DE1249871B - Verfahren zur Herstellung von 8,8-disubstituierten Pseudoxanthmdem aten - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:
Deutsche Kl.:

C O 7 D

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07d

, 4 73 .-ΜΙ 249871- .'■/
V26852IVd/12p .
25. September 1964
14. September 1967

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung bisher unbekannter Pseudoxanthinderivate der allgemeinen Formel

Ri-N

worin Ri und/oder R2 Wasserstoffatome oder Alkylgruppen darstellen, die geradkettig oder verzweigt sein können, während R3 eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Hydroxy- oder tertiäre Aminogruppe substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet, wobei die Alkylreste der tertiären Aminogruppe auch mit dem Stickstoffatom zu einem gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen heterocyclischen Ring geschlossen sein können.

Pseudoxanthinderivate obiger Struktur sind bislang noch nicht beschrieben worden. Als Bezeichnungen für das Ringsystem sind noch Isoxanthin oder 8-H-Xanthin möglich. Es unterscheidet sich vom Xanthin, mit dem es isomer ist, durch die Verschiebung zweiter Doppelbindungen. Diese vom Erfinder erstmals hergestellten Pseudoxanthinderivate enthalten das 2-Isoimidazol- = 2 H-Imidazolgerüst, das zuerst von M. W e i s s in »J. Am. Chem. Soc«, Bd. 74, 1952, S. 5193, aufgeführt wird, im Purinmolekül.

Es wurde gefunden, daß man zu den Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel auf einem einfachen Weg gelangt, wenn man die entsprechend substituierten Xanthinderivate der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung von
8,8-disubstituierten Pseudoxanthinderivaten

Anmelder:

VEB Arzneimittelwerk Dresden,

Radebeul 1, Wilhelm-Pieck-Str. 35

Als Erfinder benannt:
Dr. Herbert Goldner, Radebeul;
Dr. Günther Dietz, Dresden;
. Dr. Ernst Carstens, Radebeul

Anwesenheit der Methylgruppe in der 8-Stellung des Xanthinderivates. Die thermische Umlagerung läßt sich sowohl in Abwesenheit als auch in Gegenwart eines indifferenten organischen Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, Xylol oder Cyclohexanol, durchführen.

Die Herstellung der Ausgangsprodukte erfolgt in nicht beanspruchter Weise durch Einwirkung von Oxydationsmitteln, z. B. i-Amylnitrit oder salpetriger Säure, auf entsprechend substituierte 4-Amino-5-nitrosouracile nach der allgemeinen Gleichung

R₁-N

NO

NH — CH₂ · CH₃

OR₃

Ri-N

OH

HONO

-H₂

CH₃

wobei Ri, R₂ und R₃ obige Bedeutung besitzen, wobei Ri und R₂ obige Bedeutung besitzen. Dabei erhitzt.' Das geschieht z. B. durch einfaches Erhitzen 50 kann man vorteilhaft auch so verfahren, daß man das

für die

über ihren Schmelzpunkt. Voraussetzung Bildung der Pseudoxanthinderivate ist dabei

entsprechend substituierte 4-Aminouracilderivat nitrosiert, z. B. in Alkohol mit'überschüssigem i-Amyl-

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nitrit und ohne Isolierung der zuerst entstehenden 5-Nitrosoverbindung in der Reaktionsmischung bis zum Verschwinden der Nitrosofarbe unter Rückfluß erhitzt. Die Erhitzungsdauer beträgt im allgemeinen 15 bis 60 Minuten.

Die zum Teil bei dem Erhitzen durch Wasserabspaltung aus den 5-Nitrosoverbindungen mit entstandenen entsprechenden Xanthinderivate können beispielsweise durch Umkristallisieren abgetrennt werden. Auch können die7-Hydroxyxanthin-Xanthin-Gemische z. B. durch Lösen in 1 η-Natronlauge und fraktionierte Ausfällung mit Kohlendioxid (Xanthin) und anschließende Fällung mit Salzsäure .(7-Hydroxyderivat) gereinigt werden.

Durch Umsetzungen der 7-Hydroxyxanthine mit einer entsprechenden Halogenverbindung der allgemeinen Formel R3 — Hai, worin R3 die obengenannte Bedeutung besitzt und Hai ein Halogenatom bedeutet, werden schließlich nach an sich bekannten Methoden die als Ausgangsstoffe verwendeten sub- 20 gefunden stituierten 7-Hydroxy-8-methylxanthinderivate erhalten.

Die neuen Pseudoxanthinderivate können als Arzneimittel, z. B. Herz- und Kreislaufmittel, Verwendung finden. Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.

Beispiell

2,25 g (0,01 Mol) 7-Methoxy-8-methyltheophyllin, Fp. 187 bis 187,5⁰C, werden in einem offenen Kolben im ölbad geschmolzen und 10 Minuten auf dieser Temperatur gehalten. Die Substanz zeigt nach dem Abkühlen und einer Umkristallisation aus Alkohol einen Schmelzpunkt von 232 bis 232,5⁰C, Ausbeute: 92°/o S-Methoxy-S-methylpseudotheophyllin. Molekulargewicht: C9H12N4O3: 224.

Berechnet... C 48,2%, H 5,4%; gefunden ... C 48,4%, H 5,5%.

Das als Ausgangsmaterial benötigte 7-Methoxy-8-methyltheophyllin ist auf folgendem Wege zugänglich: 18,3 g (0,01 Mol) l,3-Dimethyl-4-äthylaminouracil werden in 100 ml Alkohol gelöst und durch Zugabe von 35 ml i-Amylnitrit und wenigen Tropfen äthanolischer Salzsäure nitrosiert. Danach wird 20 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das mitgebildete 8-Methyltheophyllin abgesaugt und die Mutterlauge eingeengt, wobei in der Hauptsache die 7-Hydroxyverbindung isoliert wird (12 g). Fp. (nach Umkristallisation aus Wasser) 183 bis 184°C. Die Reinigung durch Lösen in 1 η-Natronlauge und fraktionierte Ausfällung mit Kohlendioxyd ergibt kein 8-Methyltheophyllin mehr. Durch Ansäuern mit Salzsäure fällt das 7-Hydroxy-8-methyltheophyllin aus, Fp. 184 bis 184,5° C, Ausbeute: 10 g, welches 1 Mol Kristallwasser enthält. Ein weiterer Teil kann aus den Umkristallisationsmutterlaugen des ersten und zweiten Teiles gewonnen und anschließend gereinigt werden.

Molekulargewicht: C₈Hi₀N₄O₃: 210+ IH₂O: 228.

Berechnet ... C 42,1%, H 5,3%; gefunden ... C 41,9%, H 5,4%.

2,3 g (0,01 Mol) 7-Hydroxy-8-methyltheophyllin werden mit 5 ml Methyljodid in 150 ml Aceton und in Gegenwart von 2,5 g Kaliumcarbonat 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wird heiß abgesaugt und das Aceton abdestilliert. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 81% 7-Methoxy-8-methyItheophyllin, Fp. 187 bis 187,5⁰C.

Molekulargewicht: CgHi₂N₄O₃: 224.

Berechnet ... C 48,2%, H 5,4%; gefunden ... C 48,15%, H 5,3%.

Beispiel 2

2,4 g (0,01 Mol) 7-Äthoxy-8-methyltheophyllin, Fp. 144,5 bis 146°C, erhalten aus 7-Hydroxy-8-methyltheophyllin und Äthyljodid, werden in einem offenen Kolben 10 Minuten auf 180°C erhitzt. Die Substanz zeigt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol einen Schmelzpunkt von 172 bis 174° C, Ausbeute: 83% S-Äthoxy-S-methylpseudotheophyllin.

Molekulargewicht: C10H14N4O3: 238. Berechnet ... C 50,4%, H 5,9%;

C 50,7%, H 6,1%. Beispiel 3

2,4 g (0,01 Mol) 7-Äthoxy-8-methyltheophyllin werden in 20 ml Dimethylformamid 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen werden g 8-Äthoxy-8-methylpseudotheophyllin, Fp. 171 bis 173⁰C, erhalten.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 8,8-disubstituierten Pseudoxanthinderivaten der allgemeinen Formel

worin Ri und/oder R₂ Wasserstoffatome oder Alkylgruppen darstellen, die geradkettig oder verzweigt sein können, während R3 eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine^ Hydroxy- oder tertiäre Aminogruppe substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet, wobei die Alkylreste der tertiären Aminogruppe auch mit dem Stickstoffatom zu einem gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen heterocyclischen Ring geschlossen sein können, dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechend substituierte Xanthinderivate der allgemeinen Formel

OR₃

CH₃

wobei Ri, R₂ und R₃ die obengenannte Bedeutung besitzen, erhitzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem indifferenten, organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.

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