir-Phosgen. Diesa? Lösung
wird das l-Alkyl-3»arylaminopyrrolidin (IV) unter Rühren zugetropft, wobei man dijaJCemperajuj^jLm. gewünschten Bereich
bezogen auf das Phosgen oder sonstige Carbonylhalpgenid,,^^—
verwendet werden. Vorzugsweis
von etwa 2 Mol^Aequivalenten,
um. die Ausbeute au erhöhen* Die Temperatur kann langsam -auf
- 13 109885/1758
Raumptemperatur ansteigen, beispielsweise innerhalb 1 bis 2
Stunden, und die Lösung kann schliesslich eine entsprechende zeitlang am Rückfluss gehalten werden, beispielsweise während
etwa 4 bis 48 Stunden. Obgleich man die Umsetzung bei Raumtemperatur vornehmen kann, werden zweckmässigerweise erhöhte
Temperaturen zur Verkürzung der Reaktionszeit angewandt. Wach
entspiechender Reaktionszeit wird das Gemisch abgekühlt, beispielsweise
auf etwa 0 bis 10 C, und das Produkt wird abgeschieden und isoliert. Bei der Isolierung erfolgt gewöhnlich
Waschen des Reaktionsgemische mit wässriger Mineralsäure, wässrigem Alkali, Trocknen, Einengen und Kristallisieren des
Rückstands aus geeigneten Lösungsmitteln. Zur Erleichterung der Reinigung bei nicht-kristallinen Produkten kann bei vermindertem Druck destilliert werden. Man erhält auf diese Weise
ein 4-ß-Halogenäthyl-l,3-disubst.-2-imidazoliriinol (VI). Die Umwandlung des Halogenderivats (VI) in ein 4-ß-Aminoäthyl-l,3-disubst.j-2-imidazolidinon
(VII) kann erfol-
man,die- VerMadungjyZjnit einemL Amin.. -beispißls-
F Dimethylamin, oder Diäthylamin reagieren lässt.
Die Reaktion kann beliebig durchgeführt werden; vorzugsweise
Amin verwendet. Bei Verwendung relativ wenig flüchtiger Amine wie
Morpholin wird das Halogenderivat am Rückfluss gekocht, vorzugsweise mit mindestens zwei Mol-Aequivalenten des Amins,.
1098857^58
bis die'Reaktion- im wesentlichen .vollständig ist» Die
Reaktionszeit variiert je-nach dem speziellen Min; im allgemeinen
genügen jedoch 2 Stunden zur Beendigung der Umsetzung.
Man kann mit einem Lösungsmittel, beispielsweise Aethanol, Isopropanol,
Dioxan, Äethylenglykol oder dergleichen arbeiten, Ueberschüssiges Amin und Lösungsmittel werden bei vermindertem Druck von einem Dampfbad abdestilliert. Der Rückstand
wird isoliert und das Produkt wird in konventioneller Weise
/gereinigt.
Die Umsetzung des Halogenderivats (VI) mit einem
flüchtigen Amin wie Dimethylamin, kann in einem nicht-rostenden
Autoklaven erfolgen, unter Verwendung geeigneter Lösungsmittel wie Aethanol, rsopropanol, Dioxan oder dergleichen.
Die Reaktionsteilnehmer und das Lösungsmittel werden in der
verschlossenen Bombe auf eine geeignete Temperatur, b ei spiels^ =
weise zwischen etwa 75°und 2Q0°C, erhitzt. Die Reaktion kann
auch bei Raumtemperatur durchgeführ1^-«er4e^==4S5h "empfehlen
sich ei^h^K^T%i^er^tu^0^_j|u^^Br^uTl^Siiei^^
Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von
Amin und der Temperatur·,· im ^!Sgemeinen genügt jedoch ein ,
zweistündiges Erhitzen auf 100Q bis 15(DyG ~z\
Umsetzung. Bei längerem Erhitzen treten keine Nachteile auf. Die Bombe, wird abgekühlt und überschüssiges Amin und Lösungsmittel
werden entfernt, beispielsweise bei vermindertem Druck
10 9885/175 8
.■■■"■-■■ -15 - ' : .;;'..■■ .
auf einem mit Dampf beheizten Trommelverdampfer^Der Rückstand
■wird isoliert und in der oben beschriebenen Weise ga*einigt.
Die Umwandlung der Halogenderivate (VI) in Derivate (VII), die keine Amine sind, wie z.B. in Hydroxy-, Acyloxy-,
Methoxy-, Phenoxy-, Mercaptoverbindungen oder dergleichen wird nachstehend vor den betreffenden Beispielen erläutert.
Beispiel 1: 4-(2~Chloräthyl)-l-methyl-3-phenyl-2-
imidazolidinon.
Eine Lösung von Q?88 Mol Phosgen in 500 ml Chloroform
wurde in einen ^-Liter-Dreinalskölben, der mitjeinem Rührery ~
Kühler, Tropftrichter und Thermometer versehen war, eingebracht und auf 0° G abgekühlt. Unter Rühren "und Aufreehterhaltung
einer Temperatur von 10-15 rC wurden 0,44 Mol 1-Methyl-3-anilinö-pyrrolidin
zugetropft. Nach beendeter Zugabe des Pyrrolidine wurde noch 2 Stunden gerührt, wobei die
Temperatur auf 25-30 C anstieg. Dann wurde das Gemisch 12 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Darauf wurde auf 0° bis
5 0 abgekühlt und mit 200 ml 6 η-Salzsäure gewaschen. Die
Chloroformschicht wurde abgetrennt und darnach mehrmals mit
Wasser gewaschen, Anschliessend-wurden die Chloroformextrakte
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und
auf einem mit Wasserdampf beheizten Trommelverdampfer bei
schwach reduziertem Druck eingedampft, Der Rückstand wurde
109885/1758
: - 16 -
bei vermindertem Druck destilliert; das so erhaltene 2-Imidazolidinon-derivat
siedete bei 186° bis 19ÖPC {0,1 mm Hg);
beim Kristallisieren aus Isopropyläther erhielt man ein Produkt
vom Schmelzpunkt 51-52 C. Die Ausbeute, bezogen auf das Ausgangspyrrolidin
betrug 86 $.
Analyse; Berechnet für..Cn JFL -ClN-O:
Analyse; Berechnet für..Cn JFL -ClN-O:
- Le. J-i>
d
C: 60,37; H: 6,33; N: 11,74; Cl: 14,85.
Gefunden: C: 60,40; H: 6,44; N: 11,71; Cl: 14,76.
Beispiel IA: 4-(2-BromäthylJ-i-methyl-3-phenyl-2-imidazolidinon.
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde 1-Methyl-3-anilino-p3rrrolidin
mit einer Lösung von Carbonylbromid in Chloroform gesetzt, wobei man obige Verbindung erhielt.
In den folgenden Beispielen 2 bis 11 würdegemäss
der Arbeitsweise von Beispiel 1 vorgegangen. .
109835/175
- 17 -
Φ
oo
cn
7
8
9.
10
11
| R | 2-Imidazolidinon R1 |
C6H5 _.CH3 |
Tabelle | I : | |
| Beispiel |
C2H5
C2H5 |
ft'
H3C- |
IgV |
Druck
(mm Kr) |
|
| 2 ■J" -*, 3 |
C2H5 | Cl | 195-200 172-176 |
0,08 . 0,04 |
|
| 4 | 176-180 | 0,05 | |||
C2H5
C2H5
CH(CH3)2
CH(CHa)2
CH(CH3)2
C6H5CH2
C2H5
CH3O -f~\
F3C
C6H5
CH3
CH3
C6H5
205-207 152-157
167-170 168-170
185-187
228-232 185-188
0,06
0,02 0,05
cichch
chL
-0
-N-R1
67-68
67-69
Ausbeute
90 70
90
45
41 25
23
η" l,5447;blass-
gelbes OeI
gelbes OeI
87 ! bernsteinf.Oel
| 73 | ■ blassgelbes koses OeI |
vis- |
| 43 | ||
| 41 | blassgelbes 22 • η 1.5424 |
OeI |
blassgelbes viskoses OeI
Tabelle I (Fortsetzung)
| Beispiel | Summenformfil | C | Berechnung | N | Cl | •;' | 13.29 | C | 93 | Gefunden | ä | Cl * | |
| ' 2 \ | C13H17ClH2O | 61,77 | H | 11.08 | 14.03 | 61. | 43 | 11.01 | 13,91 | ||||
| 3 | C15H21C1N2° | 64,16 | 6.78 | 9-98 | ·■', · | 22.50 11.26 |
64. | 52 | 6.76 | 9.77 | ''';' ' L | ||
| 4 , | C13Hi6Cl2N2O | 54,36 | 7.54 | 9,76 | 24.69. | 11.71 | 54. | 51 | 7.52 | 9.47 | 24.37 ; | ||
| ,. 5 '■' : | %4Ηΐ9σ1Ν2Ο2 | ; 59,46 | 5.62 | 9 „91 | 12,54 | 59. | 42 | .. 5-42 | 9.69 | 12.61 | |||
| ' 6 ' ' ■■■■'■ | Ci4H16GlF3N2O | 52,42 | 6.77 | «V73 | •S2r | 07 | 6.71 | 8>62 | |||||
| 7 | Ci4Hi^ClN2O | 63,03 | ; 5.03 ,:'.;' ■.■■" | 10.50 | 63. | 75 | ■'·■■■' 5.01','' :"■' | 10.66 | 12.92,, | ||||
| ■ ■ ■> ■ ; '■ | 8 | C15H21ClN2O | 64,16 | 7.18 | 9.98 | 64. | 33 70 |
7.08 | 10.07 |
■ ■'■ ■'■■.■■ i; r
i |
|||
| 9 10 |
C18H19ClN2O | ' 57,14 68,67 |
7.54 | 8.89 8,90 |
57. 68. |
10 | 7-67 | 8.67 9.16 |
22.39 A 11.10 fc ': ■■' ; |
||||
| * . ■ ■ . ; | C17H19ClN2O | 67,42 | 6.A0 6.08 |
9.25 | 68, | 6,27 6.03 |
9.46 | 11.11. | |||||
|
ι .(° ■
(D CO '. :m |
' ' ' | ■■'■■■'■.. ' ■ w | 6.32 | : 6.33 :■. | 162017 | ||||||||
|
■**<»
-4 OT 00 |
|||||||||||||
Wie bereits erwähnt, können die 4-{2-Halogenäthyl}-2-imidazolidinone
in verschiedene, in 4-Stellung anderweitig substituierte
2-ImidazQlidinonehberführt werden. Die verschie- *
denen ß-Substituenten in der 4-ständigen Aethylgruppe werden/^
im allgemeinen durch Ersatz des Halogenätoms mittels eines
basischen Restes eingeführt. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen durch ,Erhitzen eines Alkalimetalls, beispielsweise.
Natrium, eines Salzes eines Alkohols, Phenols, einer •anorganischen
oder organischen Säure, mit dem l,3-disubstituierten-4-(2-Halogenäthyl)-2-iraidazplidon
in einem geeigneten Lösungsmittel, worauf Isolierung des Produktes erfolgt.
Die 4-(2-Alkanoyloxyäthyl)-2-imidazolidinone werden
aus den 4-(2-Halogenäthyl)-2-imidazolidinonen in konventioneller Weise erhalten, beispielsweise durch Verwendung
eines Alkalimetallsalzes der entsprechenden Säure, beispielsweise
eines Natriumalkanoats wie Natriumacetat oder dergleichen, vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid«
Beispiel 12: 4-(2-Acetoxyäthyl)-l-methyl-3-phenyl-2-
imidazolidinon.
Eine Lösung von 0,2 Mol 4-{2-Chloräthyl)-1-methyl-3-phenyl-2-imidazolidQn
und 0,22 Mol Natriumacetat in 500 ml Dimethylformamid wurde 15 Stunden lang unter Rühren
am Rückfluss gekocht. Das Dimethylformamid wurde sodann bei
- 20 -
109885/1758
vermindertem Druck abgedampft, und das -zurückbleibende Konzentrat
wurde zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die Chlbroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat,
getrocknet. Beim Abdampfen des Chlofoforms erhielt
man weisse Kristalle, die aus Isopropyiäther umkristallisiert wurden. Man erhielt das Produkt in 8O#iger Ausbeute;
Schmelzpunkt 82-830C.
Analyse: Berechnet für Cv4B18 1JpO3:
Analyse: Berechnet für Cv4B18 1JpO3:
C: 64,10; H: 6,92; N: 10,68.
Gefunden: C: 63,85; H: 6,86;· N: 10,59.
Beispiel 13: 4-{2-Acetoxyäthyl)-l-äthyl-3-phenyl-
2-imidazoiidinon. ■ Das 2-Imidazolidinonderivat wurde nach dem
in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren hergestellt; im vorliegenden
Beispiel wurde als Ausgangsmaterial 4-(2-Chloräthyl)-l-äthyl-3-phenyl-2-imidazolidinon
verwendet. Das Produkt fiel in 91^iger Ausbeute an; Siedepunkt 185-190°C
(0,005 mm Hg).
Analyse: Berechnet für C-cH_nN_0o:
—— — xt>
^y do
C: 65,19; H: 7,30; K: 10,14. Gefunden: C: 65,30; H: 7,38; N: 9,^4.
- 21 - 1098857 17S8
Beispiel 14:. 4-(2-Acetoxyäthyl)-l-äthyl-3-(3-trifluor-
methylphenyl)-2-imidazolidinon.
Dieses Acetoxyderivat wurde nach dem in Beispiel 12 ' beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei als Ausgangsmaterial
4-(2-Chloräthy^)-l-äthyl-3-(3-trifluormethylphenyl)-2-imidazolidinon zur Anwendung gelangte. Das Produkt wurde durch
Destillation bei vermindertem Druck isoliert; Kp 164-166 C (0,03 mm). Die Ausbeute betrug 96 $.
Analyse: Berechnet für C1-Η,,„F-N-O-: C: 55,81; H: 5,56;
xb xy ο c. ο
N: 8,14.
Gefunden: C: 55,53; H: 5,75; N: 8,18. Die 4-ß-Hydroxyäthylverbindungen kennen durch ,
Hydrolyse der entsprechenden ß-Halogenäthylverbindungen erhalten werden, wobei man unter basischen Bedingungen arbeitet;
e3 werden dabei jedoch keine optimalen Ausbeuten erzielt, weshalb es vorzuziehen ist,die .Halogenäthylverbindung in eine
Acyloxyverbindung umzuwandeln, beispielsweise in eine niedrig-Alkanoyloxyverbindung
wie die Acetoxyverbindung, die anschliessend in konventioneller Weise basisch hydrolysiert wird unter
Ausbildung der Hydroxylgruppe bei ausgezeichneten Ausbeuten.
Beispiel 15: 4- (2-Hydroxyäthyl) -l-inethyl-S-phenyl^-
imidazolidinon.
Eine äthanolische Natriumhydroxydlösung (0,13 Mol in 100 ml 95#igem Aethanol) wurde zu 0,1 Mol 4-(2-Acetoxy-
- 22 - 10988 5/175 8
y gegeben iindxias ■
Gemisch wurde 3 Stunden lang leicht am Rückfluss gekocht.
Dann wurde auf" ein kleines Volumen eingedampft».: und das
i kristallisierte beim Abkühlen aus. Es würde aus
Isopropanol tunkristallisiert, wobeiman die Substanz mit
einem Schmelzpunkt von 98\5 bis 990G in 93jiger Ausbeute '■■■■-
erhielt. '■--■ "■:'' ' ■ -""■-'- " :t i; ^. >-■ ■-"'"*- :
Analyse: Berechnet für Cn^Hn-N0O0; ; ' / - '■ :; · ·! ■■"■·■
-'Xi
är'C>
64,93,|. H: 7,3Qj Ii? IS*
Beispiel 16; 4-(2-Hydroxylthyl)-l-äthyl-S-pheriyl-ä^
imidazoildinon, ·
Dieses 2-Imidazoli(iinonderivat wurde nach dem'
Verfahren von Beispiel 15 erhalten, wobei in vorliegendem
Beispiel 4-(2-Acetoxy^thyl)«l-äthyl-S-phenyi-a-imidazolidinon
als Ausgangsmacerial verwendet "wurde. Das Produkt wurde in;96^iger AußiseutQ isoliert und zeigte nach dem Umkristallisieren
aus Isoprbpanol einen Schmelzpunkt von
99 bis IQQ0C, ' ;; ... ; .,
Analyse; Berechnet f# "Gn^Hn .!iLQilr' -:-
■■-·'."-■- - xo J-P cc
Gefunden: G; 66,5t| Hr^vBßi
Die 4-(2-Aether-substituierten)
.-■83 -
109885/1758
a.B. die niedrig-Alkoxyverbindungen, werden aus den entsprechenden
4-Halogenäthylverbindungen in konventioneller '
Weise durch Ersetzung des Halogenatoms unter Verwendung
eines Alkalimetällalkoholäts-oder einer Lösung eines Älka-"'
limetalls, beispielsweise Natrium, im entsprechenden Aiko- :
hol gewonnen«
Beispiel 17; 4-(2-Methoxyäthyl)-l-isopropyl-3-phenyl-'
2-imidazolidinon.
Eine" Lösung von 0,1 Mol 4*-(2-Chloräthyl)-lisopropyl-3-phenyl-iinidazolidinön
in 150 ml absolutem Methanol wurde zu 50 ml absolutem Methanol, in welchem ' 2,5 g (0,11 g Atome) Natrium gelöst waren, zugegeben. Die
Lösung wurde" in einem geschlossenen System 16 Stunden lang
auf 140 C erhitzt. Dann wurden 50 ml Wasser zugesetzt und
das sich abscheidende Produkt wurde aus Methanol-Wasser
umkristallisiert j wobei man obige Verbindung erhielt. Beispiel 18: 4^(2-Mercaptoäthyl)-l-äthyl-3-phenyl-2-imidazolidinon,
Eine Lösung von Natriümhydrogensulfid-dihydrat
und 4-(2-Chloräthyl)-l-äthyl-3-phenyl-2-imidazolidinon in
85%igem Äethanol taurde mehrereStunden lang am Rückfluss
gekocht und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde
zwischen: Chloroform und Viasser verteilt, und die Chloroform-
- 24-
109885/1758
schicht wurde über wasserfreiem.Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum eingedampft. Per Rüdks'tand wurde aus Aethanol-Wasser
kristallisiert, wobei man obige Verbindung erhielt. Beispiel 19: 4-(2-Methylmercaptoäthyl)-l-äthyl-3-phenyl-
2-imidazolidinon.
Eine Lösung von Methylbromid in absolutem Aethanol
wurde einer Lösung-von 4-(2-Mercaptoäthyl)-l-äthyl-3-phenyl-2-imidazolidinon
in 200 ml absolutem Aethanol, das 1,5 g Natrium enthielt, zugegeben. Die resultierende Lösung wurde
bei Raumtemperatur etwa 4 Stunden lang gerührt und dann im
Vakuum eingedampft\ der Rückstand wurde zwischen Chloroform
und Wasser verteilt. Die Chloroformschicht wurde im Vakuum
eingedampft und der Rückstand wurde aus 70$igem Aethanol
umkristallisiert, wobei man die obige Verbindung erhielt.
Die 4-{ß-Cyanäthyl)-2~imidazolidinone werden in
konventioneller Weise durch Umsetzung des entsprechenden
4-Halogenäthyl-2-imidazolidinons mit einem Alkalimetallcyanid,
bäspielsweise Natriumcyanid, erhalten, gewöhnlich unter Erwärmen
der Reaktionsteilnehmer in einem geeigneten organischen
Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid oder dergleichen, wobei das Halogenatom durch die Cyangruppe ersetzt und die 4-Aethyl-Kohlenstofffcette,damit verlängert
wird;
- 25 -
109885/1758
Beispiel 20: l-Isopropyl-S-phenyl^-imidazolidinon^-
propionitril. -
. Ein Gemisch aus 1,0 Mol 4-(2-Chloräthyl)-lisopropyl-3-phenyl-2-imidazolidinon
und 75 g {1,5 Mol) Natriumcyanid in 1 Liter Dimethylformamid wurde unter
von
Rühren im VerlaufA Stunde auf 100 C erhitzt; die Temperatur
wurde dann noch 3 Stunden lang beibehalten. Darnach wurde das Gemisch in Eiswasser gegossen, undder ausgefallene
Feststoff wurde abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. „, ·.
Die 4-(2-Carböxyäthyl)-2-imidazolidinone werden durch konventionelle saure Hydrolyse der entsprechenden
Cyanäthylverbindungen unter Verwendung einer konzentrierten Mineralsäure hergestellt. Für diese Umsetzung ausreichend
sind Reaktionszeiten von 24 Stunden bei Temperaturen nicht oberhalb 1000C:
Beispiel 21; l-Isopropyl-S-phenyl-i-imidazolidinon-4-propionsäure.
Ein Gemisch aus 0,28 Mol l-Isopropyl-3-phenyl-2-imidazolidinon-4-propionitril
und 500 ml 70#iger Schwefelsäure
wurde unter Rühren 24 Stunden lang bei 80 bis 900C
gehalten und dann in Eiswasser gegossen. Der sich abscheidende
Feststoff wurde abfiltriert und^aus einem
- 26 -
109885/1758
Ghlorororm-Ligroin-Gemisch umkristallisiert. ■
1DIe '4-(p-Carb-niedrlg-^^ ·
dinone werden aus den entsprechenden ß-Cärboxyäthylverbindungen
durch' kohvehtiorielle Veresterung" der Säure mit dem entsprechenden Alkohol in: Gegenwart eines geeigneten ■' -Veresterüngsk'at^lysatbrsj
z.B. "SaIzsäure, Schwefelsäure,
Gationenaustauscherharzen oder aromatisehen'Sulfönsäureh^
wie Benzol-' oder p-Toluolsülfbnsäure erhältenv Vorzugs-* :
weis'e unter 'Entfernung' des Ssterprodükts 'od'er dei§ Reak- ' '
tionswa'sse'rsv um optimale Ausbeüljen' zu' erZieleriVDife Säuren:
können auch mit einem Diazoalkan, beispielsweise' Diazo- ■
methan" umgesetzt werdeh;1- wobei man ausgezeichnete Ausbeuten
erhalt," oder man kann. ein Älkylhalogenid mit dem'Alkali—
metallsalz der Säure' umsetzen. Auch kann man die Saure zu·* '
nächst in ein' Säurehalogenid umwandeln,'beispielsweise durch
Behandlung mit Thionylchlorid' oder -bromid, Phösphortri"-chlorid
oder -tribromid oder dergleichen, und dann das
Säurechlorid mit dem entsprechenden Alkanol oder Phenol oder
einem Alkalimetallsalz davon umsetzen, wobei man den gewünschten
Ester in hohen Ausbeuten erhält, · Beispiel 22; l-Isopropyl-S-phenyl-S-imidazolidinon^-
propionylchlorid, ^ -.--■ v
Einer Suspension von 0,41 Mol l-Isopröpyl-3--
in 500 ml trockenem Benzol
phenyl^E-imidazQlidinon-^-pröpiansäure/wurden bei 20-25°0 "
_ 27 - 109S8S/17S8.
BAD ORIGINAL
unter;Rühren 97,5 g (0,82 Mol) Thionylchlorid zugetropf.t.
Die resultierende Lösung wurde 1 Stunde lang am Rückfluss gekocht und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde "
aus Benzol kristallisiert. ■
Beispiel 23: l-Isopropyl-3-phenyl-2-imidazolidinon-4-propionsäureäthyle
ster.
Zu 200 ml trockenem Aethanol wurden 2,05 g
(0,09 Mol) Natrium zugegeben« Nach beendeter Lösung wurden 0,08 Mol l~Isopropyl-3-phenyl-2-imidazolidinon-4-propionylchlorid
in 300 ml trockenem Aethanol rasch zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und
dann filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde zwischen 250 ml .Chloroform und 250 ml Wasser
verteilt. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus 70$agem Aethanol kristallisiert.
Die 4-(ß-Carbamyläthyl)-2-imidazolidinone werden durch Umsetzung des 4-(2~Carbalkoxyäthyl)-2-imidazolidinons
oder des Säurehalogenids eines 4-(2-Carboxyäthyl)-2-imidazo.
lidinons mit Ammoniak oder einem Amin erhalten. Die Reaktion wird gewöhnlich unter Verwendung von kaltem konzentriertem Ammoniak durchgeführt, wobei manjdas primäre Amid
- 28 - 109885/1758
..BAD ORtGlNAt
erhält, oder unter Anwendung eines primären oder sekundäien
Amins in einem Kohlenwässerstofflösungsmittel, beispielsweise Benzol, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur
und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, gewöhnlich zwischen 20 und 8O0C, wobei man primäres oder sekundäres
Amin enthaltende Carbamylreste erhält, wie z.B.
N-Phenyl- oder N-(niedrig-Alkyl)-carbamyl- und N,N-diniedrig
Alkyl)-carbamyl- wie auch N,N-Diphenyl-niedrigalkyl-,
z.B. N,N-Dibenzyl-. carbamyl- und Ν,Ν-monoeyclisch-Alkyl-
oder N-gesättigt-heterocyclisch-Carbamylverbindüngen,
in welchen der gesättigte heterocyclische Rest unter die
vorstehend gegebene Definition fällti Beispiel 24; l-Isopropyl-3-pheüyl-2-ijnidazplld'inon-4-'
. . propionamid.
0,146 Mol l-Ispropyl-3-phenyl-i-imidazolidinon-4-propionylchlorid
vnirden in kleinen Portionen in kalte,
konzentrierte Ammoniaklösung eingegeben. Das Gemisch wurde
während der Zugabe heftig gerührt und anschliessendjnoch
eine halbe Stünde lang. Dann wurde der Feststoff abfiltriert
, mit Wasser gewaschen und aus Chloroform-Ligroin
kristallisiert.
Beispiel 25; l-Isopropyl-3-phenyl-2-imidazolidinon-4-
(N-methylpropionamid).
Eine Lösung von 7,75 g (0,25 Mol) Methylamin
> 109885/1758
in 150 ml Benzol wurde unter Rühren in eine Suspension von
0,068 Mol S-Phenyl-l-isopropyl^-imidazolidinon^-propionyl-Chlorid
in Benzol eingetropft. Na lh beendeter Zugabe wurde das Gemisch langsam auf Rückflusstemperatur erhitztjund 1
Stunde lang am Rückfluss gekocht. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus Methanol kristallisiert
.
Beispiel 26; l-Isopropyl-S-phenyl^-imidazolidinon-4-(N,N-dimethylpropionamid).
Die obige Verbindung wurde nach der Arbeitsweise des vorangehenden Beispiels aus l-l3Dpropyl-3-phenyl-2-imidazolidinon-4-propionylchlorid
und Dimethylamin hergestellt.
In der gleichen Weise werden andere N,N-Di-niedrig-Alkylverbindungen
und die entsprechenden Ν,Ν-Dicyclopentylund-Dieyclohexylverbindungen
wie auch entsprechende Piperazinocarbonyl-, Piperidinocarbonyl-, Pyrrolidinocarbonyl-,
Morpholinocarbonyl-, Thiomorpholinocarbonyl-, Di-niedrigalkylpiperazinocärbonyl-Verbindungen
und dergleichen hergestellt.
Die 4-(2-Aminoäthyl)-2-imidazolidinon-Verbindungen
werden im allgemeinen durch Erhitzen einer Lösung des entsprechenden 4-(2-Halogenäthyl)-2-imidazolidinons
mit dem entsprechenden Amin in einem geeigneten Lösungs-
qn 109885/1758
BAD OftIGINAC 30 *
Si . ■ . -■-."■.
mittel, beispielsweise Methanol, einem höher-.siedenden
Alkohol wie Butanol, einem Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Toluol oder dem Amin selbst, falls dieses als Lösungsmittel geeignet ist, hergestellt. Die Reaktionstemperatur
'' O
liegt bei Raumtemperatur bis etwa 120 G, vorzugsweise zwischen
100 und 120°C; die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 8 bis 24 Stunden. Bei höheren Temperaturen wird die
Reaktionsgeschwindigkeit gesteigert, jedoch auch die Neigung zu unerwünschten Nebenreaktionen begünstigt, während
Temperaturen unterhalb 100° C häufig unerwünscht lange Reaktionszeiten
erfordern. Häufigwird ein sich in einem geschlossenen
System entwickelnder Druck zur Begünstigung der Reaktion angewandt. Das Amin wird gewöhnlich im Üeberschuss eingesetzt,
wobei mindestens 2 Mol-Aequivalente Amin pro Mol·
Äequivalent Halogenverbindung bevorzugt werden. Die resultierende
Lösung wird eingedampft, beispielsweise im Vakuum, undjdas Produkt wird isoliert, gewöhnlich als kristallines
Hydrohalogenid. Die Hydrohalogenide, beispielsweise das
HydroChlorid, kristallisieren häufig als Hydrate. In Fällen,
in welchen das kristalline Salz nur schwer oder überhaupt
nicht erhältlich ist, wird die freie Base destilliert und aus einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemiseh kristal- '
lisiert oder anderweitig isoliert, beispielsweise als OeI
. unter fraktionierter Destillation. jDie Extraktion des
Reaktionsprodukts mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Aether, Benzol, Toluol oder Aethylacetat erleichtert
häufig die Gewinnung des gesamten Produkts zur späteren Kristallisation oder andern Aufarbeitungsoperationen,·
konzentrierte Säure, z.B. 2-n-Salzsäure, oder wasserfreie
Ketone, wie Methyläthylketon dienen häufig als Lösungsmittel oder Medium, aus welchem die Kristallisierung oder Umkristallisierung
vorgenommen werden kann. Wünscht man die freie Base herzustellen, so erhält man diese gewöhnlich
durch Neutralisieren des Reaktionsprodukts oder einer Lösung des isolierten Salzes mit einer Base wie Ammoniak,
Natriumcarbonat oder dergleichen, Extrahieren der freige-
-„setzten Base mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Aethylacetat
oder Benzol, Trocknen des Extrakts und Eindampfen im Vakuum oder fraktionierte Destillation oder dergleichen.
Aus den freien Basen lassen sich zahlreiche Säureadditionssalze wie auch quaternäre Ammoniumsalze herstellen,
Beispiel 27: 4-(2-Pyrrolidinoäthyl)-l-äthyl-3-(3-trifluor-
methylphenyl)-2-imidazolidinon»fumarat.
Überschüssiges Pyrrolidin (200 ml) wurde zu 0,078 Mol 4-(2-Chloräthyl)-l-äthyl-3-(3-trifluormethylphenyl)■
2-imidazolidinon zugegeben, und das Gemisch wurde 12 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Der Ueberschuss an Pyrrolidin
. 32 - 109885/1758
BAD ORIGINAL
wurde dann bei vermindertem Druck entfernt und das Konzentrat wurde zwischen Aether und Wasser verteilt. Die
Aetherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und der Aether wurde abgedampft. Das
zurückbleibende OeI (freie Base, Ausbeute 80$) wurde in
Isopropanol gelöst und mit Fumarsäure behandelt. Das Produkt kristallisierte bei Zugabe kleiner Mengen an Isopropyläther.
Das resultierende Fumaratsalz wurde aus Methyläthylketon
und Aether umkristallisiert und besass einen Schmelzpunkt von 160-160,5 C,
Analyse: Berechnet für C H F0N0O1-:
Analyse: Berechnet für C H F0N0O1-:
C: 56,04; H: 5,99; N: 8,91. • Gefunden: C: 56,18; H: 6,10; N: 8,86.
Beispiel 28: 4-(2-Morpholinoäthyl)-l-äthyl-3-(3-trifluor-
methylphenyl)-2-imidazolidinon-fumarat.
Die obige Verbindung wurde nach dem Verfahren des vorangehenden Beispiels erhalten, wobei anstelle von Pyrrolidin
Morpholin verwendet wurde. Das Morpholinhydrochlorid wurde
nach dem Kochen am Rückfluss durch Filtration aus dem Aetherextrakt isoliert, wobei die gewünschte freie Base im
ätherischen FiItrat zurückblieb. Beim Eindampfen des Aethers
erhielt man diese Base in Form eines OeIs; sie wurde sodann
in das Fumarat überführt. Beim Umkristallisieren aus Methyl-
.33 .109885/1758
äthylketon und Olsopropanol in Gegenwart von Spuren Aether
erhielt man das gewünschte Salz mit einem Schmelzpunkt von 172-1730C in 92$iger Ausbeute.
Analyse; Berechnet für C.JB00F0N00c:
Analyse; Berechnet für C.JB00F0N00c:
——————— dd do ο ο ο
C: 54-,2O; .H: 5,79; N: 8,62.
Gefunden C: 54,00; H: 5,58; N: 8,73.
Beispiel 29: 4-(2-Morpholinoäthyl)-l-isopropyl-3-phenyl-
2-imidazolidinon.
100 ml Morpholin wurden zu 0,585 Mol 4-(2-Chloräthyl)-l-isopropyl-S-phenyl^-imidazolidinon
zugegeben, und die Lösung wurde 2 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Überschüssiges Morpholin wurde auf einem Dampfbad
bei vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde dann in verdünnter wässriger Salzsäure (200 ml) gelöst.
Die Lösung wurde mit Aether gewaschen. Die wässrige saure Lösung xiRirde mit Natriumhydroxyd basisch gemacht und
mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde über
Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt, und der Rückstand kristallisierte beim Stehen. Das Produkt, das in
94,Beiger Ausbeute anfiel, wurde aus Isopropyläther umkristallisiert und schmolz bei 88 C.
Analyse: Berechnet für Ct0H0-N0O0:
C: 68,11; H: 8,58; N: 13,24 Gefunden: C: 68,17; H: 8,49; N: 13,17.
«i · -i 109885/1758
- 34 -
Ζ- SS :■;. : ;■ ;
Beispiel 30: 4-(2-Morpholinoäthyl)-1-cyclohexyl-3-phenyl-
2-imidazolidinon-maleat.
Ein Ueberschuss an Morpholin {200 ml) würde zu
0,16 Mol -4-X^Chloräthyl)-i-cyclohe3cyi-3'-phenyl-i[-äJöidazolidinon
zugesetzt, und die resultierende Lösung wurde 48 Stunden lang am Rückfluss gekocht» Beim Abkühlen kristallisierte
das Morpholinhydrochlorid aus und wurde abfiltriert. Das zurückbleibende Filtrat wurde auf einem mit Dampf beheiz
ten Trommelverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde mit wässriger Salzsäure (6-normal) angesäuert und mit Aether extrahiert. Die saure Lösung wurde sodann
mit wässriger Natriumhydroxydlösung (6-normal) basisch
gemacht und mit Aether extrahiert. Der mit der basischen
Losung erhaltene Aetherextrakt wurde getrocknet und eingedampft,
wobei man die freie Base als OeI erhielt; sie wurde
in einem Isopropanol-Isopropyläther-Lösungsmittelsystem in das Maleatsalz überführt. Das Produkt schmolz bei 141-1420C
(Ausbeute 90%).
Analyse: Berechnet für CrtC.HOI.No0_ :
— 25 35 3 6
C: 63,40; H: 7,45; N: s;87.
Gefunden: G: 63,64; H: 7,45; ■N: 8,93.
Beispiel 31: 4-(2-Morpholinoäthyl■)-l-benzyl-3-phenyl-2-imidazolidinon.
"
Ein Ueberschuss an Morpholin (50 ml) wurde zu
10988S/17S8
- 35 -
-0,0635 Mol 4-(2-Chloräthyl)-l-benzyl-3-phenyl-2-imidazolidinon
zugegeben, und die Reaktionslösung wurde 4 Stun-
den lang am Rückfluss-gekocht. Dann wurde abgekühlt und
im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in verdünnter wässriger Salzsäure gelöst und mit Isopropyläther gewaschen,
um nicht umgesetztes Material zu entfernen. Die saure wässrige Schicht wurde mit Chloroform extrahiert und
" der das Hydrochlorid enthaltende Extrakt wurde mit verdünnter
wässriger Natriumhydroxydlösung gewaschen, um die freie Basezu bilden; dann wurde über Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum eingedampft. Das Produkt wurde aus 50$igem Aethanol umkristallisiert; es besass einen Schmelzpunkt von
119 bis 1210C, Ausbeute 39$.
Analyse; Berechnet für C__H _No0 :
Analyse; Berechnet für C__H _No0 :
: C: 72,30; H: 7,45; N: 11,50.
* . . Gefunden: C: 72,18; H: 7,58; N: 11,31.
Beispiel 32: 4-(2-Dimethylaminoäthyl)-l-äthyl-3-(4-methoxy-
phenyl)-2-imidazolidinon-hydrochlorid.
Ein Autoklav aus nicht rostendem Stahl wurde mit 0,1 Mol 4-(2-Chloräthyl)-l-äthyr-3-(4-methoxyphenyl)-2- ' i:
imidazolidinon,100 ml absolutem Aethanol und 3,0 Mol
Dimethylamin beschickt. Der Autoklav wurde verschlossen und 24 Stunden lang auf 150°C|srhitzt. Das Reaktionsgemisch
- 36 - ■
109885/T7S8
wurde dann abgeschreckt und in einen Kolben überführt, aus welchem überschüssiges Amin und Aethanol bei vermindertem
Druck entfernt wurden. Der Rückstand wurde angesäuert ,mit Aether gewaschen und dann mit Natriumhydroxyd
(6-normale,wässrige Lösung) basisch gestellt und mit
Aether extrahiert. Die Aetherextrakte wurden getrocknet,
der Aether wurde bei vermindertem Druck abgedampft und der
Rückstand (freie Base) wurde im Vakuum destilliert; Kp 172-177°C (0,008 mm Hg). Die freie Base wurde in das Hydrochlorid
überführt durch Behandlung einer isopropanolisehen Lösung der Base mit ätherischer Salzsäure. Das Hydrochlorid
wurde aus Isopropanol-Isopropyläther umkristallisiert; man
erhielt das Produkt vom Schmelzpunkt 153-153,5 C in 305&Lger Ausbeute*
Analyse: Berechnet für O1-H^-ClN0O0:
Analyse: Berechnet für O1-H^-ClN0O0:
C: 58,61; H: 7,99; N: 12,82; Gl: 10,82,
Gefunden: C: 58,83; H: 8,15; N: 12,58; Cl: 10,73.
Beispiel 33: 4-(2-Dimethylaminoäthyl)-l-äthyl-3-pheriyl-2-imidazolidinon-hydrochlorid.
Nach dem Verfahren vonBeispiel.31 erhält man bei
Umsetzung von 4-(2-Chloräthyl)-l-äthyl-3~phenyl-2-imidazolidinon
mit Dimethylamin die obige Verbindung.
-37 - '109885/176-8
Beispiel 34: 4-(2-Diäthylaminoäthyl)-1-äthyl-3-(4-methoxy-
phenyl)-2-imidazolidinon-fumarat.
Man arbeitet nach dem Verfahren des vorangehenden Beispiels unter Verwendung von Diäthylamin anstelle von
Dimethylarain. Die freie Base wurde durch Destillieren bei vermindertem Druck isoliert; Kp 173-18O°C (0,0075 ram Hg).
Die Base wurde sodann in Isopropanol in das Fumarat überführt
und kristallisierte beim Verdünnen mit wenig Isopropyläther;
das Produkt besass einen Schmelzpunkt von 133-134°C, Ausbeute 28 <f„.
Analyse: Berechnet für C00H00N0O,.:
Analyse: Berechnet für C00H00N0O,.:
'.· dd OO O O
C: 60,67; H: 7,64; N: 9,65. Gefunden: C: 60,78; H-: 7,77; N: 9,44.
• 109885/1758
- OO -
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellungeines 4-(2-Halogenäthyl)-2-imida25olidinons
der Formel
".'■■■■■ R ■'""■■' -■ ■■-■"-. :
S - - ■ .'"■■-H«
C=O
Γ* ΐ
XCH0CH0CH —· N-R* : \
in der R einen niedrigen Alkyl-, niedrigen-Alkenyl-, Phenyl-niedrig-Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylr.est,
R» einen Phenyl-, niedrig-Alkylphenyl-, Di-niedrig-Alkylphenyl-,
niedrig-Alkoxyphenyl-, Halogenphenyl-, Trifluörmethylphenyl-,
niedrig-Alkylhalogenphenyl-,.niedrig-Alkylmercaptophenyl-,
Di-niedrig-Alkylaminophenyl- oder Haphthyl- _\
rest und X Brom oder Chlor bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
CH-N-R* ·
in der R und R * die obigen Bedeutunge'n haben, mit einem
Carbonylhalogenid mischt und umsetzt, in welchem das Halo-Brom oder Chlor ist.
: - 39 - .■■"■"■. Λ V
2. Verfahren zur Herstellung eines 4-(2-Chloräthyl)-l-niedrig-alkyl-3-phenyl-2-imidazolidinons,
dadurch gekennzeiphnet, dass man ein l-niedrig-Alkyl-3-anilinopyrrolidin
mit Phosgen umsetzt,
3. Verfahren zur Herstellung eines 4-(2-Chloräthyl)-l-niedrig-alkyl-S-halogenphenyl^-imidazolidinons,
dadurch gekennzeichnet, dass mariein l-niedrig-Alkyl-3-(halogenanilino)-pyrrolidin
mit Phosgen umsetzt»
4. Verfahren zur Herstellung eines 4-(2-Chlor-
äthyl)-1.niedrig-alkyl-S-niedrig-alkoxyphenyl-^-imidazolidinons,
dadurch gekennzeichnet, dass man ein l-niedrig-Alkyl-3-niedrig-alkoxyanilino-pyrrolidin
mit Phosgen umsetzt.
5. Verfahren zur Herstellung eines 4-(2-Chloräthyl)-l-niedrig-alkyl-3-trifluormethylphenyl-2-imidazolidinons,
dadurch gekennzeichnet,dass man ein 1-niedrig-Alkyl-3-trifluormethylanilino-pyrrolidin
mit Phosgen umsetzt«
6. Verfahren zur Herstellung eines 4-(2-Chloräthyl)-l-niedrig-alkyl-S-niedrig-alkylphenyl-a-imidazolidinons,
dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1-niedrig- *;
Alkyl-3-niedrig-alkylanilino^pyrrolidin mit Phosgen umsetzt., .
7. Verfahren zur Herstellung eines 4-(2-Chlor-
- 40 -
109885/175»
äthyl) -l-niedrig-alkyl-S-di-niedrig-alkylphenyl-S-imida-·
zolidinons, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1-niedrig-Alkyl-3-di-niedrig-alkylanilino-pyrrolidin
mit Phosgen· umsetzt. ·
8, Verfahren zur Herstellung eines 4-(2-Chloräthyl)-l-niedrig-alkyl-3-niedrig-alkylhalogenphenyl-2-imidazolidinons,
dadurch gekennzeichnet,dass man ein 1-niedrig.lkyl-3-niedrig-alkylhalogenanilino-pyErolidin
mit Phosgen umsetzt.
9. Verfahren zur Herstellung von 4-(2-Chloräthyl)-l-benzyl-3-phenyl-2-imidazolidinon,
dadurch gekennzeichnet, dass man l-Benzyl-3-anilino-pyrrolidin mit
Phosgen umsetzt,
1.0. Verfahren zur Herstellung eines 4-(2-Chlor-■
äthyl.) -l-niedrig-alkyl-3-niedrig-alkylmercaptophenyl-2-imidazolidinons»
dadurch gekennzeichnet, dass man ein l-niedrig-Alkyl-S-niedrig-alkylmercaptoanilino-pyrrolidin
mit Phosgen umsetzt*
11. Verfahren zur Herstellung eines 4-(2-Chloräthyl)-l-niedrig-alkyl-3-naphthyl-2-imidazolidinons,
dadurch gekennzeichnet, dass man" ein !-niedrig-·Alkyl-3- .
naphthyl-pyrrolidin mit Phosgen umsetzt, 12« Verfahren zur Herstellung eines 4-(2-Brom-
- 41 -
10988S/1758
äthyl)-l-niedrig-alkyl-S-phenyl^-imidazolidinons, dadurch
gekennzeichnet, dass man ein l-niedrig-Alkyl-3-anilino-pyrro
lidin mit Carbonylbromid umsetzt. ;
13. Verfahren zur Herstellung eines 4-(2-Cyanäthyl)-2-imidazolidinons
der Formel
■ R
N-R'
in der R einen niedrig-Alkyl-, niedrig-Alkenyl-, Phenylniedrig-alkyl-,
Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest, Rf
einen Phenyl-, niedrig-Alkylphenyl-, Di-niedrig-Alkylphenyl-,
niedrig-Alkoxyphenyl-, Halogenphenyl-, Trifluormethylphenyl-,
niedrig-Alkylhalogenphenyl-, niedrig-Alkylmercaptophenyl-, Di-niedrig-Alkylaminophenyl- oder Naphthylrest bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
■■■-.. !
N-R
in der X Chlor oder Brom darstellt und R und R1 die obige
Bedeutung besitzen, miteinem Alkalimetallcyanid mischt und
umsetzt.
- 42 - 109885/1758
. 14. Verfahren zur Herstellungeines 1-niedrig-Alkyl-3-phenyl-2-imidazolidinon-'4-propionitrils,
dadurch gekennzeichnet, dass man ein4-(2-Halogenäthyl}-l-niedrigalkyl-3-phenyi-2-imidazolidinon
mit einem Alkalimetallcyanid umsetzt.
15. Verfahren zur Herstellung eines 1-niedrig-Alkyl-34niedrig-alkylphenyl)-2-imida3olidinon-4-propionitrils,
dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4-(2-Haiogenäthyl)^l-niedrig-alkyl-3-(niedrig-alkylphenyl)-2-imidazo
lidinon mit Natriumcyanid umsetzt.
16. Verfahren zur Herstellungleines 1-niedrig-Alkyl-3-(halogenphenyl)-2-imidazolidinon-4-propionitrils,
dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4-f2-Halogenäthyl)-l-niedrig-alkyl-3-(halogenphenyl)-2-imidazQlidinon
mit Natriumcyanid umsetzt.
17. Verfahren zur Herstellung eines 1-niedrig-Alkyl-3-(niedrig-alkoxyphenyi)
-2-imidazolidinon'-4-propionitrils,
dadurch gekennzeichnet, dass manjein 4-(2-Halogen?·
äthyl)-l-niedrig-alkyl-3-(niedrig-alkoxyphenyi)-2-imidazolidinon mit Natriumcyanid umsetzt. «
18. Verfahren zur Herstellungeines 4-(2-Amino*
äthyl)-S-imidazolidinons der Formel
- 43 -
109885/175 8
CH0
ι d.
• N-CH CH2CH — N-Rf
Rtrt
in der R einamiedrig-Alkyl-, niedrig-Alkenyl-, Phenylniedrig-alkyl-,
Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest, R1
einen Phenyl-, niedrig-Alkylphenyl-, Di-niedrig-alkylphenyl-,
niedrig-Alkoxyphenyl-, Halogenphenyl-, Trifluormethylphenyl-,
niedrig-Alkylhalogenphenyl-, niedrig Alkylmercaptophenyl-, Di-niedrig-Alkylaminophenyl- oder
Naphthylrest bedeutet und die Gruppierung
R
Rf f ♦
Rf f ♦
einen der folgenden Reste darstellt : Amino, niedrig-Alkylamino, Di-niedrig-Alkylamino, niedrig-Alkenylamino,
Di-niedrig-Alkenylamino, Phenylamino, (Hydroxy-niedrigalkyl)-amino,
Di-(Hydroxy-niedrig-alkyl)-amino, niedrig-Alkyl-(hydroxy-niedrig-alkyl)-amino,
gesättigte monocyklisehe Heterocyklen mit bis iäu 12 Kohlenstoffatomen, nämlich
die Reste Piperidino, niedrig-Alkyl-piperidino, Di-niedrig-Alkyl-piperidino,
niedrig-Alkoxy-piperidino, Pyrrolidino,
- 44 -
109885/1758
niedrig-Alkyl-pyrrolidino, Di-niedrig-Alkyl-pyrrolidino,
niedrig-Alkoxy-pyrrolidino, Morpholino, niedrig-Alkylmorpholino,
Di-niedrig-Alkyl-raorpholino, niedrig-Alkoxyraorpholino,
Thiomorpholino, niedrig-Alkyl-thiomorpholino,
Di-niedrig-Alkyl-thiomorpholino, niedrig-Alkoxy-thiomorpholino,
Piperazino, niedrig-Alkyl-piperazino, Di-C-(niedrig-
4
Alkyl)-piperazino, N -(nied,rig-Alkyl)-C-(niedrig-alkyl)-
Alkyl)-piperazino, N -(nied,rig-Alkyl)-C-(niedrig-alkyl)-
piperazino, N-(Hydroxy-niedrig-alkyl)-piperazino, N- "
(niedrig-aliphatisch-Acyloxy-niedrig-alkyl)-piperazino,
niedrig-Alkoxy-piperazino, N'-niedrig-Alkoxy-niedrigalkylpiperazino,
niedrig-Carbalkoxy-piperazino, N-niedrig-Alkanoyl-N-niedrig-alkylamino,
N-niedrig-Alkanoylamino, Phthalimido sowie deren quaternäre Ammonium- und Säureadditionssalze,
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
• R i
I I
XCHCH2CH ■■■
N-R'
in der X Chlor oder Brom ist und R und R' die obige Be deutung besitzen, mit einem Amin der Formel
Rf ft
~ H Rtft
- 45 - 109885/1758
mischt und umsetzt. -
19. Verfahren zur Herstellung eines 4-(2-Diniedrig-Alkylaminoäthyl)-l-niedrig-alkyl-3-phenyl-2-imidazolidinons
oder dessen Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumsalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein
4-(Halogenäthyl) -l-niedrig-alkyl-S-phenyl^-imidazolidinon
mit einem Di-niedrig-Alkylamin umsetzt.
20. Verfahren zur Herstellung eines 4-(2-Morpholino-äthyl
R-niedrig-alkyl-3-phenyl-2-imidazolidinons,
dessen Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumsalzen,
dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4-(2-Halogenäthyl)-lniedrig-alkyl-3-phenyl-2-imidazolidinon
mit Morpholin umsetzt.
A.H.Robins Company, Inc.:
Rechtsanwalt
109885/1758
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