DE1202271B - Verfahren zur Herstellung von 15-Dehydro-17beta-hydroxy-17alpha-aethinylandrostenen beren Acylaten - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von 15-Dehydro-17ßhydroxy-17a-äthinylandrostenen bzw. deren Acylaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 15 - Dehydro - 17f3 - hydroxy-17a-äthinyl-androsten-derivaten aus in 17-Stellung ketalisierten 16-Brom-17-oxo-androstenen.
• Es ist bereits bekannt, daß man aus 17-Oxoandrostan-derivaten durch Behandeln mit Brom, Ketalisierung der erhaltenen 17-Oxo-16-brom-androstane, anschließender Bromwasserstoffabspaltung zu 15-Dehydro-17-ketalen und nach erfolgter Entketaiisierung zu 15-Dehydro-17-oxo-androstanen gelangen kann. [Czech. Chem. Communications, Bd. 23 (1958), S. 1564, und Journal American Chemical Society, Bd. 82 (l960), S. 3209J. Die genannten Veröffentlichungen beziehen sich jedoch auf die Herstellung solcher Androsten-Derivate, die in den Ringen A und B des Steroidgrundgerüstes gesättigt sind. Die Herstellung von im Ring A, B ungesättigten Verbindungen der 15-Dehydro-androstanreihe ist bislang nicht bekanntgeworden.
• Es wurde gefunden, daß man 15-Dehydro-17f-hydroxy-17a-äthinyl-androstene bzw. deren Acylate der allgemeinen Formel in der R Wasserstoff oder die Metnylgruppe. R, Wasserstoff oder die Methylgruppe, R3 Wasserstoff oder eine Acylgruppe und bedeuten. in der Weise herstellen kann, daß man nach an sich bekannten Methoden aus Verbindungen der allgemeinen Formel in der R. Ri und R2 die obige Bedeutung besitzen und Y Wasserstoff, die Hydroxyl- oder eine Acyloxygruppe bedeutet, wobei, wenn Y 2 Wasserstoffatome bedeutet, sich die Doppelbindung in 4(5)-Stellung, wenn Y (H, OH) oder (H, Acyloxy) bedeutet, sich die Doppelbindung in 5(6)-Stellung befindet, gegebenenfalls unter gleichzeitiger Verseifung der 3-Acyloxygruppe, Bromwasserstoff abspaltet, die Ketalgruppierung in 17-Stellung sauer spaltet, das so erhaltene Produkt äthinyliert, gegebenenfalls die 3-Hydroxygruppe oxydiert und gegebenenfalls die Hydroxygruppe in 17-Stellung acyliert.
• Als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren kommen in 17-Stellung ketalisierte 16-Brom- 17-oxo-androsten-derivatedervorstehenden Formel II, z. B. 17-Ketale von 16-Brom-A,5-androsten-3ß-ol-17-on, 16-Brom-45-androsten-3ß-ol-17-on-acetat, 16-Brom-45-androsten-3ß,1 l ß-diol-17-on, 16-Brom-J5-androsten-3ß,11 ß-diol-17-on-3-acetat, 16-Brom-d 5-androsten-3ß-ol-11,17-dion, 16-Brom-45-androsten-3ß-of-11,17-dion-acetat, 16-Brom-19-nor-J5-androsten-3ß-ol-17-on, 16-Brom-19-nor-45-androsten-3ß-ol-17-onacetat, 6-Methyl-16-brom-A5-androsten-3ß-ol-17-on, 6-Methyl-16 brom-45-androsten-3ß-ol-17-onacetat, 6-Methyl-16-brom-45-androsten-3ß-ol; 11,17-dion, 6-Methyl-16-brom-45-androsten-3ß-ol-11,17-dion-acetat, 16-Brom-44-androsten-17-on, 16-Brom- 19-nor-44-androsten-17-on in Betracht. Zur Ketalisierung der Oxofunktion in 17-Stellung dienen Glykole, vorzugsweise Athylenglykol, Propylenglykol und Neopentylglykol.
• Die Herstellung der Ausgangsstoffe kann z. B. so erfolgen, daß man die Bromierung von Androstenderivaten der allgemeinen Formel worin R, Ri, R2 und Y die obige Bedeutung besitzen, in 16-Stellung nach bekannten Methoden, vorzugsweise mit elementarem Brom in inerten Lösungsmitteln, wie halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachiorkohlenstof, zweckmäßig unter Ausschluß von Licht und Wärme, durchführt. Die gegebenenfalls gleichzeitig stattfindende Addition von Brom an die Doppelbindung in 5(6)- oder 4(5)-Stellung wird anschließend mit Hilfe bekannter Methoden zur Regenerierung der Doppelbindung rückgängig gemacht. So eignet sich hierzu Behandeln mit Alkalijodiden in aliphatischen Ketonen, z. B. mit Natriumjodid in Aceton, oder Einwirkung von Zinkstaub in Gegenwart schwacher Säuren, wie Essigsäure. Die Ketalisierung wird zweckmäßig durch Kochen der 17-Oxo-16-brom-androsten-derivate mit einem Glykol, vorzugsweise Äthylenglykol oder Neopentylglykol, in einem als Wasserschleppmittel geeigneten Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol oder Xylol, in Gegenwart katalytischer Mengen an starken Säuren, vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure, an einem Wasserabscheider, gegebenenfalls in Verbindung mit einem Trockenmittel, wie z. B. Natriumsulfat, und auch in Gegenwart eines Orthoameisensäureesters, wie z. B. Orthoameisensäureäthylester, unter Rückfiuß durchgeführt.
• Die als Ausgangsstoffe benötigten 16 - Brom -17-Ketale können auch nach dem in Bull. Soc. Chem. (1961), S. 1822, und ebenda (1962), S.90, beschriebenen Verfahren durch Behandeln entsprechender 17-Ketale mit quaternären Ammoniumperbromiden, z. B. Phenyl - trimethyl - arnmoniumbromid-dibromid, in absolutem Tetrahydrofuran hergestellt werden. Eine Anlagerung von Brom an die Doppelbindung im Kern erfolgt bei dieser Arbeitsweise nicht. Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.
• Der Ablauf der dem erfindungsgemäßen Verfahren zugrunde liegenden Reaktion sei in folgendem Schema dargestellt. Zur Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung verfährt man zweckmäßig in folgender Weise. Die Abspaltung von Bromwasserstoff aus I A bzw. I B zum 15-Dehydro-17-ketal läßt sich durch Erwärmen entweder in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels oder in einem basischen Lösungsmittel erreichen. Als inerte Lösungsmittel verwendet man zweckmäßig aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, als säurebindende Mittel Alkalialkoholate, wie Natrium- bzw. Kalium-methylat, -äthylat, -propylat, -butylat. Vorteilhaft kocht man mehrere Stunden in Xylol in Gegenwart von Kalium-tert.-butylat. Man kann aber auch die Ausgangsstoffe in organischen Stickstoffbasen wie Pyridin, Collidin, Chinolin oder in Dimethylformamid in Gegenwart von Lithiumbromid-Lithiumcarbonat erhitzen.
• Die anschließende Ketalspaltung zum 17-Oxo-15-dehydro-derivat III A bzw. III B wird, vorteilhaft bei niederen Temperaturen, vorzugsweise zwischen 0 und 30°C, in wäßrigem Aceton mit p-Toluolsulfonsäure oder in Eisessig in Gegenwart von Perchlorsäure, durchgeführt. Der Stand der Reaktion ist leicht im UV-Spektrum aus der Höhe der Absorption bei 232 #t zu erkennen. Wenn diese ihr Maximum erreicht, wird die Reaktion abgebrochen.
• In der dann folgenden Athinylierungsreaktion kommen alsÄthinylierungsmittel Metallverbindungen vom Typ der Acetylenmagnesium-halogenide und der Alkalimetallacetylide in Betracht. Beispielsweise seien Athinylmagnesiumbromid, Kalium-, Natrium-und Lithiumacetylide erwähnt.
• Bei Verwendung von Grignard-Verbindungen als Athinylierungsmittel wird die Umsetzung zweckmäßig so ausgeführt, daß man zunächst in einem inerten Lösungsmittel die Grignard-Verbindung herstellt, hierzu das vorteilhaft in dem gleichen Lösungsmittel gelöste Keton 111 A bzw. 111 B zugibt und das Reaktionsgemisch einige Zeit erwärmt. Als Lösungsmittel eignen sich insbesondere Äther wie Diäthyläther, Anisol, Tetrahydrofuran und Dioxan. Die jeweiligen Reaktionsbedingungen sind naturgemäß von der Reaktionsfähigkeit der eingesetzten Komponenten abhängig. Soweit die Eigenschaften des verwendeten Ausgangsstoffes es zulassen, kocht man das Reaktionsgemisch 1 bis mehrere Stunden unter Rückfluß, um eine möglichst hohe Reaktionsgeschwindigkeit zu erzielen. Die Aufarbeitung erfolgt, indem man z. B. anschließend das Gemisch in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung eingießt, ausäthert und den Äther abdampft.
• Werden Alkalimetallacetylide eingesetzt, so verfährt man zur Äthinylierung zweckmäßig in der Weise, daß man die aus einer Lösung des Alkalimetalls in flüssigem Ammoniak durch Einwirkung von Acetylen bei niedriger Temperatur hergestellten Alkalimetallacetylide entweder bei niedriger Temperatur bei normalem Druck, bei erhöhtes' Temperatur unter Überdruck, oder aber nach Abdampfen des Ammoniaks und nach Zugabe eines inerten Lösungsmittels wie Dioxan, Tetrahydrofuran und Diäthyläther, auf eine Lösung des 17-Oxo-steroids in einem der oben genannten Äther mehrere Stunden einwirken läßt. Die so erhaltenen 15-Dehydro-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-androsten-derivate IVA bzw. IV B werden vorteilhaft chromatographisch gereinigt. Als besonders zweckmäßig hat sich eine Filtration über Aluminiumoxyd erwiesen.
• Zur Überführung der obengenannten Verbindungen IV A in die physiologisch und pharmakologisch wirksamen 3 - Oxo - Verbindungen V A, werden diese einer Oxydation unterworfen. Als Oxydationsmittel kommen Metallalkoholate, insbesondere Aluminiumalkoholate in Gegenwart von Ketonen wie Aceton oder Cyclohexanon (Oppenauer-Verfahren), sowie Chromsäure in schwefelsaurem Aceton oder Chromsäure in Pyridin in Frage.
• Die Acylierung der 17-Hydroxygruppe in den Verbindungen V A und IV B kann gewünschtenfalls, z. B. mittels Carbonsäurehalogeniden wie Acetylchlorid, Propionylchlorid und Malonsäurehalbchlorid oder mit Carbonsäureanhydriden, wie Essigsäureanhydrid und Bernsteinsäureanhydrid, durchgeführt werden.
• Die Verfahrenserzeugnisse, d. h. sowohl die Verbindungen V A als auch IV B sind neuartige Verbindungen, die sich durch eine überraschend hohe gestagene Wirksamkeit auszeichnen. So zeigt z. B. das 15-Dehydro-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-44-androsten-3-on eine doppelt so hohe perorale gestagene Wirksamkeit wie das entsprechende 17a-Athinyltestosteron. Beispiel a) 17-Athylen-dioxy-45.15-androstadien-3ß-ol 4,5 g Kalium werden in 250 ml tert.-Butanol unter Stickstoff gelöst; das überschüssige Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Destillationsrückstand wird noch zweimal zur Entfernung von Alkoholresten mit absolutem Xylol abgedampft. Zum zurückbleibenden Kalium-tert.-butylat gibt man eine Lösung von 8 g 16-Brom-17-äthylen-dioxy-,1,5-androsten-3 ß-ol in 250 ml Xylol und erhitzt das Gemisch 60 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß zum Sieden. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingerührt und dreimal mit Benzol extrahiert. Nach dem Trocknen werden die vereinigten organischen Phasen im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Destillationsrückstand liefert nach dem Umkristallisieren aus Methanol 5,5 g 17-Athylen-dioxy-45,15_androstadien-3ß-ol vom Fp. 156 bis 158'C.
• b) -,15.15-Androstadien-3f-ol-17-on 5 g 17-Athylen-dioxy-A5.15-androstadien-3f-ol werden in 400m1 Aceton gelöst und mit 40m1 Wasser und 250 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Nach 41 /2stündigem Stehen bei Raumtemperatur rührt man das Reaktionsgemisch in 2,5 1 Wasser ein. Die organische Substanz wird mit Äther gründlich extrahiert, die vereinigten Ätherphasen werden mit Wasser neutral gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Destillationsrückstand liefert nach dem Umkristallisieren aus Äther 2,25 g A5.15_Androstadien-3l-ol-17-on vom Fp.203 bis 204°C.
• c) 17a-Athinyl-5.1ä_androstadien-3ß-17f-diol 2g:13,15-Androstadien-3f-ol-17-onwerdenin 100m1 Tetrahydrofuran gelöst und bei 0°C einer 5molaren Menge Äthinyl-magnesium-bromid in Tetrahydrofuran unter mechanischem Rühren zugegeben. Nach 3 Stunden langem Rühren läßt man das Reaktionsgemisch noch 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Anschließend. wird in eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung eingerührt und mit Tetrahydrofuran extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung neutral gewaschen, über Caleiumchlorid getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Destillationsrückstand wird in Benzol aufgenommen und an einer Säule aus 70 g Aluminiumoxyd (Aktivität 1I nach B r o c k m a n n) chromatographiert. Die Elutionen mit Benzol-Äther (9 : 2) werden vereinigt, zur Trockne eingeengt und aus Äther umkristallisiert. Es werden 1,6 g 17a-Äthinyl-.15-15-androstadien-3l,17f-diol vom Fp. 230 bis 232°C erhalten.
• d) 17a-Athinyl--14,15_androstadien-17p-ol-3-on 1,5 g 17a-Athinyl-.j5,15_androstadien-313,17f-diol werden in 100 ml absolutem Toluol gelöst und nach dem Abdestillieren von 10 ml mit einer Lösung von 1,5 g Aluminiumisopropylat in 20 ml Cyclohexanon versetzt und 8 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach erschöpfender Wasserdampfdestillation wird der Rückstand im Vakuum zur Trockne eingeengt, und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen über Calciumchlorid im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Destillationsrückstand wird an einer Säule aus 60 g Aluminiumoxyd (Aktivität II nach B r o c k m a n n) chromatographiert. Die Elutionen mit Benzol-Äther (9 : 1 und 8 : 2) liefern nach dem Umkristallisieren des Rohkristallisats aus Benzol 790 mg 17a-Athinyl-J.1,15-androstadien-17l-ol-3-on vom Fp.207bis208°C.
• Die Herstellung des gemäß vorstehendem Beispiel als Ausgangsstoff dienenden 16-Brom-17-äthylendioXy-.d5-androsten-3ß-ols erfolgte in der anschließend beschriebenen Weise: a) 5ä,6f,16-Tribrom-androstan-3f-ol-17-on-acetat 20 g J5-Androsten-3f-ol-17-on-acetat werden in 250 ml über Calciumchlorid getrocknetem und destilliertem Methylenchlorid gelöst. Hierzu läßt man unter mechanischem Rühren bei Zimmertemperatur 19,5 g Brom, gelöst in 50 ml Methylenchlorid, innerhalb 1 Stunde zutropfen. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abgesaugt, wobei zu beachten ist, daß eine Temperatur von 30°C nicht überschritten wird. Als Rückstand verbleibt eine pulvrige, schwach bräunliche feste Substanz. Die Ausbeutean 5a,6f,16-Tribrom-androstan-3(3-ol-17-onacetat beträgt 34,5 g; Fp. 143 bis 145°C.
• b) 16-Brom-A5-androsten-3f-ol-17-on-acetat 34,5g 5a,6p',16-Tribrom-androstan-3'i-ol-17-onacetat werden bei Raumtemperatur in 21 über Calciumchlorid getrocknetem und destilliertem Aceton gelöst. Dazu gibt man 19 g trockenes Natriumjodid, gelöst in 150 ml Aceton. Nach 16 Stunden langem Stehen bei Raumtemperatur unter Ausschluß von Licht wird vom ausgeschiedenen Natriumbromid abfiltriert und das Filtrat im Vakuum bei 40°C auf etwa 350 ml eingeengt. Zu dieser Lösung gibt man nun so viel von einer wäßrigen Natriumthiosulfatlösung, bis das Jod reduziert ist. Nach dem Verdünnen der entfärbten Lösung mit 1,5 1 Wasser wird die hierbei ausgefallene organische Substanz abgesaugt. Der Filterrückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 20 g eines isomeren Gemisches von 16a-und 16j3-Brom-A5-androsten-3f-ol-17-on-acetat vom Fp. 142 bis 152°C.
• c) 16-Brom-A5-androsten-3f-ol-äthylen-ketal-(17) 20g des nach b) erhaltenen Isomerengemisches werden in 400 ml Benzol gelöst und zur Entfernung noch eventuell vorhandenen Wassers 50 ml Benzol davon abdestilliert. Zu der erkalteten Lösung gibt man nun 150 ml Äthylenglykol und 350 mg p-Toluolsulfonsäure und kocht das Reaktionsgemisch unter Rückfluß an einem Wasserabscheider. Nach 160 Stunden wird die Reaktion abgebrochen. Man versetzt die erkaltete Reaktionslösung mit einigen Tropfen Pyridin und rührt das Reaktionsgemisch in eine wäßrige, gesättigte Natriumbicarbonatlösung ein. Dann wird dreimal mit Benzol ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser neutral gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Destillationsrückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 9,0 g 16-Brom-15-androsten-3ß-ol-äthylenketal-(17); Fp.95 bis 96°C.

Claims (2)

1. Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung von 15-Dehydro-17f - hydroxy - 17a - äthinyl - androsten - derivaten bzw. deren Acylaten der allgemeinen Formel in der R Wasserstoff oder die Methylgruppe, R, Wasserstoff oder die Methylgruppe, Ra Wasserstoff oder eine Acylgruppe und bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daB man- nach an sich bekannten Methoden aus Verbindungen der allgemeinen Formel in der R, R1 und R2 die obige Bedeutung besitzen und Y Wasserstoff, die Hydroxyl- oder eine Acyloxygruppe bedeutet, wobei, wenn Y 2 Wasserstoffatome bedeutet, sich die Doppelbindung in 4(5)-Stellung, wenn Y (H, OH) oder (H, Acyloxy) bedeutet, sich die Doppelbindung in 5(6)-Stellung befindet. gegebenenfalls unter gleichzeitiger Verseifung der 3-Acyloxygruppe, Bromwasserstoff abspaltet. die Ketalgruppierung in 17-Stellung sauer spaltet, das so erhaltene Produkt äthinyliert, gegebenenfalls die 3-Hydroxygruppe oxydiert und gegebenenfalls die Hydroxygruppe in 17-Stellung acyliert.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daB man zur Abspaltung von Bromwasserstoff Kalium-tert.-butylat, zur Äthinylierung Äthinylmagnesiumbromid und gegebenenfalls zur Oxydation einer 3-Hydroxygruppe Aluminium-isopropylat verwendet.