DE1418390C - Halogenpregnenverbindungen - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Halogenpregnenverbindungen der allgemeinen Formel

CO — CH,

CH,

worin X Fluor oder Chlor, R den Acetoxy-, Propionoxy- oder Capronyloxyrest bedeutet und die. gestrichelte Linie für eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung steht.¹

Es war bereits bekannt, daß Verbindungen vom Typ des 6a-Fluor-17a-acetoxy-progesterons sich durch eine gute progestative Wirkung ausweisen (vgl. USA.-Patentschrift 2 838 496). Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß Verbindungen der obigen Formel eine noch viel höhere progestative Wirksamkeit als die entsprechenden in 16-StelIung nicht methylierten Verbindungen zeigen. So besitzt z. B. das 6«-Fluor-16«-methyl-17«-acetoxy-progesteron im Clauberg-McPhail-Test die 14fache progestative Wirkung wie das bekannte 17-Acetoxy-progesteron. Das obengenannte 6«-Fluor-17«-acetoxy-progesteron weist im gleichen Test nur etwa die 2,5fache Aktivität auf wie Ha-Acetoxy-progesteron. Auffallend ist, daß die Einführung einer 16-Methylgruppe in Πα-Acetoxy-progesteron zu einer Wirkungsabnahme führt, indem das 16a-Methyl-17«-acetoxy-progesteron nur etwa zwei Drittel der gestagenen Wirkung von 17«-Acetoxyprogesteron aufweist. Bei den /l'-6«-Halogenverbindungen der vorliegenden Erfindung ist die progestative Wirkung noch ausgeprägter. So besitzt z. B. das A '-oa-Fluor-nÄ-acetoxy-loa-methyl-progesteron im genannten McPhail-Test etwa die 40fache Aktivität des 17«-Acetoxy-progesterons.

Zur Gewinnung der Verfahrensprodukte geht man von den entsprechenden in 6-Stellung nicht halogenierten /l⁴-3-Ketoverbindungen aus, führt nach an sich bekannten Methoden in 6-Stellung ein Fluoroder Chloratom ein und dehydriert gegebenenfalls in 1(2)-Stellung.

Nach einer Verfahrensvariante ketalisiert man den Ausgangsstoff in 3-SteIlung, überführt das /l^s-3-Ketal mittels Persäure in das 5«,6«-Epoxyd, behandelt das Epoxyd mit Fluor- oder Chlorwasserstoff oder Bor-

trifluorid und anschließend mit einer starken Säure, wobei die entsprechenden /l⁴-3-K.eto-6\-fluor- oder

ίο /l⁴-3-Keto-6«-chlor-pregnene erhalten werden.

Zur Ketalisierung behandelt man den Ausgangsstoff mit einem Alkohol, insbesondere mit Äthylenglykol, in Gegenwart eines Katalysators, z. B. p-Toluolsulfonsäure.

Die erhaltenen /l⁸-3-K.elalc werden anschließend durch Oxydation mittels organischen Persäuren, z. B. Benzopersäure oder Phthalmonopcrsäure in die entsprechenden 5«,6«-Epoxyde überführt.

Die Umsetzung der 5«,6.\>E:poxyde mit Chlor- oder Fluorwasserstoffsäure erfolgt vorteilhaft in niederen aliphatischen Carbonsäuren, z. B. Eisessig, bei Temperaturen zwischen O und 30⁰C. Unter diesen Bedingungen werden die 5«,6<-*-Epoxyde normalerweise direkt in die /1⁴-3-Keto-6i\-halogenpregnene verwandelt. Beim Arbeiten mit Chlorwasserstoffsäure in Aceton erhält man zusammen mit den Endstoffen die S-Keto-SiX-hydroxy-o/J-halogen-pregnanc, die durch Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Eisessig in die /1⁴-3-Keto-6«-halogen-pregnene verwandelt werden. Werden die 5a,6«-Epoxyde mit Bortrifluorid— Ätherat in Benzollösung behandelt, so erhält man als Zwischenprodukte die 5«-Hydroxy-6/?-halogen-3-ketale, die nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Eisessig die gewünschten Endstoffe ergeben. Nach einer zweiten Variante werden die Ausgangsstoffe in die /l³,⁵-3-Enoläther überführt, mit einem Chlorierungsmittel behandelt und erhaltene /l⁴-3-Keto-6/3-chIorverbindungen mit Chlorwasserstoffsäure in Eisessig in 6-Stellung isomerisiert. Die 3-Enoläther, die man z. B. durch Behandlung der Ausgangsstoffe mit Orthoameisensäureester und einem Alkohol in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Schwefelsäure, erhält, werden zur Chlorierung mit unterchloriger.Säure, insbesondere mit solchen Mitteln umgesetzt, die während der Reaktion unterchlorige Säure abgeben, beispielsweise mit N-Chloramiden, -imiden, -sulfonamide^ Hypochloriten von Alkali- oder Erdalkalimetallen, ferner mit Phenyljodosodichlorid. So kann man beispielsweise mit N-Chlor-succinimid oder N-Chloracetamid in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Aceton, Dioxan usw., in Gegenwart von Natriumacetat oder Eisessig arbeiten.

Für die Einführung einer 1(2)-Doppelbindung in. die erhaltenen /l⁴-3-Keto-6-halogen-pregnene verwendet man besonders das Dehydrierungsverfahren mit Selendioxyd oder seleniger Säure in einem tertiären Alkohol, z. B. tert.-Butyl- oder Amylalkohol, wobei vorteilhaft in Gegenwart einer organischen Base, z. B. Pyridin, gearbeitet wird.

Die Erfindung wird in den, nachfolgenden Beispielen näher erläutert. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

In eine Suspension von 4 g 16,x-Methyl-17«-acetoxy-progesteron in 28 ml absolutem Dioxan gibt man ml Orthoameisensäureäthylester und 120 mg p-To-

luolsiilfonsäure-monohydrat und rührt. 30 Minuten. Dann wird unter Kühlen mit 10 ml Pyridin und 400 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther extrahiert, der Äther mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Nach Kristallisation des Rückstandes aus Methanol—Wasser erhält man das 16«- Methyl- 17«-acetoxy-3-ät hoxy-zl·¹·⁵- prcgnadien-20-on in 90%iger Ausbeute.

3 g der obigen Verbindung löst man in 90 ml Aceton, kühlt auf 0° ab, vermischt mit 1,6 g wasserfreiem Natriumsulfat, 3 g N-Chlorsuccinimid und 1,5 ml Eisessig und rührt 3 Stunden bei 0 bis 5\ Dann werden 500 ml Eiswasser zugegeben, über Nacht bei 0° stehengelassen, abgenulscht, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äther—Aceton, enthaltend wenig Pyridin, kristallisiert, wobei das loix-Methyl-oß-chlor-nrt-acetoxy-progesleron in 60-bis 65°/_oiger Ausbeute erhalten wird; X„,_a.r 236 πηχ, log e. — 4,14.

1,5 g der so erhaltenen Verbindung löst man in 75 ml Eisessig und leitet während 4 Stunden unterhalb 15" trockenes Chlorwasserstoffgas ein. Dann wird in Eiswasser gegossen, abgenutscht und aus Aceton—Hexan kristallisiert, wobei das 16/\-Methyl-6« - chlor - 17« - acetoxy - progesteron erhalten wird; λ max 238 ηιμ, löge = 4,21.

Beispiel 2

Eine Mischung von 5 g 16i\-Methyl-17\-aeetoxyprogesteron, 100 ml absolutem Benzol, 35 ml Äthylenglykol und 600 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat wird 8 Stunden unter kontinuierlicher Abscheidung des gebildeten Wassers am Rückfluß gekocht. Die abgekühlte Mischung wird mit Natriumbikarbonatlösung versetzt und die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand kristallisiert aus Aceton—Hexan und stellt das 16«-Methyl-l7«-acetoxy-3-äthylendioxy-/l⁵-pregnen-20-on dar; Ausbeute 80 bis 83%.

4 g dieser Verbindung löst man in 80 ml Chloroform, kühlt auf 0° ab, gibt 1,2 Moläquivalente Phthalmonopersäure in Ätherlösung zu und läßt 16 Stunden bei 0 bis 5° im Dunkeln stehen. Dann wird mit Wasser verdünnt, die organische Schicht mit Natriumbikarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand kristallisiert aus Aceton—Hexan und liefert das 16<x-Methyl-17«-acetoxy-3-äthylendioxy-5(\,6i\-oxidopregnan-20-on; Ausbeute 70 bis 75%.

Zu einer Lösung von 3 g der obigen Verbindung in 300 ml Äther—Benzol (1: 1) fügt man 3 ml Bortrifluorid—Ätherat und läßt die Mischung 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann wird mit Wasser verdünnt, die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Chromatographie des Rückstandes, an neutralem Aluminiumoxyd liefert das 16« - Methyl - 6/?- fluor-17« - acetoxy - 3 - äthylendioxypregnan-5«-o!-20-on; Ausbeute 45 bis 50%.

Die obige Verbindung wird in 100 ml Eisessig gelöst, mit 2 ml konzentrierter wäßriger Salzsäure versetzt und die Mischung ^l/₂ Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann verdünnt man mit Wasser, nutscht ab, wäscht mit Wasser, trocknet und kristallisiert aus Aceton—Hexan, wobei das 16«-Methyl-6/9-fluor-17«-acetoxy-progesteron erhalten wird; λ 236 ιτιμ, log ε = 4,22, Ausbeute 85 bis 90%.

Das erhaltene Produkt wird mit Salzsäuregas in

Eisessig nach den im Beispiel 1 gemachten Angaben behandelt; und man erhält nach üblicher Aufarbeitung das ^«-Methyl-OÄ-fluor-^fv-acetoxy-progesteron vom

F. 178 bis 180°.

Das ^«-Methyl- L7ft-acetoxy-progesteron läßt sich folgendermaßen gewinnen:

Eine Lösung von 10g 16-MethyM⁵-^l5-pregnadien-3/?-ol-20-on in 700 ml Methanol kühlt man auf 15".

ίο gibt 20 ml 4n-Kaliumhydroxydlösung und 40 ml 30%iges Wasserstoffsuperoxyd zu und läßt die Mischung über Nacht in der Kälte stehen. Nach dem Verdünnen mit 2750 ml Wasser erhält man das 16-Methyl-16«,17«-oxido- l⁵-pregnen-3/?-ol-20-on, das abgenutscht und getrocknet wird; F. 188 bis 190".

10 g dieser Verbindung werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst, auf 10° abgekühlt und mit 10 ml gesättigter BromwasserstofT-Eisessig-Lösiing versetzt. Nach ¹I₂ Stunden wird mit Wasser verdünnt, das Methylenchlorid abgetrennt und daraus durch Verdampfen das 16λ- Methyl-16/?- brom -/I^s- pregnen-3/3,17«-diol-20-on gewonnen.

5 g des Bromhydrins gibt man in eine Suspension von 10 g Raney-Nickel in 150 ml Methanol und kocht in Stickstoffatmosphäre während 4 Stunden.

Nach Filtration und Verdampfen des Filtrates erhält man das 16«-Methyl-/l⁵-pregnen-3/?,17f\-diol-20-on;

F. 250 bis 253°.

2 g der obigen Verbindung behandelt man mit 20 ml Acetanhydrid und 200 mg p-ToluoIsulfonsäure und läßt 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen, wobei das 3/?,17.*-Diacetat von 16«-Methyl-/l⁵-pregnen-3/9,l7,x-diol-20-on erhalten wird; F. 169 bis 172".

Hydrolyse des oben erhaltenen Produkts in 50 ml l%iger Kaliumhydroxydlösung liefert das 17«-Acetat von 16a-Methyl-/l⁵-pregnen-3//,17\-diol-20-on; F. 203 bis 205°.

Eine Mischung von 1,5 des obigen 17«-Acetates, 60 ml Toluol und 12 ml Cyclohexanon wird destilliert, bis 8 ml abdestilliert sind. Dann gibt man 3,3 g AIuminiumisopropylat in 12 ml Toluol zu und kocht 3 Stunden am Rückfluß. Nach Zugabe von Kaliumtartratlösung wird aufgearbeitet, und man erhält das 17«-Acetat von 16a^r-Methyl-/l'-pregnen-17«-ol-3,2-dion; F. 225 bis 228°.

Beispiel 3

Man kocht eine Mischung von 0,5 g 16«-MethyI-6«-fluor-17a-acetoxy-progesteron, 25 ml tert. Butanol, 0,2 g Selendioxyd und 0,1 ml Pyridin unter Stickstoff 48 Stunden am Rückfluß. Man filtriert die abgekühlte Lösung durch Kieselgel und wäscht den Filter mit wenig heißem tert.-ButanoI. Man verdampft sodann die vereinigten Filtrate im Vakuum. Der Rückstand wird in Aceton gelöst, mit Kohle behandelt, 1 Stunde gekocht, über »Celit« (Kieselgel) filtriert, zur Trockene verdampft und durch neutrales Aluminiumoxyd filtriert. Man erhält in dieser Weise das 16«-Methyl-6«-fluor-17Ä-acetoxy-/l¹'^l-pregnadien-3,20-dion vom

F. 195 bis 198°.

Beispiel 4

Eine Mischung von 2 g 16*-Methyl-6/?-chlor-17«-acetoxy-progesteron, 100 ml tert.-Butanol, 0,8 g Selendioxyd und 0,4 ml Pyridin kocht man 48 Stunden am Rückfluß in Stickstoff atmosphäre, filtriert dann

über »Celit«, wäscht mit wenig tert.-Butanol aus und verdampft die vereinigten Filtrate im Vakuum. Der Rückstand wird in Aceton gelöst, mit Kohle behandeil, 1 Stunde gekocht, über »Celit« filtriert, zur Trockne verdampft und durch. neutrales Aluminiumoxyd filtriert. Man erhält in dieser Weise d4s 16iK_TMethyl-6/? - chlor -17« - accloxy - /1^l·⁴ - prdgnädien - 3,20 - dioh; hmax 242 ιτιμ, log e = 4,20, Ausbeute 60 bis £>5%.

1,5 g der gewonnenen Verbindung löst man in 75 ml Eisessig und leitet während 4 Stunden unterhalb 15" trockenes Chlorwasserstoffgas ein. Dann wird in Eiswasser gegossen, abgenutscht und aus Aceton—Hexan kristallisiert, wobei das lofv-Methyl-6<*-chlor-17«-acetoxy-/1'-'¹-pregnadien-3,20-dion erhalten wird. λ,_ηαχ — 242 ιτιμ, löge = 4,18, Ausbeute 70 bis 75%.

Man kann die Behandlung mit Chlorwasserstoff zwecks Isomerisierung vor der Dehydrierung vornehmen und gelangt ebenfalls zum 16«-Methyl-6tt-chlor-17«-accloxy-.4¹''¹-pregnadien-3,20-dion.

Beispiel 5

Wird das Verfahren von Beispiel 3 mit 16x-Methyl-6/?-fluor-17ft-acetoxy-progesteron ausgeführt, so erhall man in etwa 60 bis 65% Ausbeute (Rohprodukt) 16λ- Methyl-6//-fluor-17i*-acctoxy-/1'>⁴-pregnadien-3,20-dion, das sich gemäß den Angaben im Beispiel 4

ίο ins 6«-Epimere umwandeln läßt. Man erhält so das im Beispiel 3 beschriebene 1 6λ-Methyl-6-λ-Μuor-17«-acetoxyi'^-pregnadien-S^O-dion (1 -Dehydro-6A-fluor-17A-aceloxy-progesleron).

In entsprechender Weise lassen sich das 17-Propionat, 16i>-Methyl-6^-fluor-17«-hydroxyprogesteron sowie dessen 1-Dehydroverbindung und das 17-Capronat des Kv
rcns herstellen.

Claims (1)

1. Patentanspruch:
   Verbindungen der Formel

   CH-,

   worin X Fluor oder Chlor und R Acetoxy, Propionoxy oder Capronyloxy bedeutet und die gestrichelte Linie füreinegegebenenfalls vorhandene Doppelbindung steht.