DE1154801B

DE1154801B - Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-3-keto-í¸-steroiden

Info

Publication number: DE1154801B
Application number: DES75224A
Authority: DE
Inventors: Bruno Camerino; Bianca Patelli; Roberto Sciaky
Original assignee: Farmaceutici Italia SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1960-08-11
Filing date: 1961-08-08
Publication date: 1963-09-26

Description

Verfahren zur Herstellung von 4 Hydroxy-3 keto-44-steroiden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-3-keto-J °-steroiden aus der Gruppe der 4-Hydroxy-3-keto-4-androstene, 4-Hydroxy-3-keto-19-nor-4-androstene und der gegebenenfalls 21-hydroxylierten 4,17x-Dihydroxy-4-pregnen-3,20-dione aus den entsprechenden 3-Keto-5ß-steroiden durch Oxydation mit Sauerstoff in Gegenwart des Kaliumsalzes eines tertiären aliphatischen Alkohols.
Mehrere 4-Hydroxy-3-keto-44-steroide wurden in der Literatur als therapeutisch nützliche Substanzen wegen ihrer hormonalen Eigenschaften beschrieben. 4-Hydroxy-testosterone und deren Ester wurden von H. Levy et a1. beschrieben (USA.-Patentschrift 2762818).
Von B. Camerino et a1. wurden die chemischen und therapeutischen Eigenschaften von 4-Hydroxy-19-nortestosteron und seiner Ester (belgische Patentschrift 552 153 und britische Patentschrift 879 622), von 4-Hydroxy-17x-methyl-testosteron und seiner Ester (belgische Patentschrift 578 036), von 4-Hydroxy-17x-methyl-19-nortestosteron und seiner Ester (belgische Patentschrift 588005), von 4,llß-Dihydroxy-17oc-methyl-testosteron und seiner Ester (belgische Patentschrift 588006), von 4,17x-Dihydroxy-progesteron und seiner Ester (belgische Patentschrift 588 348) beschrieben. Von F. B. C o 1 t o n wurden die 4-Hydroxyderivate der Reichstein-Verbindung S, von Hydrocortison und Cortison in den USA.-Patentschriften 2 727 912 und 2 829 150 beschrieben.
Soweit bekannt, gibt es im wesentlichen drei Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-3-keto-d 4-stero-Iden (V), wie sie in der folgenden Tabelle angegeben werden 1. Von 3-Hydroxy-4-keto-steroiden' (I) durch Oxydation mit Bi203 (P. L. Julian et. al., USA.-Patentschrift 2 900 399); 2. Von 4,5-Dihydroxy-3-keto-steroiden (1I) durch Dehydratisierung entweder mit Säuren, wie p.-Toluolsulfonsäure oder Salzsäure (H. Levy et. a1., USA.-Patentschrift 2 762 818) oder mit Alkali, wie Käliumhydroxyd in wäßrig-alkoholischer Lösung (B. Camerino et. a1., belgische Patentschrift 579 383); 3. Von 4,5-Epoxy-3-keto-steroiden (III) durch Reaktion entweder mit Säuren, wie Schwefelsäure in Essigsäure oder mit Bortrifluorid (B. Camerino et a1., USA.-Patentschrift 2 842 571 und J. Am. Chem. Soc., 78, 1956, S. 3540) oder mit Alkali (britische Patentschrift 896 286).
In der Literatur ist ein Oxydationsverfahren für Cholesterol und für Steroide bekanntgeworden, die dem Cholesterol ähnlich sind, nach welchem man die entsprechenden in 7-Stellung oxydierten Derivate erhält (Journ. Biol. Chem., Bd.141 [1914], S.597ff, Bd. 137 [l941], S. 785ff.; Bd. 143 [1942], S. 503ff ; Bd. 145 [1942], S. 327ff ).
Das bekannte Verfahren unterscheidet sich jedoch wesentlich von dem in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verfahren. Es wird nämlich das Ausgangssteroid, das mit Natriumstearat bei einer Temperatur von etwa 85'C stabilisiert ist, in Form einer wäßrigen kolloidalen Lösung oxydiert, während entsprechend dem Verfahren der vorliegenden Erfindung das Ausgangssteroid in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 10 und 50°C in Gegenwart des Kaliumsalzes eines tertiären aliphatischen Alkohols oxydiert wird.
Außerdem wird die Oxydation in dem ersten Fall in 7-Stellung, hingegen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in 4-Stellung vollzogen. Die zwei Verfahren werden daher unter verschiedenen Bedingungen ausgeführt, und die erhaltenen Produkte sind völlig verschieden.
Die Herstellung der Ausgangsprodukte vom Typ der 3-Hydroxy-4-keto-steroide oder 4,5-Dihydroxy-3-keto-steroide ist vom wirtschaftlichen Standpunkt ungünstig, da kostspielige Reaktionen notwendig sind und manchmal niedrige Ausbeuten an Endprodukten erhalten werden. Von B. Camerino et a1. wurde außerdem gefunden (belgische Patentschriften 578 036, 588 005 und 588 006), daß die Herstellung der 4-Hydroxy-Analoga von 17a-Methyl-testosteron und 17ca-Methyl-19-nortestosteron-derivaten durch Reaktion mit Säuren der entsprechenden 4,5-Epoxy-3-keto-steroide unmöglich ist wegen der gleichzeitigen Ausschaltung der 17a-Hydroxygruppe.
Nun wurde ein Verfahren gefunden, das die Herstellung von 4-Hydroxy-3-keto-d 4-steroiden (V) aus der Gruppe der 4-Hydroxy-3-keto-4-androstene, 4-Hydroxy-3-keto-19-nor-4-androstene und der gegebenenfalls 21-hydroxylierten 4,17a-Dihydroxy-4-pregnen-3,20-dione, aus den entsprechenden 3-Keto-5ß-steroiden, die, falls von 17a-Hydroxy-20,21-ketolen der Pregnanreihe ausgegangen wird, eine 17,20;20,21-Bismethylendioxy- oder substituierte Bismethylendioxygruppe enthalten, in guten Ausbeuten (50 bis 900/0) und durch eine neue und unerwartete Reaktion ermöglicht.
Die für das erfindungsgemäße Verfahren einzusetzenden Ausgangsprodukte sind die 3-Keto-5ß-androstane und die 3-Keto-19-nor-5ß-androstane und die 17a-Hydroxy-5ß-pregnan-3,20-dione (nicht 21-hydroxyliert), die auf bekannte Art aus den entsprechenden 3-Keto-44-steroiden durch Hydrierung von der 4-ständigen Doppelbindung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie 5 bis 100/, Palladium auf Aktivkohle, gegebenenfalls in Gegenwart von tert. Aminen, wie Triäthylamin (B. Cameri n o et a1., deutsche Patentschrift 1004 177), erhalten werden. Die als Ausgangsprodukte verwendeten 21-hydroxylierten Steroide, wie die 17,20;20,21-Bismethylendioxy- oder substituierten Bismethylendioxy-17a,21-dihydroxy-5ß-pregnen-3,20-dione, können entweder durch Einführung der gegebenenfalls substituierten Bismethylendioxygruppe in bekannter Art (R. E. Beyler et a1. - USA.-Patentschriften 2888456 und 2 888 457) in die 17oc,21-Dihydroxy-.5ß-pregnan-3,20-dione, wie sie aus der Literatur bekannt sind (N. L. Wendler et a1., - J. Am. Chem. Soc., 74, 1952, S. 3630; E. B. Hershberg et a1., J. Am. Chem. Soc., 74, 1952, S. 3849; L. H. Sarett, J. Am. Chem. Soc., 71, 1951, S.2443), oder in bekannter Weise durch katalytische Hydrierung (B. Camerino et a1., deutsche Patentschrift 1004 177) von gegebenenfalls substituierten 17,20;20,21-Bismethylendioxy-17oc,21-dihydroxy-4-pregnen-3,20-dionen, wie sie aus der Literatur bekannt sind (R. E. Beyler et a1., zitierte Literatur) hergestellt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird mit 3-Keto-5ß-steroiden entweder in reiner Form oder in Mischung mit der 5ca-isomeren Form durchgeführt, wobei diese Mischung durch Hydrierung von 3-Keto-d 4-steroiden in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle, vorwiegend in der 5ß-Form, erhalten wird. Es wurde gefunden, daß die 3-Keto-5a-steroide, die unter denselben Bedingungen nach der vorliegenden Erfindung behandelt wurden, nicht die entsprechenden 4-Hydroxy-3-keto-d 4-steroide ergeben.
Gemäß der Erfindung werden die vorstehend genannten Ausgangsprodukte in einem tertiären aliphatischen Alkohol, wie tert.-Butylalkohol oder tert.-Amylalkohol, gelöst und mit Sauerstoff oder Luft in Gegenwart des Kaliumsalzes eines tertiären aliphatischen Alkohols, wie Kalium-tert.-butylat oder Kalium-tert.-amylat, bei einer Temperatur zwischen 10 und 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, in einem Zeitraum zwischen wenigen Stunden und einigen Tagen umgesetzt.
Die verfahrensgemäße Oxydation in 4-Stellung des Steroids kann entweder mit Luft oder mit reinem Sauerstoff durchgeführt werden; Luft oder Sauerstoff können entweder in die Lösung eingeblasen werden, in welchem Fall es zweckmäßig ist, vorher etwa anwesende Kohlensäure und Feuchtigkeit zu entfernen, oder an der Oberfläche der Lösung durch Stehenlassen der Steroidlösung in großen offenen Behältern einwirken.
Das molekulare Verhältnis Kalium-tert.-alkoholat zu Steroid kann zwischen 1 und 30 schwanken, vorzugsweise zwischen 5 und 10. Wenn eine veresterte Hydroxylgruppe anwesend ist, wird sie während der Reaktion verseift. Am Schluß der Reaktion wird die Mischung mit Säuren neutralisiert, z. B. mit Essigsäure oder verdünnten anorganischen Säuren, mit Wasser verdünnt und das Steroid mit einer passenden, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösung extrahiert.
Die rohen Oxydationsprodukte können in reiner Form entweder durch Kristallisation aus organischen Lösungsmitteln oder durch Chromatographie an Adsorbentien, wie Florisil (Handelsbezeichnung), und durch einander folgende Eluierung und Kristallisation abgeschieden werden.
Die 4,17x,21-Trihydroxy-4-pregnen-3,20-dione werden aus den entsprechenden, gegebenenfalls substituierten, rohen oder reinen 17,20;20,21-Bismethylendioxyderivaten durch Hydrolyse in bekannter Art (R. E. Beyler et a1., USA.-Patentschrift 2 866 799) mit wäßrigen Säuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Ameisensäure oder Essigsäure, erhalten. Die 4-Hydroxy-steroide, die bei dem Verfahren nach der vorliegenden Erfindung erhalten werden, können in an sich bekannter Weise acetyliert werden.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Für die Herstellung der als Ausgangsverbindungen eingesetzten 5ß-Steroide wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt. Beispiel 1 4-Hydroxy-17a-methyl-testosteron 4 g 17cx-Methyl-testosteron, gelöst in 160m1 Dioxan, werden bei Raumtemperatur und Normaldruck mit 0,35 g 10°/oiger Palladiumkohle in Gegenwart von 4 ml Triäthylamin reduziert.
Nach Absorption von 1 Mol Wasserstoff wird die Reaktionsmischung filtriert und die Lösung unter Vakuum bis zu einem öligen Rückstand konzentriert. Der Rückstand wird in diesem Zustand für die folgende Reaktion verwendet. 1 g rohes 17oc-Methyl-Sß-androstan-17ß-ol-3-on (wie oben beschrieben erhalten) wird in 60 ml tert.-Butylalkohol unter Zusatz von 15 ml tert.-Butylalkohol, worin 450 mg Kalium gelöst wurden, gelöst und in einem offenen Gefäß 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktionsmischung wird mit Essigsäure neutralisiert, mit Äthylacetat verdünnt, zuerst mit Salzwasser, dann mit 10o/oigem Natriumcarbonat und zuletzt mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen.
Nach Destillation der Lösung wird 1 g eines Rückstandes erhalten, der ein UV-Absorptionsmaximum bei 280#t (E = 9,721 aufweist. Das Produkt kann entweder aus Äther-Petroläther kristallisiert oder durch Chromatographie durch uFlorisil« gereinigt werden mit nachfolgender Eluierung mit Benzol-Äther (5:1) und schließlicher Kristallisation aus Äther.
0,7g 4-Hydroxy-17oc-methyl-testosteron werden erhalten. (Fp. = 173 bis 175'C, Amax bei 278#t, a = 12,950).
Die Reaktion findet auch statt, wenn Luft (in diesem Fall wird vorzugsweise die Kohlensäure entfernt) oder reiner Sauerstoff in die Ausgangslösung eingeblasen und/oder wenn die Reaktion in Gegenwart von Kalium-tert.-amylat durchgeführt wird.
Beispiel 2 4-Hydroxy-17oc-methyl-19-nortestosteron 1 g rohes 17a-Methyl-19-nor-5ß-androstan-17ß-ol-3-on (erhalten durch Hydrierung von 17m-Methyl-19-nortestosteron, das in Dioxan in Gegenwart von l0o/oiger Palladiumkohle gelöst wurde) wird auf die gleiche Weise wie im Beispiel l das 17a-Methyl-5ß-androstan-17ß-ol-3-on behandelt.
Daraus wurde 4-Hydroxy-17x-methyl-19-nortestosteron erhalten (Fp. = 168 bis 170°C; Amax bei 277a; a = 12,820). Beispiel 3 4,1 lß-Dihydroxy-17x-methyl-testosteron 1 g rohes 17m-methyl-5ß-androstan-l1ß,17ß-diol-3-on (erhalten durch Hydrierung von 17x-Methylllß-hydroxy-testosteron, gelöst in Dioxan in Gegenwart von 10°/oiger Palladiumkohle) wird auf die gleiche Art wie im Beispiel 1 das 17a-Methyl-5ß-androstan-17ß-ol-3-on behandelt.
Daraus wurde 4, l lß-Dihydroxy-17a-methyl-testosteron erhalten. (Fp. = 183 bis 185° C; 2max bei 278 t.; a = 12,380). Beispiel 4 4-Hydroxy-testosteron 1 g rohes 5ß-Androstan-17ß-ol-3-on (erhalten durch Hydrierung von Testosteron, gelöst in Dioxan in Gegenwart von 10°/oiger Palladiumkohle) wird auf die gleiche Art wie im Beispiel 1 das 17a-Methyl-5ß-androstan-17ß-ol-3-on behandelt.
Daraus wurde 4-Hydroxy-testosteron erhalten (Fp. = 221 bis 223° C; 2."x bei 278 lt,; a = 11,900). Beispiel 5 4-Hydroxy-19-nortestosteron 1 g rohes 19-nor-5ß-androstan-17ß-ol-3-on (erhalten durch Hydrierung von 19-nortestosteron, gelöst in Dioxan in Gegenwart von l0o/oiger Palladiumkohle) wird auf die gleiche Art wie im Beispiel 1 das 17cc-Methyl-5ß-androstan-17ß-ol-3-on behandelt.
Daraus wurde 4-Hydroxy-19-nortestosteron erhalten (Fp. = 188 bis 190° C; Amax bei 278 #t; a = 11,600). Beispiel 6 4,1 lß-Dihydroxy-testosteron 1 g rohes 5ß-Androstan-llß,17ß-diol-3-on (erhalten durch Hydrierung von l lß-Hydroxy-testosteron, gelöst in Dioxan in Gegenwart von l0o/oiger Palladiumkohle) wird auf die gleiche Art wie im Beispiel 1 das 17oc-Methyl-5ß-androstan-17ß-ol-3-on behandelt.
Daraus wurde 4,llß-Dihydroxy-testosteron erhalten (Fp. = 210 bis 2l2° C; Amaz bei 278 t.; a = 9,800). Beispiel 7 4,17m-Dihydroxy-progesteron Reiner Sauerstoff wird 2 Stunden in 0,5 g 17x-Hydroxy-5ß-pregnan-3,20-dion (erhalten durch Hydrierung von 17x-Hydroxy-progesteron, gelöst in Dioxan in Gegenwart von l0o/oiger Palladiumkohle) eingeblasen, in 30 ml Butylalkohol gelöst und 8 ml tert.-Butylalkohol, worin 220 mg Kalium gelöst wurden, zugesetzt.
Die Reaktionsmischung wird mit Essigsäure neutralisiert, mit Wasser verdünnt und das Steroid mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Salzwasser und dann mit wäßrigem 10o/oigem Natriumbicarbonat und schließlich mit Wasser neutral gewaschen. Nach Destillation der Lösung werden 500 mg Rückstand erhalten, der aus Äther kristallisiert wird.
250 mg 4,17m-Dihydroxy-progesteron werden erhalten. (Fp. = 229 bis 231' C; Amax bei 278 a = 11,850).
Ausgehend von 17a-Acetoxy-progesteron wird außer gleichzeitiger Verseifung der Acetoxygruppe in 17-Stellung das 4,17oc-Dihydroxy-progesteron erhalten Beispiel 8 4-Hydroxy-derivate der Reichstein-Verbindung S 3,1 g 17,20;20,21-Bismethylendioxy-4-pregnen-3-on (hergestellt wie von R. E. Beyler et a1. beschrieben), gelöst in 250 ml Dioxan, werden bei Raumtemperatur unter Normaldruck in Gegenwart von 0,3 g 10%iger Palladiumkohle und 3 ml Triäthylamin hydriert. Nach Absorption von 1 Mol Wasserstoff wird die Reaktionsmischung gefiltert und die Lösung unter Vakuum konzentriert, bis ein fester Rückstand erhalten wird. Dieser Rückstand wird für die folgende Reaktion verwendet.
1 g rohes 17,20;20,21-Bismethylendioxy-5ß-pregnan-3-on (wie oben beschrieben erhalten) wird in 40 ml tert.-Butylalkohol, unter Zusatz von 15 ml tert. - Butylalkohol mit 450 mg Kalium, gelöst und bei Raumtemperatur 2 Tage stehengelassen. Die Reaktionsmischung wird mit Essigsäure neutralisiert, mit Äthylacetat verdünnt, zuerst mit Salzwasser und dann mit wäßrigem 10%igem Natriumcarbonat und schließlich mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Nach Destillation der Lösung verbleibt ein Rückstand, der aus einer Mischung von Methylenchlorid-Methanol kristallisiert.
Es wird 17,20;20,21-Bismethylendioxy-4-pregnen-4-ol-3-on erhalten (Fp. 280 bis 285° C; bei 278 #t; e = 12,900).
200 mg dieser Verbindung wurden 2 Stunden bei 100° C in 20 ml wäßriger 60%iger Ameisensäure erhitzt und ergeben schließlich das 4-Hydroxy-derivat der Reichstein-Verbindung S (Fp. 220 bis 225° C; 2"",z bei 278 Nt; e = 12,800).
Beispiel 9 4-Hydroxy-hydrocortison 1 g rohes 17,20;20,21-Bismethylendioxy-5ß-pregnan-llß-ol-3-on werden in 40 ml tert.-Butylalkohol unter Zusatz von 15 ml tert.-Butylalkohol mit 450 mg Kalium gelöst und bei Raumtemperatur 2 Tage in einem offenen Gefäß stehengelassen. Die Reaktionsmischung wird mit Essigsäure neutralisiert, mit Äthylacetat verdünnt, zuerst mit Salzwasser, dann mit wäßrigem 10%igem Natriumcarbonat und schließlich mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Nach Destillation der Lösung verbleibt ein Rückstand, der aus einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol kristallisiert.
Es wird 17,20;20,21-Bismethylendioxy-4-pregnen-4,llß-diol-3-on erhalten (Fp. = 268 bis 270° C). 200 mg dieser Verbindung werden 2 Stunden bei 100° C in 20 ml wäßriger 60%iger Ameisensäure erhitzt und ergeben schließlich 4-Hydroxy-hydrocortison (Fp. = 205 bis 208° C).
Durch Aceiylierung des 17,20;20,21-Bismethylendioxy-4-pregnen-4,llß-diol-3-ons mit Essigsäureanhydrid in Pyridin wird das entsprechende 4-Acetat erhalten (Fp. 208 bis 210° C).
Beispiel 10 4-Hydroxy-cortison _ Zu 2 g rohem 17,20;20,21-Bismethylendioxy-5ß-pregnan-3,11-dion, das in 100 ml tert.-Butylalkohol gelöst ist, werden 30 ml tert.-Butylalkohol, worin 900 mg Kalium gelöst wurden, zugesetzt und bei Raumtemperatur 2 Tage stehengelassen. Die Reaktionsmischung wird wie in den vorhergehenden Beispielen behandelt.
Nach Destillation des Lösungsmittels verbleibt ein Rückstand, der aus einer Mischung von Methylenchlorid-Methanol kristallisiert wird.
Es wird 17,20;20,21-Bismethylendioxy-4-pregnen-4-ol-3,11-dion erhalten (Fp. 275 bis 277' C).
200 mg dieser Verbindung wurden 2 Stunden bei 100° C in 20 ml wäßriger 600%iger Ameisensäure erhitzt und ergaben schließlich 4-Hydroxy-cortison (Fp. 215 bis 218° C).

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-3-keto-d 4-steroiden aus der Gruppe der 4-Hydroxy-3-keto-4-androstene, 4-Hydroxy-3-keto-19-nor-4-androstene und der gegebenenfalls 21-hydroxylierten 4,17a-Dihydroxy-4-pregnen-3,20-dione, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 3-Keto-5ß-steroid in reiner Form oder in Mischung mit der isomeren 5a-Form oder, sofern von 17oc-Hydroxy-20,21-Ketolen der Pregnanreihe ausgegangenen wird, deren gegebenenfalls substituierte 17,20;20,21-Bismethylendioxyverbindungen, in einem tertiären aliphatischen Alkohol, insbesondere in tert.-Butylalkohol oder tert: Amylalkohol, und in Gegenwart des Kaliumsalzes eines tertiären aliphatischen Alkohols, insbesondere von Kalium-tert.-Butylat oder Kalium-tert.-Amylat, mit Sauerstoff oder Luft oxydiert und die erhaltenen gegebenenfalls substituierten 17,20;20,21-Bismethylendioxyverbindungen in an sich bekannter Weise sauer spaltet und gegebenenfalls die erhaltenen 4-Hydroxyverbindungen in an sich bekannter Weise acetyliert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Verhältnis Kalium-tert.-alkoholat zu Steroid zwischen 1 und 30, vorzugsweise zwischen 5 und 10, gewählt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 10 und 50° C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck, durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionsdauer auf einige Stunden bis einige Tage, vorzugsweise 1 bis 2 Tage, festgesetzt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man 17a-Methyl-testosteron, 17x - Methyl-19-nor-5ß - androstan-17ß - ol-3-on, 17a - Methyl - 5ß - androstan -11ß,17ß - diol - 3 - on, 5ß-Androstan-17ß-ol-3-on, 19-nor-5ß-androstan-17ß-ol-3-on, 5ß-Androstan-llß,17ß-diol-3-on, 17x-Hydroxy-5ß-pregnan-3,20-dion, 17,20;20, 21- Bis-methylendioxy- 5ß-pregnan-1 1ß- o1- 3 - on, 17,20;20,21-Bismethylendioxy-5ß-pregnan-3,11-dion oder 17,20;20,21-Bismethylendioxy-4-pregnen-3-on als Ausgangsverbindungen verwendet werden.