DE1054087B - Verfahren zur Herstellung von neuen 18-Norsteroiden - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

PATENTSCHRIFT 1 054 ANMELDETAG:

BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGE S CHRIFT:

AUSGABE DER
PATENTSCHRIFT!

kl. 12 ο 25/02

INTERIM T. KL. C 07 C 6. JULI 1957

2.APRIL 1959 24. SEPTEMBER 1959

stimmt Oberein mit aüslegeschrift

1054 087 (C 151B9 IV W 12 o)

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen 18-Norsteroiden.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren führt man 2-Methylen-hydrophenanthrene der nachstehenden Teilformel des Ringes C

R²

CH,

R¹

CH,

IO

(C H₂)« Verfahren zur Herstellung von neuen 18-Norsteroiden

Patentiert für:

CIBA Aktiengesellsdiaft, Basel (Sfcbweiz)

worin R¹ einen aktivierenden Rest und R² ein Wasserstoffatom, eine-freie oder funktionell abgewandelte Oxo- oder Oxygruppe darstellt und η die Zahlen 2 oder 3 bedeutet, durch Oxydation in die entsprechenden Hydrophenanthren-2-one über, kondensiert diese zu 18-Norsteroiden der Teilformel Beanspruchte Priorität: Schweiz vom 13. Juli 1956

(CH₂)„

und sättigt in den erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls die 13,17-Doppelbindung mit Wasserstoff ab und bzw. oder führt eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe in 17- bzw. 17a-Stellung in die Acetyl- oder freie oder veresterte Oxyäcetylgruppe über.

Als Ausgangsstoffe verwendet man besonders Verbindungen der Formel

R²

R¹

CH,

(CH₂)_m

worin η = 2 oder 3 und R¹ einen aktivierenden Rest, ζ. B. eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie eine veresterte Carboxylgruppe, eine Nitril- oder Carbonsäureamidgruppe, eine Acetyl- oder Oxyäcetylgruppe mit substituierter, insbesondere verätherter, Oxygruppe, R² ein Wasserstoff atom oder eine freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppe, z. B.

Dr. Leopold Ruzicka, Zürich,

Dr. Rudolf Anliker, Binningen,

und Dr. Hans Heusser, Kreuzungen (Schweiz),

sind als Erfinder genannt worden

eine veresterte Oxygruppe, R³ eine freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppe, z. B. eine veresterte oder verätherte Oxygruppe oder eine ketalisierte Oxogruppe, bedeutet, oder ihre im Ringsystem ungesättigten Derivate.

Die im Ringsystem ungesättigten Verbindungen können eine oder mehrere Doppelbindungen aufweisen, vorzugsweise eine vom Kohlenstoffatom 8 a ausgehende Doppelbindung. Die Ausgangsstoffe sind im Patent 1 049 855 beschrieben. Die oxydative Spaltung der Methylendoppelbindung geschieht durch direkte Hydroxylierung mit Osmiumtetroxyd oder durch Epoxydation mit Persäuren, Hydrolyse und anschließende Glykolspaltung mit Bleitetraacetat oder Per jodsäure, durch Ozonisierung und Spaltung der Ozonide oder durch Oxydation mit Kaliumpermanganat.

Die Kondensation der Hydröphenanthren-2-one zu den 13,17-ungesättigten 18-Norsteroiden erfolgt in Gegenwart von Katalysatoren oder Kondensationsmitteln in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in Gegenwart von stark alkalischen Kondensationsmitteln, wie Alkalimetallhydroxyden oder -alkoholaten, -amiden oder

' 909606/417

3 4

-hydriden, wie Kaliumhydroxyd, Natriumäthylat, Na- Kupfers, Aluminiums, Zinns und der Alkalimetalle. Man

triumamid oder Natriumhydrid, oder in Gegenwart von gelangt dabei zu den Methylketonen, die sich, wie oben

Katalysatoren, wie Piperidinacetat, -benzoat oder Tri- beschrieben, in Oxymethylketone umwandeln lassen,

äthylaminbenzoat in einem inerten Lösungsmittel, wie Werden Säureester mit den Methylmetallverbindungen

z. B. Dioxan, Benzol, Toluol oder Xylol. 5 umgesetzt, so entstehen aus den intermediär gebildeten

Die gegebenenfalls vorzunehmende Absättigung der Carbinolen durch Wasserabspaltung Verbindungen, die 13(17)-ständigen Doppelbindung in den erhaltenen 18-Nor- am Kohlenstoffatom 20 eine Methylengruppierung aufsteroiden kann auf chemischem oder biochemischem weisen. Durch Oxydationsmittel läßt sich diese durch Wege erfolgen. Für die chemische Reduktion kommen eine Oxogruppe ersetzen. Genannt sei hier beispielsweise sowohl katalytisch angeregter als auch nascierender io die Oxydation mit einer Verbindung des owertigen Chroms, Wasserstoff in Frage. So läßt sich diese Doppelbindung wie Chromsäure, Permanganat, durch Ozonisierung und beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart eines Spaltung der Ozonide, durch Einwirkung von Peroxyden, Palladiumkatalysators oder durch Einwirkung von Alkali- wie Benzopersäüre, Phthälmonopersäure oder Wasserstoff metallen, insbesondere Lithium, in flüssigem Ammoniak superoxyd, vorteilhaft in Gegenwart von Osmiumtetr- oder einem niederen aliphatischen Amin, wie Methyl- 15 oxyd, und die Spaltung der bei der Hydrolyse der Oxydoder -Äthylamin, reduzieren. ringe oder durch direkte Anlagerung je zweier Hydroxyl-

Für die Umwandlung einer freien oder funktionell gruppen an die Doppelbindung entstandenen Glykole, abgewandelten Carboxylgruppe in 17- bzw. 17a-Stellung z. B. mittels Bleitetraacetat oder Perjodsäure.
in die Acetyl- oder Oxyacetylgruppe stehen verschiedene Bei der Umsetzung der Nitrile mit Methylmetall-Methoden zur Verfügung. So kann man die entsprechenden 20 verbindungen erhält man Imino verbindungen, die sich Säurehalogenide mit Diazomethan umsetzen oder auf durch hydrolysierende Mittel zu Ketonen verseifen lassen, funktionelle Derivate der Säuren, wie Halogenide, Ester, Soll im Ring A eine Oxogruppe gebildet werden, so Säureamide oder Nitrile, Methylmetallverbindungen ein- kann z. B. eine veresterte Oxygruppe durch Verseifung wirken lassen. mit Hilfe von Alkalimetall-bicarbonaten, -carbonaten

Die Umsetzung der Säurehalogenide mit Diazomethan 25 oder -hydroxyden und anschließende Oxydation, z. B. kann mit einem Überschuß der letzteren durchgeführt mit einer Verbindung des owertigen Chroms, wie Chromwerden, wobei man unter Halogenwasserstoff abspaltung trioxyd in Eisessig oder Chromtrioxyd-Pyridin-Komdie Diazoketone erhält. Wird andererseits die Diazo- plex, oder mit einem Metallalkoholat oder -phenolat in methanl'ösung allmählich zum Säurehalogenid zugegeben, Gegenwart von Ketonen, wie. Aceton oder Cyclohexanon, so reagiert die bei der Kondensation frei werdende 30 oder eine ketalisierte Oxogruppe durch Spaltung mit Halogenwasserstoffsäure mit intermediär entstehendem wäßrigen Säuren in eine freie Oxogruppe umgewandelt Diazoketon, so daß man das entsprechende Halogenketon werden,
gewinnt. Geschützte Oxy- oder Oxogruppen werden, falls dies

Zur Bildung von Oxyketonen werden erhaltene Diazo- nicht schon im Verlaufe anderer Umsetzungen geschehen ketone in rohem Zustand oder nach Abtrennung und 35 ist, zum Schluß in Freiheit gesetzt. So lassen sich z. B. Reinigung mit hydrolysierenden Mitteln, beispielsweise Ketale und Acetale, und zwar sowohl offenkettige wie mit Wasser oder verdünnten Säuren, wie z. B. Schwefel- cyclische, z. B. Äthylenketale, durch Behandlung mit säure, oder mit organischen Sulfonsäuren, wie Methan- Mineralsäuren oder Sulfonsäuren bei Zimmertemperatur, sulfonsäure oder Toluolsulfonsäure, behandelt. Ester der vorteilhaft in Gegenwart eines Ketons, wie Aceton oder Oxyketone lassen sich durch Umsetzung der Diazoketone 40 Brenztraubensäure, oder auch durch gelindes Erwärmen mit wasserarmen organischen oder anorganischen Säuren, mit verdünnter Essigsäure spalten. Unter denselben beispielsweise mit Essigsäure, ferner auch mit Propion- sauren Bedingungen werden auch Enoläther oder Tetrasäure, Buttersäure, Trimethylessigsäure, Crotonsäure, hydropyranyläther gespalten. Benzyläther können außer-Oenanthsäure, Palmitinsäure, Benzoesäure, Phenylessig- dem leicht mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysäure, ß-Phenylpropionsäure, /S-Cyclopentylpropionsäure, 45 sators, z. B. Palladium auf Trägersubstanzen, wie Tier-Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure kohle oder Erdalkalicarbonaten, gespalten werden,
oder Borsäure gewinnen. Werden als Zwischenprodukte Muß eine Doppelbindung in 1 (2)- und bzw. oder Halogenketone gebildet, so lassen sich diese durch 4(5)-Stellung eingeführt werden, so kann dies in üblicher alkalische Mittel, beispielsweise mit Bicarbonaten, in Weise, z. B. durch Halogenierung des 3-Ketons und die freien Oxyketone oder mit Salzen der obengenannten 50 nachträgliche Halogenwasserstoffabspaltung oder durch Säuren in deren Ester umwandeln. Die Oxyketone und Dehydrierung des 3-Ketons mit einer dehydrierend ihre Ester können auch aus den Methylketonen auf di- wirkenden Selenverbindung, insbesondere mit Selenrektem oder indirektem Wege erhalten werden. So dioxyd oder seleniger Säure, vorteilhaft in Gegenwart gewinnt man sie durch Einwirkung geeigneter Oxy- eines tertiären Alkohols, wie tert. Butanol oder Amylendationsmittel, z. B. Bleitetraacylaten, wie Bleitetraacetat 55 hydrat, geschehen.

oder Aryljodosoacylaten. Man kann aber auch die Schließlich lassen sich die erhaltenen Verfahrens-

Methylketone in 21-Stellung direkt oder indirekt (über produkte, insbesondere die lS-Nor^O-oxo^l-oxy-preg-

die 21-Oxalylderivate) halogenieren und die so erhaltenen nene, in bekannter Weise in ihre Ester verwandeln. In

Halogenketone gemäß den obigen Angaben in die Oxy- diesen Estern und bzw. oder Enolestern sind die Säure-

ketone oder ihre Ester überführen. . 60 reste solche beliebiger organischer oder anorganischer

Die Methylketone können aus den Diazoketonen durch Säuren, wie aliphatischer, alicyclischer, araliphatischer, Reduktion mit Metallen, z. B. Zink, Kupfer, Magnesium aromatischer oder heterocyclische Carbon-, Thioncarbon-, oder ihre Legierungen, in Gegenwart der verschiedensten Thiolcarbon-oder Sulfonsäuren, vorzugsweise der Ameisen-Lösungsmittel, wie Alkohole, wäßriger Alkohole, niederer säure, Essigsäure, Chloressigsäure, Trifluoressigsäure, aliphatischer Säuren, Halogenwasserstoffsäuren und Al- 65 Propionsäure, Buttersäuren, Valeriansäuren, Trimethylkalien, erhalten werden. essigsäure, Capronsäuren, Oenanthsäuren, Caprylsäuren,

Die genannten Säurehalogenide können auch mit Palmitinsäüren, Undecylensäure, /3-Cyclopentylpropion-

Methylmetallverbindungen, z. B. denjenigen des Magne- säure, Hexahydrobenzoesäure, Benzoesäure, Phenylessig-

siums, Cadmiums und Zinks, umgesetzt werden; zu säure, Cyclohexylessigsäure,Phenylpropionsäuren, Furan-

erwähnen sind ferner Verbindungen des Quecksilbers, 70 carbonsäure, Schwefelsäuren oder Phosphorsäure!!

Die Verfahrensprodukte sind im Ringsystem gesättigte oder ungesättigte 18-Norsteroide mit der nachstehenden Teilformel des Ringes C

insbesondere Verbindungen der Formel

R²

(CH₂),

worin η = 2 oder 3, R¹ eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie eine veresterte Carboxylgruppe, eine Nitril- oder Carbonsäureämidgruppe, eine Acetyl- oder Oxyacetylgruppe mit freier oder substituierter, insbesondere veresterter Oxygruppe, R² ein Wasserstoffatom, eine freie oder funktionell abgewandelte, z. B. veresterte Oxygruppe oder eine freie oder funktionell abgewandelte Oxogruppe, R³ eine freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppe, z. B. eine veresterte oder verätherte Oxygruppe oder eine ketalisierte Oxogruppe, bedeutet. Die im Ringsystem ungesättigten Verbindungen weisen die Doppelbindung insbesondere in 4(5)-, 5(6)- und bzw. oder 13(17)-Stellung auf. Die Verfahrensprodukte sollen als Heilmittel oder als Zwischenprodukte zur Herstellung neuer Steroide Verwendung finden. 18-Norprogesteron und 18-Nor-13,17-dehydro-progesteron zeichnen sich durch eine starke progestative Wirkung aus.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

500 mg des im Patent 1 049 855 beschriebenen A^SaAß-(y'-Cyanpropyl)-2-methylen-7,7-äthylen-dioxy-4b/?-methyl-1,2,3,4^α,4^5,6,7,8,10, lOaß-dodecahydrophenanthren werden in 2 cm³ Pyridin und 8 cm³ absolutem Chloroform (mit 1 °/₀ Äthanol stabilisiert) gelöst. Durch die heftig turbinierte Lösung wird bei —15 bis —18° ein Ozonstrom geleitet. Im genau gemessenen Ozonstrom fließen 21,35 mg Ozon pro Minute. Nach 400 Sekunden (= 2 Äquivalente Ozon) wird die Ozonisation unterbrochen und das Reaktionsgefäß während 10 Minuten mit Stickstoff gespült. Man verdünnt anschließend mit 16 cm³ eines auf —15° gekühlten Gemisches von 4 cm³ Wasser, 8 cm³ Pyridin und 4 cm³ Eisessig und fügt etwa 1 g mit verdünnter Essigsäure aktivierten Zink-Staub unter heftigem Turbinieren zu. Nach 15 Minuten wird das kalte Reaktionsgemisch (—15°) sofort filtriert. Mit Benzol wird ausgiebig nachgewaschen. Die organische Phase wäscht man der Reihe nach dreimal mit Wasser, zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und dreimal mit Wasser, trocknet sie und verdampft sie sorgfältig im Vakuum. Der kristalline Rückstand (520 mg) wird an Aluminiumoxyd (Akt. III) chromatographiert. Mit Benzol—Petroläther (4:1) lassen sich 53 mg unverändertes Ausgangsmaterial vom F. 138 bis 139° eluieren, während die Benzolfraktionen 432 mg reines A ^8a-l/?-(/-Cyanpropyl)-4b,S - methyl - 7,7 - äthylendioxy -1,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,10, lOa/J-dodecahydrophenanthren-2-on vom F. T37° liefern.

ίο [a]|² = —47° (Chloroform). Im IR-Absorptionsspektrum sind folgende Banden zu beobachten: 1712 cm-¹ (6-Ring-Keton); 2240 cm"¹ (aliphatisches Nitril).

100 mg Δ ⁸M/^(/-Cyanpropyl)-4b/?-methyl-7,7-äthylendioxy-1 ,2 A44aa,4b,5A7,840^0ajS-dodecahydropherianthren-2-on vom F. 135° werden unter Stickstoff zu-, sammen mit 20 cm³ 0,5 η alkoholischer Natriumäthylatlösung 1 Stunde stehengelassen und anschließend 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die kalte Reaktionslösung wird auf Eis gegossen und mit Choroform extiahiert.

Der ölige Rückstand des Choroformextrakts (87 mg) chromatographiert man an Aluminiumoxyd (Akt. III). Mit Benzol - Petroläther 1:4 lassen sich 53 mg /l⁵'¹³'¹⁷-3,3-Äthylendioxy-18-nor-ätiadiensäurenitril vom F. 150° eluieren. Das erhaltene reine Nitril vom F. 173° weist im UV ein Maximum bei 227 ΐημ (log ε = 4,13) auf. [α]ο = —97° (Chloroform). Im IR sind Banden bei 2220 cm-¹ (α,/3-ungesättigtes Nitril) und bei 1645 cm-¹ (13,17-Doppelbindung) sichtbar. Als Kondensationsmittel eignet sich speziell auch Natrium-tertiär-amylat in Benzol.

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 103 mg Δ ^8a-l/?-(y'-Cyanpropyl)-2 - methylen - 7,7- äthylendioxy -4b/?- methyl -1,2,3,4,4 aa, 4b,5,6,7,8,10,10a/3-dodecahydrophenanthren in 1,5 cm³ absolutem Benzol werden 77 mg Osmiumtetroxyd gegeben. Die Lösung läßt man 12 Stunden stehen, verdünnt anschließend mit 7 cm³ Äthanol, schüttelt während 4 Stunden bei Zimmertemperatur nach Zugabe von 0,7 g Natriumsumt in 4 cm³ Wasser und filtriert durch Kieselgur (bekannt unter der Handelsbezeichnung Celite). Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und mit Chloroform extrahiert. Der Rückstand des Chloroformextraktes (104 mg) kristallisiert aus Methanol—Wasser. Das reine Glykol schmilzt bei 194°, [a]_D = - 44° (Chloroform). Das rohe Glykol (104 mg) wird in einem Gemisch von 12 cm³ Methanol und 3 cm³ Pyridin gelöst und nach Zufügen von 500 mg Perjodsäure in 2 cm³ Wasser 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch verdünnt man mit Wasser und extrahiert mit Chloroform. Die nach Verdampfen des Lösungsmittels zurückbleibende rohe Verbindung (92 mg) schmilzt bei 129°. Durch dreimaliges Umkristallisieren steigt der Schmelzpunkt auf 137°. Das so gewonnene Δ. ^8α-1 β-(γ'-Cyanpropyl)-4b/?-methyl-7,7-äthylendioxy-l,2,3,4,4aa, 4b,5,6,7,8,10,10a_/e~dodecahydrophenanthren-2-on ist mit der durch Ozonisation erhaltenen, im Beispiel 1 beschriebenen Verbindung in jeder Beziehung identisch. Die Überführung zum 18-Norsteroid erfolgt gemäß Beispiel 1.

Beispiel 3

a) Zu einer Methylmagnesiumbromidlösung, bereitet aus 2,2 g Magnesium, 10 g Methylbromid und 20 cm³ absolutem Äther, werden rasch 277 mg des im Beispiel 1 beschriebenen Δ ^5il3'¹⁷-3,3-Äthy.lendioxy-18-nor-ätiadiensäurenitrils in 20cm³ Äther zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Feuchtigkeitsausschluß 48 Stunden

am Rückfluß erhitzt, anschließend auf Q°-gekühlt und tropfenweise mit Wasser zersetzt. Nach Zugabe von Ammoniumchlorid extrahiert man mit Chloroform. Der gelbe ölige Rückstand (310 mg) wird in 25 cm³ Dioxan und 25 cm³ Wasser gelöst und 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Reaktionslösung engt man im Vakuum ein und extrahiert mit Chloroform. Zur Reinigung wird der Rückstand an Aluminiumoxyd (Akt. III) adsorbiert. Mit Petroläther—Benzol (1:1) lassen sich 193 mg reines A ⁵'·¹³·¹⁷ - 3,3 - Äthylendioxy - 20 - oxo -18 - nor - pregnadien gewinnen. [a]_D =.— 76° (Chloroform). F. = 135°. Im UV zeigt die Verbindung ein Maximum bei 256 ταμ (löge = 4,2). IR-Banden bei 1622 und 1678 cm-¹ (a,/?-ungesättigtes Keton).

b) In einem Dreihalskolben wird sorgfältig getrocknetes und vorgekühltes Ammoniakgas kondensiert. Bei — 45° wird in das flüssige Ammoniak (300 cm³) unter heftigem Rühren rasch 250 mg blankes Lithium eingetragen. Anschließend wird eine Lösung von 1 g des vorstehend beschriebenen Zl^5;13>17-3,3-Äthylendioxy-20-oxo-18-nor-pregnadiens in 50 cm³ Äther in die dunkelblaue Lithiumlösung eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei — 45° während 2-Stunden heftig durchmischt und anschließend auf zerstoßenes Eis gegossen. Mit Äther extrahiert man die organischen Anteile. Das rohe Produkt wird an Aluminiumoxyd (Akt. III) adsorbiert. Die Petroläther-Benzol-(l: 1)-Fraktionen liefern 763 mg zJ⁵-3,3-Äthylendioxy-20-oxo-18-nor-pregnen. Im IR Banden bei 1715, 1223 und 1174 cm-¹

30

-C =

CH,

67 mg des im Beispiel 3 beschriebenen zd^5;13'¹⁷-3,3-Äthylendioxy-20-Oxo-18-nor-pregnadieris erhalten.

Beispiel 5
100 mg/J^8a-1/3-((5'-Oxoamyl)-7,7-äthylendioxy-4b_/5-me-

thren-2-on vom F. 201° werden in 27 cm³ Methanol und 3 cn?³ Wasser gelöst und nach Zugabe von 1,5 g Kaliumcarbonat unter Stickstoff 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die kalte Reaktionslösung wird mit gleichem Volumen Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Rückstand wird an Aluminiumoxyd chromatographiert. Dabei lassen sich mit Petroläther—Benzol 44 mg reines A^s'·¹³·¹⁷-

3,3-Äthylendioxy-20-oxo-18-nor-pregnadien vom F. 144° gewinnen.

Beispiel 6

Eine Lösung von reinem A ^8α-1 /3-(o'-Oxoamyl)-7,7-äthylendioxy-4b^-methyl-l,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,10,10a_/3-dodecahydrophenanthren-2-on vom F. 201° in 10cm³ Isopropyläther und.2 cm³ absolutem Benzol werden über 500 mg Aluminiumoxyd (Akt. I) 2 Stunden am Rücknuß gekocht. Das kalte Reaktionsgemisch wird durch »Celite«· filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Aluminiumoxyd (Akt. III) chromatographiert. Die Petroläther-Benzol-(1 : 1)-Fraktionen liefern 23 mg Zl⁵;¹³'¹⁷-3,3-Äthylendioxy-20-oxo-18-nor-pregnadien vom F. 143°, welches aus Aceton—Hexan in Prismen kristallisiert. Mit Benzol Werden 17 mg Ausgangsmaterial erhalten.

35

Claims (3)

Patentansprüche: In der erhaltenen Verbindung läßt sich die Ketalgruppe in 3-Stellung wie folgt spalten: 500mg Zl5-3,3-Äthylendioxy-20-oxo-18-nor-pregnen werden in 20 cm3 Aceton gelöst, mit 0,2 cm3 2n-Salzsäure versetzt und 15 Minuten auf dem Wasserbad erhitzt. Nach Verdünnen mit Wasser dampft man das Aceton im Vakuum ab und extrahiert mit Äther. Aus Methanol— Wasser lassen sich aus dem Ätherextrakt 415 mg reines J4-3,20-Dioxo-18-nor-pregnen (18-Norprogesieron) in feinen Nadeln kristallisieren. Im UV weist die Verbindung ein Maximum bei 240 τημ (log ε = 4,23) auf. Im IR Banden bei 1672 und 1622 cm-1 (α,β-ungesättigtes Keton) und 1715, 1220 und 1170 cm-1 (Methylketon). Beispiel 4 600 mg des im Patent 1 049 855 beschriebenen ASa-iß- (δ'- Oxoamyl)-2-methylen-4 b /S-methyl-7,7- äthylendioxy-, werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, ozonisiert. Nach Chromatographie an Aluminiumoxyd (Akt. III) lassen sich neben 153 mg Ausgangsmaterial 425 mg reines ASa-i j3-((5'-Oxoamyl)-7,7-äthylendioxy-4b/S-metbyl-l ,2,3, 4,4aa,4b,5,6,7,8,10,10a/9-dodecahydrophenanthren-2-on vom F. 181° isolieren, [d]r> = —71° (Chloroform). 100 mg der reinen Verbindung vom F. 181° werden unter Stickstoff zusammen mit 20 cm3 0,5 η alkoholischer Natriumäthylatlösung 1 Stunde stehengelassen und anschließend 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die kalte Reaktionslösung wird auf Eis gegossen und mit Chloroform extrahiert Der Rückstand wird an Aluminiumoxyd chromatögraphiert. Mit Petroläther—Benzol (4:1) werden

1. Verfahren zur Herstellung von neuen 18-Norsteroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Methylen-hydrophenanthrenderivate der nachstehenden Teilformel des Ringes C

worin R¹ einen aktivierenden Rest und R² ein Wasserstoffatom oder eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe oder -oxogruppe darstellt und η die Zahlen 2 oder 3 bedeutet, oxydiert, die erhaltenen entsprechenden Hydrophenanthren-2-one zu 18-Norsteroiden der Teilformel

(CH₈),,

kondensiert und in den erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls die 13(17)-ständige Doppelbindung mit Wasserstoff absättigt und bzw. oder eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe in 17- bzw. 17 a-Steilung in die Acetyl- oder in eine freie oder veresterte Oxvacetvlgruppe überführt.

2. Verfahren nach Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoffe Verbindungen der Formel

R²

H₃C

CH,

R¹

CH₂

ί
(CH₂)„

IO

R³

verwendet, worin η = 2 oder 3 und R¹ einen aktivierenden Rest, z.B. eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie veresterte Carboxylgruppe, eine Nitrü- oderCarbonsäureamidgrappe, eine Acetyl- oder Oxyacetylgruppe mit substituierter, insbesondere verätherter, Oxygruppe, R² ein Wasserstoffatom oder eine freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppe, z.B. eine veresterte Oxygruppe, R³ eine freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppe, z. B. eine veresterte oder verätherte Oxy-

gruppe oder eine ketalisieite Ctograppe, bedeutet, oder ihre im Ringsystem !ungesättigten Derivate.,

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet,, daß man als Ausgangsstoffe Verbindungen der Formel

verwendet, die, ausgehend vom Kohlenstoffatom 8 a, eine Doppelbindung aufweisen und in denen R¹ eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder eine Acetylgruppe und R³ eine freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppe bedeutet.

©809 788/347 3.59 (909 £06/417 9. 59)