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DE1249871B - Process for the preparation of 8,8-disubstituted pseudoxanthems - Google Patents

Process for the preparation of 8,8-disubstituted pseudoxanthems

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Publication number
DE1249871B
DE1249871B DENDAT1249871D DE1249871DA DE1249871B DE 1249871 B DE1249871 B DE 1249871B DE NDAT1249871 D DENDAT1249871 D DE NDAT1249871D DE 1249871D A DE1249871D A DE 1249871DA DE 1249871 B DE1249871 B DE 1249871B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
derivatives
general formula
disubstituted
preparation
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DENDAT1249871D
Other languages
German (de)
Inventor
Radebeul Dr Günther Dietz Dresden Dr Ernst Carstens Radebeul Dr Herbert Goldner
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Teva GmbH
Original Assignee
Arzneimittelwerk Dresden GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Publication date
Publication of DE1249871B publication Critical patent/DE1249871B/en
Pending legal-status Critical Current

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

DEUTSCHESGERMAN

PATENTAMTPATENT OFFICE

AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL

Int. CL:
Deutsche Kl.:
Int. CL:
German class:

C O 7 DC O 7 D

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
Number:
File number:
Registration date:
Display day:

C07dC07d

, 4 73 .-ΜΙ 249871- .'■/
V26852IVd/12p .
25. September 1964
14. September 1967
, 4 73.-ΜΙ 249871-. '■ /
V26852IVd / 12p.
September 25, 1964
September 14, 1967

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung bisher unbekannter Pseudoxanthinderivate der allgemeinen FormelThe invention relates to a method of manufacture previously unknown pseudoxanthine derivatives of the general formula

Ri-NRi-N

worin Ri und/oder R2 Wasserstoffatome oder Alkylgruppen darstellen, die geradkettig oder verzweigt sein können, während R3 eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Hydroxy- oder tertiäre Aminogruppe substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet, wobei die Alkylreste der tertiären Aminogruppe auch mit dem Stickstoffatom zu einem gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen heterocyclischen Ring geschlossen sein können.wherein Ri and / or R2 are hydrogen atoms or alkyl groups represent, which can be straight-chain or branched, while R3 is optionally through a halogen atom, a hydroxy or tertiary amino group substituted alkyl, cycloalkyl, aryl or aralkyl group, where the alkyl radicals of the tertiary amino group also with the nitrogen atom to a heterocyclic ring which is optionally interrupted by a further heteroatom can be closed.

Pseudoxanthinderivate obiger Struktur sind bislang noch nicht beschrieben worden. Als Bezeichnungen für das Ringsystem sind noch Isoxanthin oder 8-H-Xanthin möglich. Es unterscheidet sich vom Xanthin, mit dem es isomer ist, durch die Verschiebung zweiter Doppelbindungen. Diese vom Erfinder erstmals hergestellten Pseudoxanthinderivate enthalten das 2-Isoimidazol- = 2 H-Imidazolgerüst, das zuerst von M. W e i s s in »J. Am. Chem. Soc«, Bd. 74, 1952, S. 5193, aufgeführt wird, im Purinmolekül. Pseudoxanthine derivatives of the above structure have not yet been described. As designations isoxanthine or 8-H-xanthine are also possible for the ring system. It is different from the Xanthine, with which it is isomeric, by shifting two double bonds. This from Pseudoxanthine derivatives produced by the inventor for the first time contain the 2-isoimidazole = 2 H-imidazole structure, that was first mentioned by M. W e i s s in »J. At the. Chem. Soc ", Vol. 74, 1952, p. 5193, in the purine molecule.

Es wurde gefunden, daß man zu den Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel auf einem einfachen Weg gelangt, wenn man die entsprechend substituierten Xanthinderivate der allgemeinen Formel It has been found that to the compounds of the general formula given above on a easy way if you get the appropriately substituted xanthine derivatives of the general formula

Verfahren zur Herstellung von
8,8-disubstituierten Pseudoxanthinderivaten
Process for the production of
8,8-disubstituted pseudoxanthine derivatives

Anmelder:Applicant:

VEB Arzneimittelwerk Dresden,VEB Arzneimittelwerk Dresden,

Radebeul 1, Wilhelm-Pieck-Str. 35Radebeul 1, Wilhelm-Pieck-Str. 35

Als Erfinder benannt:
Dr. Herbert Goldner, Radebeul;
Dr. Günther Dietz, Dresden;
. Dr. Ernst Carstens, Radebeul
Named as inventor:
Dr. Herbert Goldner, Radebeul;
Dr. Günther Dietz, Dresden;
. Dr. Ernst Carstens, Radebeul

Anwesenheit der Methylgruppe in der 8-Stellung des Xanthinderivates. Die thermische Umlagerung läßt sich sowohl in Abwesenheit als auch in Gegenwart eines indifferenten organischen Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, Xylol oder Cyclohexanol, durchführen. Presence of the methyl group in the 8-position des Xanthine derivatives. The thermal rearrangement can be carried out either in the absence or in the presence an inert organic solvent such as dimethylformamide, xylene or cyclohexanol.

Die Herstellung der Ausgangsprodukte erfolgt in nicht beanspruchter Weise durch Einwirkung von Oxydationsmitteln, z. B. i-Amylnitrit oder salpetriger Säure, auf entsprechend substituierte 4-Amino-5-nitrosouracile nach der allgemeinen GleichungThe production of the starting products takes place in a manner not claimed by the action of Oxidizing agents, e.g. B. i-amyl nitrite or nitrous acid, on appropriately substituted 4-amino-5-nitrosouracils according to the general equation

R1-NR 1 -N

NONO

NH — CH2 · CH3 NH - CH 2 • CH 3

OR3 OR 3

Ri-NRi-N

OHOH

HONOHONO

-H2 -H 2

CH3 CH 3

wobei Ri, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, wobei Ri und R2 obige Bedeutung besitzen. Dabei erhitzt.' Das geschieht z. B. durch einfaches Erhitzen 50 kann man vorteilhaft auch so verfahren, daß man daswhere Ri, R 2 and R 3 have the above meaning, where Ri and R 2 have the above meaning. Heated in the process. ' This happens z. B. by simply heating 50 one can advantageously also proceed so that one can

für diefor the

über ihren Schmelzpunkt. Voraussetzung Bildung der Pseudoxanthinderivate ist dabeiabove their melting point. The prerequisite for this is the formation of pseudoxanthine derivatives

entsprechend substituierte 4-Aminouracilderivat nitrosiert, z. B. in Alkohol mit'überschüssigem i-Amyl-appropriately substituted 4-aminouracil derivative nitrosated, z. B. in alcohol with excess i-amyl

709 647/539709 647/539

nitrit und ohne Isolierung der zuerst entstehenden 5-Nitrosoverbindung in der Reaktionsmischung bis zum Verschwinden der Nitrosofarbe unter Rückfluß erhitzt. Die Erhitzungsdauer beträgt im allgemeinen 15 bis 60 Minuten.nitrite and without isolation of the 5-nitroso compound formed first in the reaction mixture up to refluxed to make the nitroso color disappear. The heating time is generally 15 to 60 minutes.

Die zum Teil bei dem Erhitzen durch Wasserabspaltung aus den 5-Nitrosoverbindungen mit entstandenen entsprechenden Xanthinderivate können beispielsweise durch Umkristallisieren abgetrennt werden. Auch können die7-Hydroxyxanthin-Xanthin-Gemische z. B. durch Lösen in 1 η-Natronlauge und fraktionierte Ausfällung mit Kohlendioxid (Xanthin) und anschließende Fällung mit Salzsäure .(7-Hydroxyderivat) gereinigt werden.The corresponding xanthine derivatives, some of which are formed during the heating by splitting off water from the 5-nitroso compounds, can be separated off, for example, by recrystallization. Also die7-Hydroxyxanthin xanthine mixtures z. B. by dissolving in 1 η sodium hydroxide solution and fractional precipitation with carbon dioxide (xanthine) and subsequent precipitation with hydrochloric acid. (7-hydroxy derivative).

Durch Umsetzungen der 7-Hydroxyxanthine mit einer entsprechenden Halogenverbindung der allgemeinen Formel R3 — Hai, worin R3 die obengenannte Bedeutung besitzt und Hai ein Halogenatom bedeutet, werden schließlich nach an sich bekannten Methoden die als Ausgangsstoffe verwendeten sub- 20 gefunden stituierten 7-Hydroxy-8-methylxanthinderivate erhalten. By reacting the 7-hydroxyxanthines with a corresponding halogen compound of the general Formula R3 - Hai, where R3 is the above Has meaning and Hai is a halogen atom means, the sub-20 used as starting materials are finally found by methods known per se obtained substituted 7-hydroxy-8-methylxanthine derivatives.

Die neuen Pseudoxanthinderivate können als Arzneimittel, z. B. Herz- und Kreislaufmittel, Verwendung finden. Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.The new pseudoxanthine derivatives can be used as drugs, e.g. B. Cardiovascular drugs, use Find. The following examples are intended to explain the invention in more detail.

BeispiellFor example

2,25 g (0,01 Mol) 7-Methoxy-8-methyltheophyllin, Fp. 187 bis 187,50C, werden in einem offenen Kolben im ölbad geschmolzen und 10 Minuten auf dieser Temperatur gehalten. Die Substanz zeigt nach dem Abkühlen und einer Umkristallisation aus Alkohol einen Schmelzpunkt von 232 bis 232,50C, Ausbeute: 92°/o S-Methoxy-S-methylpseudotheophyllin. Molekulargewicht: C9H12N4O3: 224.2.25 g (0.01 mol) of 7-methoxy-8-methyltheophyllin, mp. 187 to 187.5 0 C, are kept in an open flask in an oil bath melted and 10 minutes at this temperature. The substance is, after cooling and recrystallization from alcohol a melting point 232 to 232.5 0 C, yield: 92 ° / o S-methoxy-S-methylpseudotheophyllin. Molecular weight: C9H12N4O3: 224.

Berechnet... C 48,2%, H 5,4%; gefunden ... C 48,4%, H 5,5%.Calculated ... C 48.2%, H 5.4%; found ... C 48.4%, H 5.5%.

Das als Ausgangsmaterial benötigte 7-Methoxy-8-methyltheophyllin ist auf folgendem Wege zugänglich: 18,3 g (0,01 Mol) l,3-Dimethyl-4-äthylaminouracil werden in 100 ml Alkohol gelöst und durch Zugabe von 35 ml i-Amylnitrit und wenigen Tropfen äthanolischer Salzsäure nitrosiert. Danach wird 20 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das mitgebildete 8-Methyltheophyllin abgesaugt und die Mutterlauge eingeengt, wobei in der Hauptsache die 7-Hydroxyverbindung isoliert wird (12 g). Fp. (nach Umkristallisation aus Wasser) 183 bis 184°C. Die Reinigung durch Lösen in 1 η-Natronlauge und fraktionierte Ausfällung mit Kohlendioxyd ergibt kein 8-Methyltheophyllin mehr. Durch Ansäuern mit Salzsäure fällt das 7-Hydroxy-8-methyltheophyllin aus, Fp. 184 bis 184,5° C, Ausbeute: 10 g, welches 1 Mol Kristallwasser enthält. Ein weiterer Teil kann aus den Umkristallisationsmutterlaugen des ersten und zweiten Teiles gewonnen und anschließend gereinigt werden.The 7-methoxy-8-methyltheophylline required as starting material is accessible in the following way: 18.3 g (0.01 mol) of 1,3-dimethyl-4-ethylaminouracil are dissolved in 100 ml of alcohol and by adding 35 ml of i-amyl nitrite and a few Drops of ethanolic hydrochloric acid nitrosated. It is then refluxed for 20 minutes. After cooling, the co-formed 8-methyltheophylline becomes suctioned off and the mother liquor concentrated, the main thing being the 7-hydroxy compound is isolated (12 g). Mp. (After recrystallization from water) 183 to 184 ° C. The cleaning dissolving in 1 η sodium hydroxide solution and fractional precipitation with carbon dioxide does not give 8-methyltheophylline more. Acidification with hydrochloric acid precipitates 7-hydroxy-8-methyltheophylline, melting point 184 up to 184.5 ° C, yield: 10 g, which contains 1 mol of water of crystallization contains. Another part can be obtained from the recrystallization mother liquors of the first and second Part won and then cleaned.

Molekulargewicht: C8Hi0N4O3: 210+ IH2O: 228.Molecular weight: C 8 Hi 0 N 4 O 3 : 210+ IH 2 O: 228.

Berechnet ... C 42,1%, H 5,3%; gefunden ... C 41,9%, H 5,4%.Calculated ... C 42.1%, H 5.3%; found ... C 41.9%, H 5.4%.

2,3 g (0,01 Mol) 7-Hydroxy-8-methyltheophyllin werden mit 5 ml Methyljodid in 150 ml Aceton und in Gegenwart von 2,5 g Kaliumcarbonat 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wird heiß abgesaugt und das Aceton abdestilliert. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 81% 7-Methoxy-8-methyItheophyllin, Fp. 187 bis 187,50C.2.3 g (0.01 mol) of 7-hydroxy-8-methyltheophylline are refluxed for 2 hours with 5 ml of methyl iodide in 150 ml of acetone and in the presence of 2.5 g of potassium carbonate. It is filtered off with suction while hot and the acetone is distilled off. The crude product obtained is recrystallized from water. Yield: 81% of 7-methoxy-8-methyItheophyllin, mp 187 to 187.5 0C.

Molekulargewicht: CgHi2N4O3: 224.Molecular weight: CgHi 2 N 4 O 3 : 224.

Berechnet ... C 48,2%, H 5,4%; gefunden ... C 48,15%, H 5,3%.Calculated ... C 48.2%, H 5.4%; found ... C 48.15%, H 5.3%.

Beispiel 2Example 2

2,4 g (0,01 Mol) 7-Äthoxy-8-methyltheophyllin, Fp. 144,5 bis 146°C, erhalten aus 7-Hydroxy-8-methyltheophyllin und Äthyljodid, werden in einem offenen Kolben 10 Minuten auf 180°C erhitzt. Die Substanz zeigt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol einen Schmelzpunkt von 172 bis 174° C, Ausbeute: 83% S-Äthoxy-S-methylpseudotheophyllin.2.4 g (0.01 mol) 7-ethoxy-8-methyltheophylline, Mp. 144.5 to 146 ° C, obtained from 7-hydroxy-8-methyltheophylline and ethyl iodide, are heated to 180 ° C for 10 minutes in an open flask. the After recrystallization from alcohol, the substance has a melting point of 172 to 174 ° C, yield: 83% S-ethoxy-S-methylpseudotheophylline.

Molekulargewicht: C10H14N4O3: 238. Berechnet ... C 50,4%, H 5,9%;Molecular weight: C10H14N4O3: 238. Calculated ... C 50.4%, H 5.9%;

C 50,7%, H 6,1%. Beispiel 3C 50.7%, H 6.1%. Example 3

2,4 g (0,01 Mol) 7-Äthoxy-8-methyltheophyllin werden in 20 ml Dimethylformamid 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen werden g 8-Äthoxy-8-methylpseudotheophyllin, Fp. 171 bis 1730C, erhalten.2.4 g (0.01 mol) of 7-ethoxy-8-methyltheophylline are refluxed for 10 minutes in 20 ml of dimethylformamide. After concentration, 8-ethoxy-8-methylpseudotheophyllin be g, Fp. 171 to 173 0 C, was obtained.

Claims (2)

Patentansprüche:Patent claims: 1. Verfahren zur Herstellung von 8,8-disubstituierten Pseudoxanthinderivaten der allgemeinen Formel1. Process for the preparation of 8,8-disubstituted pseudoxanthine derivatives of the general formula worin Ri und/oder R2 Wasserstoffatome oder Alkylgruppen darstellen, die geradkettig oder verzweigt sein können, während R3 eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine^ Hydroxy- oder tertiäre Aminogruppe substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet, wobei die Alkylreste der tertiären Aminogruppe auch mit dem Stickstoffatom zu einem gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen heterocyclischen Ring geschlossen sein können, dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechend substituierte Xanthinderivate der allgemeinen Formelwherein Ri and / or R 2 represent hydrogen atoms or alkyl groups, which can be straight-chain or branched, while R3 is an alkyl, cycloalkyl, aryl or aralkyl group optionally substituted by a halogen atom, a ^ hydroxy or tertiary amino group, the alkyl radicals the tertiary amino group can also be closed with the nitrogen atom to form a heterocyclic ring optionally interrupted by a further hetero atom, characterized in that correspondingly substituted xanthine derivatives of the general formula are used OR3 OR 3 CH3 CH 3 wobei Ri, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen, erhitzt.where Ri, R 2 and R 3 have the abovementioned meaning, heated. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem indifferenten, organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.2. The method according to claim 1, characterized in that the implementation in an indifferent, organic solvent is carried out. 709 647/539 9. 67 © Bundesdtuckerei Berlin709 647/539 9. 67 © Bundesdtuckerei Berlin
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