CH396927A - Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazolopyrimidine - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazolopyrimidine
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur   Herstellung    ton Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinen der Formel
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 worin R6 Methyl oder   Äthyl    bedeutet,   R,.    für ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest steht und R1 einen Oxaalkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest oder einen Aralkyl- oder Heterocyclylalkylrest oder einen Alkylrest mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen bedeutet, oder ihrer Salze.



   In den neuen Verbindungen kommen als Alkylreste insbesondere niedere Alkylreste, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl  (1)-, Pentyl-(2)-,      Pentyl-(3)-,    2-Methylbutyl-(3)oder   Hexylreste,    und als Oxa-alkylreste z. B. 3-Oxa- pentyl-(5)- oder 3-Oxa-heptyl-(6)-reste in Betracht.



   Cycloalkyl- oder   Cycloalkylalkylreste    sind   bei-    spielsweise   Cyclopentyl- oder    Cyclohexylreste, oder Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-methyl-, -äthyl- oder -propylreste.



   Als Aralkylreste   kommen    insbesondere Phenylalkylreste, wie 1- oder 2-Phenyläthyl- oder Phenylmethylreste in   Frage,    in   denen    die aromatischer Kerne Substituenten tragen können, wie niedere Al- kylreste oder freie oder substituierte Hydroxy-, Amino- oder Mercaptogruppen, Halogenatome, Tri  finormethyl-    oder Nitrogruppen. In den genannten substitutierten Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppen sind die Substituenten   insbesondere    solche der oben genannten Art, vor allem niedere   Alkyl-    reste, so dass es sich z.

   B. um Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Butoxygruppen,   entsprechende    Alkylmercaptogruppen, Alkylendioxygruppen, wie Methylendioxygruppen, Mono- oder Dialkylaminogruppen, wie   Mono-oder    Dimethyl-, -äthyl-, -propyl-,   -butyl-,    oder   -pentylamirogruppen    handelt. Als Halogenatome sind vor allem   Fluor-,      Chlor- oder    Bromatome zu nennen. Die Alkylreste können meh- rere Arylreste enthalten, wie z. B. im Diphenylmethylrest.



   Als Heterocyclylalkylreste seien beispielsweise Pyridylmethyl-, Thenyl- oder Furfurylreste, die im heterocyclischen Rest wie oben für die Arylreste angegeben,   substituiert    sein können, genannt.



   Die neuen Verbindungen und ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere sind sie coronarerweiternd wirksam. Die   neuen      Verbindungen    können somit als Heilmittel, insbesondere bei   Durchblutungsstörungen    des Herzmuskels, aber auch als Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Heilmittel dienen.



   Besonders wertvoll. als coronarerweiternde Mittel sind Verbindungen der Formel
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 und ihre tautomeren Formen und Salze davon, wor  in. R3    für   Wasserstoff    oder Niederalkyl steht,   RG Me-    thyl oder   Äthyl    darstellt und R,   einen    Cycloalkyl  rest, wie   Cyclopentyl    oder Cyclohexyl, oder vor allem einen Alkylrest mit mindestens 3 Kohlenstoffatomen, wie Isopropyl, Butyl-(2), Pentyl-(2) oder (3), oder einen Oxaalkylrest, wie   3-Oxa-pentyl-(5)    oder   3 -Oxa-heptyl-(6)    darstellt.



   Zu nennen ist besonders das   l-Isopropyl-4hy-    droxy-6-äthyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin und seine Salze.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen   Verbindungen    besteht darin, dass man in einem Nitril der Formel
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 die Nitrilgruppe durch Hydrolyse in die Carbamylgruppe überführt, z. B. durch Behandlung mit Alkalien in Gegenwart von   Oxydationsmitteln,    wie Wasserstoffsuperoxyd, und das erhaltene Produkt cyclisiert. Dabei kann der   Ringsohluss    gleichzeitig mit der Umwandlung in die Carbamylgruppe erfolgen.



   Die erhaltenen 4-Hydroxy-pyrazolopyrimidine können in üblicher Weise in ihre Salze mit Basen, z. B. in ihre Metallsalze, wie Alkalimetallsalze umgewandelt werden, z. B. durch Lösen in Alkalilaugen.



  Die Salze ihrerseits lassen sich in die freien Hydroxyverbindungen umwandeln, zweckmässig durch Behandlung mit Säuren.



   Die neuen, pharmakologisch wertvollen Verbindungen, ihre Salze oder entsprechende Gemische können z. B. in Form   pharmazeutischer    Präparate Verwendung finden. Diese enthalten die genannten Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale   Applikation    geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial.



   Die verfahrensgemäss   erhaltenen    Endstoffe sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte, z. B. für die Herstellung der im Schweizer Patent Nr. 390264 be  schrieb enen    4-Aminoverbindungen.



   Sofern die beim erfindungsgemässen Verfahren verwendeten   Ausgangsstoffe    neu sind, lassen sie   sich    nach an sich bekannten Methoden herstellen.



   Als   Ausgangsstoffe      werden gemäss    der vorliegenden Erfindung vorzugsweise diejenigen verwendet, die zu den eingangs als   besonders    wertvoll ge  schilderten    Endstoffen   führen.   



   Im   nachfolgen, den    Beispiel sind die Temperaturen in   Celsiusgraden    angegeben.



   Beispiel
30 g 2-Isopropyl-3   mino-4-pyrazol-carbonsäure-    nitril werden mit 68 ml Acetanhydrid während 10 Stunden am   Rückiluss    gekocht. Der aus der einge  dampften    Reaktionslösung erhaltene Rückstand wird einmal aus   Äther    und anschliessend aus Wasser umgelöst. Die Mutterlauge wird   eingedampft    und man erhält eine zähflüssige Masse, die das 2-Isopropyl-3 (acetylamino)-4-pyrazol-carbonsäurenitril enthält.



  3,84 g dieser Masse werden in 14 ml   1O0/o    iger wässriger Kalilauge und 30 ml 3%igem Wasserstoffsuperoxyd während 30 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt. Man filtriert von wenig Unlöslichem ab, säuert das Filtrat mit   2-n.    Salzsäure an, worauf sich das 1-Isopropyl-4-hydroxy-6-methyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der   Formel   
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 ausscheidet. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Alkohol beträgt der F.   195-1960.   



   In analoger Weise kann man das 1-Isopropyl-4  hydroxy-6-äthylyrazolo    [3,4-d]pyrimidin, F. 180 bis 1820 (aus Äthanol) herstellen.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Pyrazolo[3,4-dj- pyrimidinen der Formel EMI2.3 worin R6 Methyl oder Äthyl bedeutet, R3 für ein Wasserstoffatom oder leinen niederen Alkylrest slteht und Rt einen Oxaalkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest oder einen Aralkyl- oder Heterocyclylalkylrest oder einen Alkylrest mit mehr als 2 Koh lenstoffatomen bedeutet, oder ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem Nitril der Formel EMI2.4 die Nitrilgruppe durch Hydrolyse in die Carbamylgruppe überführt, und das erhaltene Produkt cyclisiert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Hydrolyse durch Behandlung mit Alkalien in Gegenwart von Oxydationsmitteln durchführt.

   2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel Wasserstoffsuperoxyd verwendet.

   3. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von Ausgangsstoffen ausgeht, worin R1 einen Cycloalkylrest oder einen Alkylrest mit mindestens 3 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoff- atom oder einen niederen Alkylrest und R6 den Methyl-oder Athylrest bedeutet.

   4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gakennzeich- nest, dass man von Verbindungen ausgeht, worin R1 den Isopropylrest, R5 ein Wasserstoff atom und R6 den ethylrest bedeutet.