DE1078572B

DE1078572B - Verfahren zur Herstellung neuer Allosteroide

Info

Publication number: DE1078572B
Application number: DEC17068A
Authority: DE
Inventors: Dr Albert Wettstein; Dr Georg Anner
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1957-07-05
Filing date: 1958-06-26
Publication date: 1960-03-31

Description

DEUTSCHES

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen, die in 11-Stellung einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest aufweisen, insbesondere von 11-Methyl-, 11-Äthyl-, 11-Äthinyl-, 11-Vinyl- und 11-Allyl-steroiden deren Struktur im Ring C durch die nachstehenden Teilformeln

RO R R

Verfahren zur Herstellung
neuer Allosteroide

X
R

charakterisiert ist, wobei R einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, R' Wasserstoff oder einen Säurerest und X Wasserstoff, eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom darstellen.

Die neuen Steroide mit einem aliphatischen Kohlenwasserstoffrest in 11-Stellung werden erhalten, wenn man 11-Ketoallosteroide mit Metallverbindungen von aliphatischen Kohlenwasserstoffen umsetzt und gewünschtenfalls in dem erhaltenen Umsetzungsprodukten in bekannter Weise die 11-Hydroxygruppe unter Bildung einer 9 (11)-Doppelbindung abspaltet, an die 9 (11)-Doppelbindung Wasserstoff, unterhalogenige Säure, zwei Hydroxygruppen oder Sauerstoff anlagert, gegebenenfalls auf erhaltene 9,11-Halogenhydrine halogenwasserstoffabspaltende Mittel einwirken läßt und die 9,11-Oxydoverbindungen zu 9,11-Halogenhydrinen oder 9,11-Dihydroxy verbindungen hydrolysiert.

Als Ausgangsstoffe für das vorliegende Verfahren dienen 11-Ketosteroide der 5-Alloreihe, wie z. B. 11-Keto-spirostan-, 11-Keto-cholestan-, 11-Keto-ergostan-, 11-Keto-stigmastan-, 11-Keto-allopregnanverbindungen wie auch ihre in 16 (17)-Stellung ungesättigten und 16,17-Oxidoderivate, 11-Keto-androstanverbindungen, ferner die 19-Nor-Derivate der oben- ⁴^ genannten Grundstoffe. Spezifische, besonders wichtige Ausgangsstoffe sind beispielsweise das aus Hecogenin erhältliche 11-Keto-tigogenin, seine Ester und Äther, wie der 3-Tetrahydropyranyläther oder der 3-Benzyläther, und die daraus herstellbaren Allo-pregnan- 5<> 11,20-dione, die in 3-S teilung eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, z. B. eine mit einer Carbonsäure veresterte oder mit einem Alkohol verätherte Hydroxygruppe, z. B. eine Tetrahydropyr-Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt, Hamburg 36, Neuer Wall 10

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 5. Juli 1957 und 30. April 1958

Dr. Albert Wettstein und Dr. Georg Anner,

Basel (Schweiz),
sind als Erfinder genannt worden

anyloxy- oder Benzyloxygruppe, oder eine geschützte, z. B. ketalisierte Oxogruppe, und in 17- und/oder 21-Stellung ein Wasserstoffatom oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe aufweisen. Sind in den Ausgangsstoffen neben der 11-Ketogruppe weitere freie Ketogruppen vorhanden, die mit der metallorganischen Verbindung nicht in Reaktion treten sollen, wie beispielsweise in 3- und/oder 20-SteIlung, so werden letztere vor der verfahrensgemäßen Umsetzung geschützt, d. h. in Ketonderivate, insbesondere in Ketale, wie z. B. in Äthylenketale, übergeführt. Ketogruppenhaltige Verbindungen lassen sich auch in der Weise herstellen, daß man die Ketogruppen in entsprechenden Ausgangsstoffen vor der Umsetzung mit der metallorganischen Verbindung zu Hydroxygruppen reduziert und letztere danach zu Ketogruppen zurückoxydiert. Die Ausgangsstoffe können auch beliebige Doppelbindungen enthalten, z. B. in 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 14-, 15-, 16-, 17-, 20- oder 20,21-Stellung. Ferner können sie beliebige weitere Substituenten aufweisen, insbesondere auch solche, die mit der Alkylmetallverbindung nicht reagieren.

Zur verfahrensgemäßen Umsetzung der 11-Ketosteroide werden mit aliphatischen Kohlenwasserstoff-Resten, z. B. mit Methyl-, Äthyl-, Vinyl-, Äthinyl-, Allyl- oder Methallylresten verbundene Metallverbindungen verwendet, beispielsweise entsprechende Grignard- oder Alkalimetallverbindungen, wie Methyl-, Äthyl- oder Allylmagnesiumchlorid, -brqmid oder -jodid, Lithium-methyl, Lithium-äthyl- Acetylen-Natrium, -Kalium oder -Lithium. Ein Äthinylrest läßt

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sich anschließend in einenxÄthenyl- oder Äthylrest., . H-Steilung einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest ein Allyl- in den n-Propylrest und ein Methallyl- in aufweisen, überführen. Andererseits sind 9,11-Diden i-Butylrest umwandeln. Da die 11-Ketogruppe hydroxyverbindungen auch direkt aus den obenrelativ reaktionsträge ist, werden für die Umsetzung genannten, 9,11-ungesättigten Verbindungen zugängmit der organischen Metallverjbindung meistens längere 5 lieh, indem man die letzteren hydroxyliert, beispiels-Reaktionszeiten benötigt: Eine Beschleunigung der weise mittels Osmiumtetroxyd oder Jod und einem Reaktion, d. h. Abkürzung der Reaktionszeit läßt sich Silbersalz, wie Silberbenzoat.

z. B. durch Anwendung höhersiedender Lösungsmittel, In den Verfahrensprodukten können geschützte

wie Diisobutyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Hydroxy- oder Oxogruppen, falls dies nicht schon im

erreichen. ·, - io Verlaufe der genannten Umsetzungen geschehen ist,

Für die Abspaltung der H-Hydroxygruppe unter wieder in Freiheit gesetzt werden. So lassen sich Bildung von 9 (11)-ungesättigten, in 11-Stellung durch Ketale, wie Äthylenketale, durch Behandlung mit einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituier- Mineralsäuren oder Sulfonsäuren bei Zimmertempeten Steroiden eignen sich die üblichen Wasserabspal- ratur, vorteilhaft in Gegenwart eines Ketons, wie tungsmittel, z. B. Phosphoroxychlorid in organischen 15 Aceton oder Brenztraubensäure, oder auch durch geBasen, wie Pyridin, organische Carbon- oder Sulfon- lindes Erwärmen mit verdünnter Essigsäure spalten, säuren in Gegenwart von Chlor- oder Bromwasser- Unter ähnlichen sauren Bedingungen werden auch stoff, ferner N-Halogenamide oder-imide, wie N-Brom- Enaläther oder Tetrahydropyranyläther gespalten, acetamid oder N-Bromsuccinimid, in organischen Benzyläther können außerdem leicht mit Wasserstoff Basen, wie Pyridin, in Gegenwart von Schwefel- 20 in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Palladium auf dioxyd. ■. Trägersubstanzen, wie Tierkohle oder Erdalkali-

Die Absättigung der 9fß)-Doppelbindung in den karbonaten, gespalten werden.

9(ll)-ungesättigten, in 11-Stellung durch einen ali- Das beanspruchte Verfahren umfaßt auch Ausfüh-

phatischen Kohlenwasserstoffrest substituierten Stero- rungsformen, bei denen nur ein Teil der Verfahrens-

iden erfolgt mit katalytisch^ angeregtem Wasserstoff, 25 maßnahmen und diese gegebenenfalls in anderer

z. B. in Gegenwart von Platin-, Palladium- oder i-.r Reihenfolge durchgeführt werden oder wobei man von

Nickelkatalysatoren. einem in irgendeiner Verfahrensstufe erhältlichen

Für die Anlagerung von unterhalogeniger Säure an Zwischenprodukt ausgeht und die noch verbleibenden

die 9(11)-Doppelbindung behandelt man die 9(ll)-un- Verfahrensstufen durchführt.

gesättigten, in 11-Stellung durch einen aliphatischen 30 Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel oder

Kohlenwasserstoffrest substituierten Steroide mit den ..; als Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung dienen;

an sich bekannten Mitteln.- So kann die Anlagerung von besonderem Interesse sind die 11-Methylpregnan-

von unterchloriger, unterbromiger oder unterjodiger derivate, die in den Ringen und in der Seitenkette die

Säure mit ihren Lösungen in organischen Lösungs- Substituenten und die Konfiguration von therapeutisch

mitteln, wie Aceton oder Dioxan, mit ihren Salzen, 35 wirksamen Pregnanverbindungen aufweisen, wie das

Äthern oder Estern oder mit N-Halogenacetamiden, in 11-Stellung methylierte Hydrocortison, Prednisolon,

z. B. N-Bromacetamid, Halogendicarbonsäureimiden, 9a-Fluor-hydrocortison, 9a-Fluor-prednisolon, 9a-

z. B. N-Brom- oder N-Chlorsuccinimid, oder mit Fluor-16a-hydroxy-prednisolon, 6a-Methyl-predniso-

einem Halogenamin erfolgen. Die Reaktion wird vor- lon, 6a-Methyl-9a-fluor-prednisolon oder Aldosteron.

teilhaft in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Schwe- 40 Das nach dem vorliegenden Verfahren erhältliche

feisäure oder Perchlorsäure, - durchgeführt. Zur An- lla-Methyl-allopregnan-3/?,ll^-diol-20-on und seine

lagerung von Sauerstoff -verwendet man Peroxyde, Ester, z. B. die Halbester \^ron Dicarbonsäuren, wie

wie Wasserstoffperoxyd, Peressigsäure oder Phthal- Bernsteinsäure usw., zeichnen sich durch eine blut-

monopersäure. ' drucksenkende Wirkung aus.

Für die gegebenenfalls durchzuführende Umwand- 45 Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen

lung der 9,11-Halogenhydrine"in 9,11-Epoxyde von in näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsius-

11-SteIlung durch einen aliphatischen Kohlenwasser- graden angegeben.

Stoffrest substituierten Steroiden verwendet man _. . ...

halogenwasserstoffabspaltende Mittel, vorzugsweise ei spie

Hydroxyde bzw. Oxyde von" Metallen der I. und 50 2,5 g Magnesiumspäne (mit Jod aktiviert) werden II. Gruppe des Periodischen Systems, z. B. Silber- mit 120 cm³ Tetrahydrofuran bedeckt, worauf man oxyd, ferner tertiäre BaSeH₁₁ ^-WIe Pyridin oder Cöllidin, gasförmiges Methylbromid einleitet. Nach 20 Minuten oder Aluminiumoxyd. Oft ist es dabei vorteilhaft, setzt die Reaktion ein, die nach weiteren 45 Minuten tertiäre Basen in Kombination mit einem der ge- beendet ist. Die dunkel gefärbte Reaktionslösung von nannten ein- oder zweiwertigen Metallhydroxyde bzw. 55 Methylmagnesiumbromid wird mit 220 cm³ Tetra- -oxyde anzuwenden. Die 9,11-Epoxyde lassen sich hydrofuran verdünnt und anschließend mit einer durch Einwirkung von Fluorwasserstoff, Chlorwasser- Lösung von 1,5 g H-Keto-tigogenin (Allospirostanstoff, Bromwasserstoff .Oder Jodwasserstoff in 3/5-ol-ll-on) versetzt. Die Reaktionsmischung kocht 9,11-Halogenhydrine überführen. Das Verfahren über man 65 Stunden im Stickstoff strom unter Rühren, die 9,11-Epoxyde kommt insbesondere dann zur An- 60 kühlt dann ab und gibt Eis und gesättigte Ammoniumwendung, wenn ein 9,11-Bromhydrin in ein 9,11-Fluor- chloridlösung zu. Die Tetrahydrofuranlösung wird hydrin, 9,11-Chlorhydrin oder 9,11-Jodhydrin verwan- nach Waschen mit Wasser und Trocknen über Natridelt werden soll. _:- umsulfat im Vakuum eingedampft und der Rückstand

Die erhaltenen 9,11-Epoxyde lassen sich durch aus Aceton umkriställisiert, wobei 1,2 g 11-Methyl-

hydrolytische Aufspaltung,-beispielsweise in wasser- 65 11-hydroxy-tigogenin (ll-Methyl-allospirostan-3/Ml-

haltigen Lösungsmitteln in; Gegenwart einer starken diol) vom F. 217 bis 220° erhalten werden. Aus der

Säure, wie Perchlorsäure, oder durch Acylolyse, z.B. Mutterlauge lassen sich wertere 200 mg der gleichen

Acetolyse mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart einer 11-Methylverbindung gewinnen. Das IR-Absorptions-

Säure, wie Schwefelsäure oder Perchlorsäure, in Spektrum von 11 a-Methyl-11 /9-hydroxy-tigogenin ent-

9,11-Dihydroxysteroide bzw. ihre Monoester, die in 70 hält keine Carbonylbande.

An Stelle von 11-Keto-tigogenin kann auch ein Ester davon, z. B. ll-Keto-tigogenin-3-acetat als Ausgangsstoff verwendet werden.

Beispiel 2

Aus 12,5 g mit Jod aktivierten Magnesiumspänen, 500 cm³ Tetrahydrofuran und Methylbromidgas wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, eine Methylmagnesiumbromidlösung hergestellt, die mit einer Lösung von 15 g Allopregnan-3_J5-ol-ll,20-dion-3-acetat-20-äthylenketal in 500 cm³ Tetrahydrofuran versetzt wird. Das Reaktionsgemisch läßt man in Stickstoffatmosphäre 43 Stunden kochen, kühlt ab, zersetzt mit Eis und gesättigter Ammoniumchloridlösung, wäscht die Tetrahydrofuranlösung mit Wasser, trocknet sie über Na- _lg triumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt (15,8 g) wird aus Aceton umkristallisiert, und man erhält 11,25 g lla-Methyl-allopregnan-3/S,ll/3-diol-20-on-20-ätliylenketal vom F. 181 bis 182°, das auf Grund des IR-Absorptionsspektrums frei von ketonischen Anteilen ist. Aus der Mutterlauge lassen sich zwei weitere kristalline Fraktionen der obengenannten 11-Methylverbindung gewinnen, die etwas weniger rein sind: 1,5 g vom F. 175 bis 179° und 1,08 g vom F. 146 bis 149°. In der letzteren _a5 Fraktion ist noch etwas Allopregnan-3^-ol-ll,20-dion-20-äthylenketal enthalten.

Zur Acetylierung der während der Reaktion mit Methylmagnesiumbromid in Freiheit gesetzten 3^-Hydroxygruppe löst man 200 mg 1 la-Methyl-allopregnan-3/?,llß-diol-20-on-20-äthylenketal vom F. 181 bis 182° in 2 cm³ Pyridin und 2 cm³ Acetanhydrid und läßt 14 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Alsdann wird die Reaktionslösung im Vakuum, bei etwa 40° eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid—Äther (1 :3) gelöst und diese Lösung mit eiskalter, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methanol erhält man das lla-Methyl-allopregnan-3/?,llyff-diol-20-on-3-acetat-20-äthylenketal vom F. 140 bis 143°. Diese Verbindung wird durch Chromsäure-Pyridin-Komplex (15 Stunden Rühren bei Raumtemperatur) nicht verändert.

Zur Spaltung der 20-Ketalgruppe werden 13,9 g Ha-Methyl-allopregnan-S^ll/S-diol^O-on^O-äthylenketal vom F. 181 bis 182° in 370 cm³ Aceton gelöst und nach Zugabe von 1,48 g p-Toluolsulfonsäure 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktionslösung wird hierauf mit Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, im Vakuum auf etwa ein Drittel eingeengt, wobei das Reaktionsprodukt auskristallisiert, und dieses abgenutscht. Den Rückstand wäscht man mehrmals mit Wasser und trocknet ihn. Durch Kristallisation aus Aceton erhält man 12,1 g Ha-Methyl-allopregnan-3/?,ll/9-diol-20-on vom F. 180 bis 186°. Die reine Verbindung schmilzt bei 185 bis 186°.

Zur Acetylierung in 3-Stellung werden 9,14 g llct-Methyl-allopregnan-S^lliff-diol^O-on in 50cm³ Pyridin und 50 cm³ Acetanhydrid gelöst und 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.. Das Reaktionsgemisch wird bei etwa 40° im Vakuum eingeengt, dann in Äther aufgenommen und der Äther nach dem Waschen mit verdünnter Salzsäure und Wasser und Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum verdampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid—Äther erhält man 8,2 g des lla-Methyl-allopregnan-Sß.llß-diol^O-on-S-acetates vom F. 214 bis 215°. Die Verbindung wird von Chromsäure-Pyridin-Komplex nicht verändert.

Ersetzt man im obigen Beispiel das Acetanhydrid durch Bernsteinsäureanhydrid, so erhält man das lla-Methyl-allopregnan-S/Ul^-diol^O-on-S-hemisuccinat, das z. B. in Form des Natrium-, Mono-, Dioder Triäthanolaminsalzes wasserlöslich ist.

Beispiel 3

a) IgH a-Methyl-allopregnan-3 ß,ll ß-diol-20-on-3-acetat vom F. 214 bis 215° wird in 10 cm³ Pyridin gelöst. Nach Zugabe von 0,75 g N-Bromsuccinimid wird die Lösung während ¹Ai Stunde bei Raumtemperatur in Stickstoffatmosphäre gerührt, dann auf —10° abgekühlt und bei dieser Temperatur so lange trockenes Schwefeldioxydgas eingeleitet, bis eine Probe der Reaktionslösung angesäuertes Kaliumjodid-Stärke-Papier nicht mehr färbt. Zur Reaktionslösung fügt man dann 40 cm³ Wasser, läßt bei Eiskühlung noch 1 Stunde rühren und nutscht vom ausgefallenen Reaktionsprodukt ab. Durch Kristallisation aus Methanol erhält man das ^l⁹'¹¹-ll-Methyl-allopregnen-3/S-ol-20-on-3-acetat vom F. 131 bis 133°, das mit Tetranitromethan eine Gelbfärbung gibt.

b) 372 mg des im Beispiel 3, a) beschriebenen ^(9,11-11-Methyl-allopregnen - 3ß - öl - 20- on - 3 - acetates vom F. 131 bis 133° werden in 10 cm³ Eisessig gelöst und mit 50 mg vorhydriertem Platinkatalysator bei 29° hydriert. Nach Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff (44,8 cm³) kommt die Hydrierung zum Stillstand. Nach Filtration vom Katalysator und Eindampfen der Eisessiglösung erhält man das kristalline H-Methyl-allopregnan-3/?,20-diol-3-acetat, das ohne weitere Reinigung zur Oxydation in 20-Stellung in 5,5 cm³ Pyridin gelöst und nach Zugabe von 370 mg Chromtrioxyd 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Dann wird mit Eiswasser verdünnt, ausgeäthert und der Äther mit verdünnter, eiskalter Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Kristallisation aus Äther-Pentan erhält man das 11-Methylallopregnan-Sjg-ol^O-on-S-acetat vom F. 133 bis 135°, das Tetranitromethan nicht färbt und mit Δ^%ί1-Χ1-Methyl-allopregnen-S/S-ol^O-on-S-acetat eine deutliche Schmelzpunktsdepression ergibt.

Beispiel 4

a) Ig des im Beispiel 3, a) beschriebenen ^9,11.41-Methyl-allopregnen - 3β - öl - 20 - on - 3 - acetates vom F. 131 bis 133° wird in 50 cm³ Aceton gelöst. Bei 12 bis 14° gibt man innert 10 Minuten eine Lösung von 1 g N-Bromacetamid in 25 cm³ Wasser zu. Anschließend fügt man bei der gleichen Temperatur tropfenweise 20 cm³ Perchlorsäure (erhalten durch Verdünnen von 3,3 cm³ der 6O°/oigen Säure mit Wasser auf 20 cm³) zu, wobei gegen das Ende des Zutropfens die Reaktionslösung entfärbt wird. Das während der Reaktion ausgefallene Reaktionsprodukt wird abgenutscht und mit Aceton gewaschen. Durch Kristallisation aus Aceton erhält man daraus das Ha-Methyl - allopregnan-3/3,ll^-diol-9a-brom-20-on-3-acetat vom F. 221 bis 223° unter Zersetzung.

b) 1,5 g des nach Beispiel 4, a) erhaltenen rohen Ha-Methyl-allopregnan-3₎g,ll_/?-diol-9a-brom-20-on-3-acetates werden in 75 cm³ Äthanol gelöst und nach Zugabe von 84O¹ mg Kaliumhydroxyd 21 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die braungefärbte Reaktionslösung wird bei Raumtemperatur eingeengt, mit Wasser verdünnt, ausgeäthert und der Äther mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äther erhält man das 9,11-

Oxidoll a-methyl-allopregnari-SjS-ol^O-on vom F. 210 Ws 211°.

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 1 g z(⁹'¹¹-ll-Methyl-aHopregnen-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat in 50 cm³ tropft man unter Rühren bei 15° eine Lösung von 1 g Bromsuccinimid in 25 cm³ Wasser. Anschließend gibt man 20 cm³ einer 0,8 η wässerigen Perchlorsäurelösung zu. Nach V2 Stunde wird die Reaktionslösung durch Zugabe von Natriumbisulfitlösung entfärbt und anschließend in Wasser gegossen. Das ausgefallene lla-Methyl-^a-brom-allopregnan-ll/f^o^l-triol-3,20-dion-21-acetat wird abgenutscht, in 30 cm³ Methanol gelöst und mit einem Äquivalent 0,In-Natriumhydroxydlösung versetzt. Die erhaltene Mischung wird in Wasser gegossen, worauf das 11 α-Methyl - 9#1 Iß - oxido-allopregnan-^a^l-diol-S^O-dion-21-acetat auskristallisiert.

Zu einer Lösung von 0,5 g des obigen Epoxydes in 10 cm³ Methylenchlorid fügt man 2 cm³ 48%ige wäßrige Fluorwasserstoffsäure und rührt das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur, worauf man dasselbe in verdünnte Natriumhydrogencarbonatlösung gießt. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen im Vakuum eingedampft. Nach Umlösen aus Methylenchlorid—Äther schmilzt das lla-Methyl-9a-fluor~allopregnan-ll/?, 17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat bei 245 bis 250° unter Zersetzung.

Beispiel 6

1,5 g ^⁵-3,3-Äthylendioxy-ll-keto-17a-methyl-17^- acetoxy-androsten (hergestellt durch Acetylierung von ll-Keto-17a-methyl-testosteron mittels Acetanhydrid—Pyridin bei 130° und 3-Ketalisierung des erhaltenen ll-Keto-17a-methyl-testosteron-acetates mittels Äthylenglykol-p-Toluolsulfosäure in Benzollösung) werden nach den Angaben im Beispiel 1 mit einer Tetrahydrofuranlösung von Methylmagnesiumbromid (aus 2,5 g Magnesium) 36 Stunden am Rückfluß gekocht. Das nach Aufarbeitung erhaltene A⁵-3,3-Äthylendioxy -11 et, 17a- dimethyl - androsten -ίίβ,17β-diol läßt sich nach den Angaben im Beispiel 2 zum 1 la-,17a-Dimethyl-ll/9-hydroxy-testosteron spalten.

Beispiel 7

Zu einer aus 5,0 g Magnesiumspänen (mit Jod aktiviert) und 22,0 g Allylbromid in 200 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran hergestellten Allylmagnesiumbromidlösung tropft man eine Lösung von 3,0 g AlIopregnan-3/?-ol-l 1,20-dion-3-acetat-20-äthylenketal in 100 cm⁸ wasserfreiem Tetrahydrofuran. Das Reaktionsgemisch wird anschließend während 55 Stunden in einer Stiekstoffatmosphäre unter Rühren gekocht. Dann läßt man das Reaktionsgemisch erkalten, zersetzt es mit Eis und einer 2O°/o>igen, wäßrigen Ammoniumchloridlösung und verdünnt mit 300 cm^J Methylenchlorid. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 40° eingedampft, wobei 3,3 g rohes 11 α-Ally l-allopregnan-3^1 l^-diol-20-on-20-äthylenketal in Form eines schwachgelben Öls erhalten werden. Das IR-Absorptionsspektrum dieses Produktes in Methylenchlorid zeigt keine Carbonylabsorption.

Beispiel 8

Eine Lösung von Methallylmagnesiumbromid in 350 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran (hergestellt aus 8,3 g Magnesium, einer Spur Jod und 40,0 g Methallylbromid) wird mit einer Lösung von 5,0 g Allopregnan-3/?-ol-ll,20-dion-3-acetat-20-äthylenketaI in 170 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Das während 60 Stunden in einer Stiekstoffatmosphäre gekochte und gerührte Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Eis und einer gesättigten, wäßrigen Ammoniumchloridlösung zersetzt und mit 400 ml Methylenchlorid verdünnt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 40° eingedampft. Der ölige Rückstand, 5,6 g rohes lla-Methallyl - allopregnan -3β,ίίβ- diol-20-on-20-äthylenketal, zeigt keine Carbonylabsorption im Infrarotspektrum.

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung neuer Allosteroide, dadurch gekennzeichnet, daß man 11-Ketoallo-

• steroide mit Metallverbindungen von aliphatischen Kohlenwasserstoffen umsetzt, gewünschtenfalls in den erhaltenen Umsetzungsprodukten in beliebiger Reihenfolge nach bekannten Methoden die 11-ständige Hydroxygruppe unter Bildung einer 9(Inständigen Doppelbindung abspaltet, an die 9(Inständige Doppelbindung Wasserstoff, unterhalogenige Säure, zwei Hydroxylgruppen oder Sauerstoff anlagert, gegebenenfalls auf erhaltene 9 (11)-Halogenhydrine halogenwasserstoffabspaltende Mittel einwirken läßt und die erhaltenen 9,11-Oxidoverbindungen zu 9,11-Dihydroxyverbindungen oder ihren Monoestern, insbesondere 9,11-Halogenhydrinen oder 9,11-Hydroxy-acyloxyverbindungen aufspaltet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 11-Keto-tigogenin, seine Ester oder Äther oder Allopregnan-3/?-ol-ll,20-dion, seine Ester, Äther oder Ketale als Ausgangsstoffe verwendet.

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung sind zwei Prioritätsbelege ausgelegt worden.