DE1418390B - Halogenpregnenverbindungen - Google Patents

Description

X säure.

15 Die erhaltenen Zl ⁵-3-Ketale werden anschließend

worin X Fluor oder Chlor und R Acetoxy, Pro- durch Oxydation mittels organischen Persäuren, z. B. pionoxy oder Capronyloxy bedeutet und die Benzopersäure oder Phthalmonopersäure in die entgestrichelteLiniefüreinegegebenenfalls vorhandene sprechenden 5«,6ix-Epoxyde überführt. Doppelbindung steht. Die Umsetzung der 5a,6«-Epoxyde mit Chlor- oder

20 Fluorwasserstoffsäure erfolgt vorteilhaft in niederen aliphatischen Carbonsäuren, z. B. Eisessig, bei Temperaturen zwischen 0 und 30⁰C. Unter diesen Bedingungen werden die 5«,6«-Epoxyde normalerweise direkt in die Zl⁴-3-Keto-6«-halogenpregnene verwan-

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Halogenpreg- 25 delt. Beim Arbeiten mit Chlorwasserstoffsäure in nenverbindungen der allgemeinen Formel Aceton erhält man zusammen mit den Endstoffen die

3-Keto-5*-hydroxy-6//-halogen-pregnane, die durch Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Eisessig in die Zl⁴-3-Keto-6«-halogen-pregnene verwandelt werden. 30 Werden die 5a,6a-Epoxyde mit Bortrifluorid— Ätherat in Benzollösung behandelt, so erhält man als Zwischenprodukte die 5«-Hydroxy-6/3-halogen-3-ketaIe, die nach Behandlung mit Chlorwasserstoff-/N_x \ , säure in Eisessig die gewünschten Endstoffe ergeben.

O : 35 Nach einer zweiten Variante werden die Ausgangs-

χ stoffe in die zl³,⁵-3-Enoläther überführt, mit einem

Chlorierungsmittel behandelt und erhaltene Zl⁴-3-Keto-

worin X Fluor oder Chlor, R den Acetoxy-, Propion- 6/9-chlorverbindungen mit Chlorwasserstoff säure in oxy- oder Capronyloxyrest bedeutet und die ge- Eisessig in 6-Stellung isomerisiert. strichelte Linie für eine gegebenenfalls vorhandene 40 Die 3-Enoläther, die man z. B. durch Behandlung Doppelbindung steht. der Ausgangsstoffe mit Orthoameisensäureester und

Es war bereits bekannt, daß Verbindungen vom Typ einem Alkohol in Gegenwart eines Katalysators, des 6a-Fluor-17a-acetoxy-progesterons sich durch eine z. B. Schwefelsäure, erhält, werden zur Chlorierung gute progestative Wirkung ausweisen (vgl. USA.- mit unterchloriger -Säure, insbesondere mit solchen Patentschrift 2 838 496). Es wurde nun überraschender- 45 Mitteln umgesetzt, die während der Reaktion unterweise gefunden, daß Verbindungen der obigen Formel chlorige Säure abgeben, beispielsweise mit N-Chloreine noch viel höhere progestative Wirksamkeit als die amiden, -imiden, -sulfonamiden, Hypochloriten von entsprechenden in 16-Stellung nicht methylierten Ver- Alkali- oder Erdalkalimetallen, ferner mit Phenylbindungen zeigen. So besitzt z. B. das 6a-Fluor- jodosodichlorid. So kann man beispielsweise mit 16a-methyl-17a-acetoxy-progesteron im Clauberg- 5° N-Chlor-succinimid oder N-Chloracetamid in einem McPhail-Test die 14fache progestative Wirkung wie geeigneten Lösungsmittel, z. B. Aceton, Dioxan usw., das bekannte 17-Acetoxy-progesteron. Das obenge- in Gegenwart von Natriumacetat oder Eisessig nannte 6a-Fluor-17a-acetoxy-progesteron weist im arbeiten.

gleichen Test nur etwa die 2,5fache Aktivität auf wie Für die Einführung einer 1(2)-Doppelbindung in

17a-Acetoxy-progesteron. Auffallend ist, daß die Ein- 55 die erhaltenen Zl⁴-3-Keto-6-halogen-pregnene verführung einer 16-Methylgruppe in 17a-Acetoxy-pro- wendet man besonders das Dehydrierungsverfahren gesteron zu einer Wirkungsabnahme führt, indem das mit Selendioxyd oder seleniger Säure in einem tertiären 16a-Methyl-17«-acetoxy-progesteron nur etwa zwei Alkohol, z. B. tert.-Butyl- oder Amylalkohol, wobei Drittel der gestagenen Wirkung von 17«-Acetoxy- vorteilhaft in Gegenwart einer organischen Base, progesteron aufweist. Bei den A ^oa-Halogenver- 60 _z. B. Pyridin, gearbeitet wird.

bindungen der vorliegenden Erfindung ist die pro- Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beigestative Wirkung noch ausgeprägter. So besitzt z. B. spielen näher erläutert. Die Temperaturen sind in das zP-oa-Fluor-nÄ-acetoxy-löct-methyl-progesteron Celsiusgraden angegeben, im genannten McPhail-Test etwa die 40fache Aktivität . -I₁

des Ha-Acetoxy-progesterons. 65 Beispiel!

Zur Gewinnung der Verfahrensprodukte geht man In eine Suspension von 4 g loa-Methyl-noc-acet-

von den entsprechenden in 6-Stellung nicht haloge- oxy-progesteron in 28 ml absolutem Dioxan gibt man nierten Zl"-3-Ketoverbindungen aus, führt nach an 4 ml Orthoameisensäureäthylester und 120 mg p-To-

luolsulfonsäure-monohydrat und rührt 30 Minuten. Dann wird unter Kühlen mit 10 ml Pyridin und 400 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther extrahiert, der Äther mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Nach Kristallisation des Rückstandes aus Methanol—Wasser erhält man das 16a-Methyl-17a-acetoxy-3-äthoxy-/!⁴'⁵-pregnadien-20-on in 90°/₀iger Ausbeute.

3 g der obigen Verbindung löst man in 90 ml Aceton, kühlt auf 0° ab, vermischt mit 1,6 g wasserfreiem Natriumsulfat, 3 g N-Chlorsuccinimid und 1,5 ml Eisessig und rührt 3 Stunden bei 0 bis 5°. Dann werden 500 ml Eiswasser zugegeben, über Nacht bei 0° stehengelassen, abgenutscht, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äther—Aceton, enthaltend wenig Pyridin, kristallisiert, wobei das loa-Methyl-o/J-chlor-na-acetoxy-progesteron in 60-bis 65°/oiger Ausbeute erhalten wird; X_max 236 ΐημ, log ε = 4,14.

1,5 g der so erhaltenen Verbindung löst man in 75 ml Eisessig und leitet während 4 Stunden unterhalb 15° trockenes Chlorwasserstoff gas ein. Dann wird in Eiswasser gegossen, abgenutscht und aus Aceton—Hexan kristallisiert, wobei das 16«-Methyl- 6x - chlor -17« - acetoxy - progesteron erhalten wird; Xmax 238 πιμ, log ε =■ 4,21.

Beispiel 2

Eine Mischung von 5 g 16a-Methyl-17a-acetoxyprogesteron, 100 ml absolutem Benzol, 35 ml Äthylenglykol und 600 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat wird 8 Stunden unter kontinuierlicher Abscheidung des gebildeten Wassers am Rückfluß gekocht. Die abgekühlte Mischung wird mit Natriumbikarbonatlösung versetzt und die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand kristallisiert aus Aceton—Hexan und stellt das 16«-Methyl-17«-acetoxy-3-äthylendioxy-z!⁵-pregnen-20-on dar; Ausbeute 80 bis 83%.

4 g dieser Verbindung löst man in 80 ml Chloroform, kühlt auf 0° ab, gibt 1,2 Moläquivalente Phthalmonopersäure in Ätherlösung zu und läßt 16 Stunden bei 0 bis 5° im Dunkeln stehen. Dann wird mit Wasser verdünnt, die organische Schicht mit Natriumbikarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand kristallisiert aus Aceton—Hexan und liefert das 16a-Methyl-17«-acetoxy-3-äthylendioxy-5«,6«-oxidopregnan-20-on; Ausbeute 70 bis 75%.

Zu einer Lösung von 3 g der obigen Verbindung in 300 ml Äther—Benzol (1:1) fügt man 3 ml Bortrifluorid—Ätherat und läßt die Mischung 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann wird mit Wasser verdünnt, die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Chromatographie des Rückstandes an neutralem Aluminiumoxyd liefert das 16a - Methyl - 6/3 - fluor -17« - acetoxy - 3 - äthylendioxypregnan-5a-ol-20-on; Ausbeute 45 bis 50%·

Die obige Verbindung wird in 100 ml Eisessig gelöst, mit 2 ml konzentrierter wäßriger Salzsäure versetzt und die Mischung ¹J₂ Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann verdünnt man mit Wasser, nutscht ab, wäscht mit Wasser, trocknet und kristallisiert aus Aceton—Hexan, wobei das 16«-Methyl-6/3-fluor-17«-acetoxy-progesteron erhalten wird; ληιαχ 236 m[x, log ε = 4,22, Ausbeute 85 bis 90%.

Das erhaltene Produkt wird mit Salzsäuregas in

Eisessig nach den im Beispiel 1 gemachten Angaben behandelt, und man erhält nach üblicher Aufarbeitung das 16a-Methyl-6«-fluor-17a-acetoxy-progesteron vom

F. 178 bis 180°.

Das 16oc-Methyl-17«-acetoxy-progesteron läßt sich folgendermaßen gewinnen:

Eine Lösung von 10 g 16-Methyl-z1⁵>¹⁶-pregnadien-3ß-ol-20-on in 700 ml Methanol kühlt man auf 15°,

ίο gibt 20 ml 4n-Kaliumhydroxydlösung und 40 ml 30%iges Wasserstoffsuperoxyd zu und läßt die Mischung über Nacht in der Kälte stehen. Nach dem Verdünnen mit 2750 ml Wasser erhält man das 16-Methyl-16<%,17«-oxido-zl ⁵-pregnen-3/3-ol-20-on, das abgenutscht und getrocknet wird; F. 188 bis 190°.

10 g dieser Verbindung werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst, auf 10° abgekühlt und mit 10 ml gesättigter Bromwasserstoff-Eisessig-Lösung versetzt. Nach ¹I₂ Stunden wird mit Wasser verdünnt, das Methylenchlorid abgetrennt und daraus durch Verdampfen das 16«-Methyl-16/3-brom-Zl⁵-pregnen-3/S,17«-diol-20-on gewonnen.

5 g des Bromhydrins gibt man in eine Suspension von 10 g Raney-Nickel in 150 ml Methanol und kocht in Stickstoffatmosphäre während 4 Stunden. Nach Filtration und Verdampfen des Filtrates erhält man das 16a-Methyl-Zl⁵-pregnen-3/3,17a-diol-20-on; F. 250 bis 253°.

2 g der obigen Verbindung behandelt man mit 20 ml Acetanhydrid und 200 mg p-Toluolsulfonsäure und läßt 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen, wobei das 3/3,17«-Diacetat von 16<x-Methyl-Zl ⁵-pregnen-3jS,17a-diol-20-on erhalten wird; F. 169 bis 172°.

Hydrolyse des oben erhaltenen Produkts in 50 ml l%iger Kaliumhydroxydlösung liefert das 17«-Acetat von 16a-Methyl-Zl⁵-pregnen-3/3,17a-diol-20-on; F. 203 bis 205°.

Eine Mischung von 1,5 des obigen 17«-Acetates, 60 ml Toluol und 12 ml Cyclohexanon wird destilliert, bis 8 ml abdestilliert sind. Dann gibt man 3,3 g AIuminiumisopropylat in 12 ml Toluol zu und kocht 3 Stunden am Rückfluß. Nach Zugabe von Kaliumtartratlösung wird aufgearbeitet, und man erhält das 17«-Acetat von 16<%-Methyl-zl⁴-pregnen-17ix-ol-3,2-dion; F. 225 bis 228°.

B e i s ρ i e 1 3

Man kocht eine Mischung von 0,5 g 16«-Methyl-6«-fluor-17«-acetoxy-progesteron, 25 ml tert. Butanol, 0,2 g Selendioxyd und 0,1 ml Pyridin unter Stickstoff 48 Stunden am Rückfluß. Man filtriert die abgekühlte Lösung durch Kieselgel und wäscht den Filter mit wenig heißem tert.-Butanol. Man verdampft sodann die vereinigten Filtrate im Vakuum. Der Rückstand wird in Aceton gelöst, mit Kohle behandelt, 1 Stunde gekocht, über »Celit« (Kieselgel) filtriert, zur Trockene verdampft und durch neutrales Aluminiumoxyd filtriert. Man erhält in dieser Weise das 16a-Methyl-6a-fluor-17a-acetoxy-Zl¹'⁴-pregnadien-3,20-dion vom

F. 195 bis 198°.

Beispiel 4

Eine Mischung von 2 g 16«-Methyl-6/3-chlor-17«-acetoxy-progesteron, 100 ml tert.-Butanol, 0,8 g Selendioxyd und 0,4 ml Pyridin kocht man 48 Stunden am Rückfluß in Stickstoffatmosphäre, filtriert dann

über »Celit«, wäscht mit wenig tert.-Butanol aus und verdampft die vereinigten Filtrate im Vakuum. Der Rückstand wird in Aceton gelöst, mit Kohle behandelt, 1 Stunde gekocht, über »Celit« filtriert, zur Trockne verdampft und durch neutrales Aluminiumoxyd filtriert. Man erhält in dieser Weise das 16«-Methyl-6/5 - chlor -17« - acetoxy -Λ¹·⁴- pregnadien - 3,20 - dion; Imax 242 ΐημ, log ε = 4,20, Ausbeute 60 bis 65%.

1,5 g der gewonnenen Verbindung löst man in 75 ml Eisessig und leitet während 4 Stunden unterhalb 15° trockenes Chlorwasserstoffgas ein. Dann wird in Eiswasser gegossen, abgenutscht und aus Aceton—Hexan kristallisiert, wobei das 16a-Methyl-6a-chlor-17,x-acetoxy-zl ¹>'¹-pregnadien-3,20-dion erhalten wird. Xmax — 242 Γημ, log ε = 4,18, Ausbeute 70 bis 75%.

Man kann die Behandlung mit Chlorwasserstoff zwecks Isomerisierung vor der Dehydrierung vornehmen und gelangt ebenfalls zum 16a-Methyloa-chlor-na-acetoxy-Zl^-pregnadien-S^O-dion.

Beispiel 5

Wird das Verfahren von Beispiel 3 mit 16a-Methyl-6/?-fiuor-17a-acetoxy-progesteron ausgeführt, so erhält man in etwa 60 bis 65% Ausbeute (Rohprodukt) 16a- Methyl- 6ß-fluor- 17a-acetoxy-zl ¹-⁴-pregnadien-3,20-dion, das sich gemäß den Angaben im Beispiel 4 ins 6a-Epimere umwandeln läßt. Man erhält so das im Beispiel" 3 .beschriebene 16«-Methyl-6a-fluor-17a-acetöxy^:Zl¹>'^l-pregnadien-3,20-dion (1-Dehydro-6a-fluor-17«-acetoxy-progesteron).

In entsprechender Weise lassen sich das 17-Propionat, 16«-Methyl-6a-fluor-17a-hydroxyprogesteron sowie dessen 1-Dehydroverbindung und das 17-Capronat des loa-Methyl-oa-chlor-nÄ-hydroxy-progestercns herstellen.

Claims (5)

1 2

sich bekannten Methoden in 6-Stellung ein Fluor-Patentanspruch: oder Chloratom ein und dehydriert gegebenenfalls in

1(2)-Stellung.

Verbindungen der Formel Nach einer Verfahrensvariante ketalisiert man den

5 Ausgangsstoff in 3-Stellung, überführt das /l⁶-3-Ketal R mittels Persäure in das 5a,6«-Epoxyd, behandelt das

/ \l J CO — CH Epoxyd mit Fluor- oder Chlorwasserstoff oder Bor-

³ trifluorid und anschließend mit einer starken Säure,

wobei die entsprechenden Zl⁴-3-Keto-6a-fluor- oder CH₃ ¹⁰ ^l⁴-3-Keto-6«-chlor-pregnene erhalten werden.

j ι Zur Ketalisierung behandelt man den Ausgangsstoff

\ /"~\ / mit einem Alkohol, insbesondere mit Äthylenglykol,

O · in Gegenwart eines Katalysators, z. B. p-Toluolsulfon-