[go: up one dir, main page]

DE1141995B - Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 4-Oxycumarins - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 4-Oxycumarins

Info

Publication number
DE1141995B
DE1141995B DEL33700A DEL0033700A DE1141995B DE 1141995 B DE1141995 B DE 1141995B DE L33700 A DEL33700 A DE L33700A DE L0033700 A DEL0033700 A DE L0033700A DE 1141995 B DE1141995 B DE 1141995B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
oxycoumarin
mol
yield
preparation
derivatives
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DEL33700A
Other languages
English (en)
Inventor
Darius Molho
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sante SAS
Original Assignee
LIPHA SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LIPHA SAS filed Critical LIPHA SAS
Publication of DE1141995B publication Critical patent/DE1141995B/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/42Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4
    • C07D311/44Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3
    • C07D311/46Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3 unsubstituted in the carbocyclic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

DEUTSCHES
PATENTAMT
L33700IVb/12q
ANME LDETAG : 10. JULI 1959
BEKANNTMACHUN G
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 3. JANUAR 1963
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von zum Teil bekannten 3-substituierten 4-Oxycumarinen.
Es sind bereits verschiedene Verfahren zur Herstellung von 3-substituierten 4-Oxycumarinen bekannt. Nach dem einen Verfahren (Veröffentlichung von D. Molho, Doktordissertation, vorgelegt bei der Faculte des Sciences de Lyon vom November 1953) wird z. B. durch Kondensation von 3-Brommethyl-4-acetoxycumarin mit Benzoylessigsäureäthylester in Gegenwart von Natriumäthylat oder Kaliumtertiärbutylat das 3-Benzoyläthyl-4-oxycumarin erhalten. Das zur Kondensation verwendete 3-Brommethyl-4-acetoxycumarin wurde durch Acetylierung und Bromierung des 3-Methyl-4-oxycumarins erhalten. Dieses Verfahren ist wegen der Vorstufen der Acetylierung und Bromierung des 3-Methyl-4-oxycumarins zur Gewinnung des für die Kondensation erforderlichen Ausgangsstoffes und erforderlichen Deacetylierung des Kondensationsproduktes sehr umständlich.
Ferner ist es aus der USA.-Patentschrift 2 789 986 bekannt, durch Kondensation von N-substituierten 3-Aminomethyl-4-oxycumarinen mit Ketonen 3-substituierte 4-Oxycumarinderivate herzustellen. Auch bei diesem Verfahren ist es notwendig, zunächst in einer Vorstufe das 3-Aminomethyl-4-oxycumarin darzustellen.
Demgegenüber gelingt es nach dem neuen Verfahren, aus 4-Oxycumarin selbst in einer Stufe, ohne daß die Herstellung von Zwischenprodukten notwendig ist, die 3-substituierten 4-Oxycumarine herzustellen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 4-Oxycumarinderivaten der allgemeinen Formel
OH
CH2 — CH — CO — R'
in der R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe darstellt und R' einen gegebenenfalls durch Alkyl-, Aryl-, Hydroxy-, Oxyalkyl-, Nitrogruppen oder Halogenatome substituierten Phenyl- oder Naphthylrest bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Oxycumarin mit einem /J-Aminoketon der all-Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 4-Oxycumarins
Anmelder:
Lipha, Lyonnaise Industrielle
Pharmaceutique, Lyon, Rhone (Frankreich)
Vertreter: Dr. H.-H. Willrath, Patentanwalt, Wiesbaden, Hildastr. 18
Beanspruchte Priorität: Frankreich vom 18. August 1958 (Nr. 772 630)
Darius Molho, Gagny, Seine-et-Oise (Frankreich), ist als Erfinder genannt worden
gemeinen Formel
Ri
N — CH2 — CH — CO — R'
R2
in der Ri und R2 niedrigmolekulare Alkylreste darstellen oder Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom zu einem heterocyclischen Ring verbunden sind, in der Wärme umsetzt.
Die Kondensation erfolgt durch einfaches Erwärmen. Zweckmäßigerweise wird die Umsetzung bei Temperaturen über 1000C durchgeführt, oder es wird in Gegenwart eines Alkalialkoholates, wie Natriumäthylat, gearbeitet. In besonders vorteilhafter Weise führt man die Reaktion in Gegenwart einer organischen Base, z. B. Pyridin, durch. Als Nebenprodukt kann etwas Dicumarol gebildet werden, das sich jedoch auf Grund seiner Unlöslichkeit in Alkohol fast vollständig und leicht abtrennen läßt.
Die zum Teil bereits bekannten Verfahrensprodukte
besitzen anticoagulierende Eigenschaften. Einige der Verfahrensprodukte übertreffen in dieser Hinsicht die bisher bekannten Verbindungen. Die Dosen, die eine Verdoppelung der Gerinnungszeit nach Quick auf 15 bis 16 Sekunden bewirken, sind in der folgenden Tabelle für einige Verbindungen angegeben.
209 750/173
Verbindung
Phenyl-2-indandion-l,3 (bekannt)
3-Benzoyläthyl-4-oxycumarin (bekannt) 3-(3',4'-Dimethoxybenzoyläthyl)-
4-oxycumarin
3-(p-Phenylbenzoaläthyl)-4-oxycumarin. 3-fc-Chlorbenzoyläthyl)-4-oxycumarin.. 3-(p-Brombenzoyläthyl)-4-oxycumarin..
Dosis in mg/kg Kaninchen
100 60 bis 80
50 30 10
Das als Ausgangsmaterial benötigte 4-Oxycumarin
Natriumhydroxydlösung und extrahiert diese mit 50 bis 100 ecm Äther. Die wäßrige alkalische Lösung wird angesäuert, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält das 3-(p-Methoxybenzoyläthyl)-4-oxycumarin vom F. 1730C in einer Ausbeute von 85% der Theorie. Dicumarol wird bei der Reaktion nicht gebildet.
Beispiel 3 3-(o-Nitrobenzoyläthyl)-4-oxycumarin
Nach der im Beispiel 2, b) beschriebenen Methode werden durch Umsetzung von 3 g 0-Piperidinoo-nitropropiophenonchlorhydrat mit 1,6 g 4-Oxy-
kann nach bekannten Methoden erhalten werden 15 cumarin 0,8 g 3-(o-Nitrobenzoyläthyl)-4-oxycumarin (vgl. Berichte der Deutschen Chemischen Gesell- vom F. 1690C (nach der Umkristallisation aus Essigschaft, Bd. 36, 1903, S. 463 bis 465, und Bd. 48,1915, S. 28 bis 32, sowie Journal of the Chemical Society,
London, 1948, S. 174 bis 176), und die zu verwendenden /3-Aminoketone können nach den in 20
Organic Reactions, Bd. I, 4. Auflage, 1947, S. 303
bis 341, beschriebenen Methoden hergestellt werden. Durch die nachfolgenden Beispiele wird das erfindungsgemäße Verfahren erläutert.
Beispiel 1 3-Benzoyläthyl-4-oxycumarin
säure) erhalten. Ausbeute 23,5 bis 29,5% der Theorie.
In analoger Weise erhält man die folgenden Verbindungen:
Aus 3 g (S-Piperidino-m-nitropropiophenonchlorhydrat und 1,6 g 4-Oxycumarin 0,7 g 3-(m-Nitrobenzoyläthyl)-4-oxycumarin (F. 187 bis 188°C aus Essigsäure, Ausbeute 20,5#% der Theorie); aus 0,01 Mol jS-Piperidino-^-propionaphthonchlorhydrat und 0,01 Mol 4-Oxycumarin das 3-(2'-jS-Naphthoyläthyl)-4-oxycumarin (F. 1920C aus Essigsäure, Ausbeute 70% der Theorie); aus 0,01 Mol jS-Piperidinop-chlorpropiophenonchlorhydrat und 0,01 Mol 4-Oxycumarin 2 g 3-(p-Chlorbenzoyläthyl)-4-oxy-
0,01 Mol /3-Piperidinopropio- 30 cumarin (F. 216°C aus Essigsäure, Ausbeute 61%
der Theorie); aus 0,01 Mol /S-Piperidino-p-brompropiophenon und 0,01 Mol 4-Oxycumarin das 3-(p-Brombenzoyläther)-4-oxycumarin (F. 2300C aus Essigsäure, Ausbeute 59% der Theorie); aus 0,01 Mol
hydroxydlösung und 50 bis 100 ecm Äther hinzu, 35 des Chlorhydrates von /?-(N-Dimethylamino)-p-pherührt die Reaktionsmischung um und dekantiert vom nylpropiophenon und 0,01 Mol 4-Oxycumarin 1,8 g Rückstand ab. Dann wird die erhaltene alkalische 3-(p-Phenylbenzoyläthyl)-4-oxycumarin (F. 1800C wäßrige Lösung angesäuert, wobei sich ein Nieder- aus Essigsäure, Ausbeute 48% der Theorie); aus schlag bildet. Der ausgefallene Niederschlag wird 0,01 Mol des Chlorhydrates von ^-(N-Dimethylabfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Man 40 amino)-o-oxypropiophenon und 0,01 Mol 4-Oxy-
Man vermischt
phenonchlorhydrat mit 0,01 Mol 4-Oxycumarin und erwärmt die Reaktionsmischung 15 Minuten im Metallbad auf 15O0C. Nach dem Abkühlen des Gemisches gibt man 20 bis 30 ecm 10%ige Natrium-
erhält das 3-Benzoyläthyl-4-oxycumarin vom F. 152° C in einer Ausbeute von 50% der Theorie.
Beispiel 2 3-(p-Methoxybenzoyläthyl)-4-oxycumarin
cumarin das 3-(2'-Salicoyläthyl)-4-oxycumarin (F. 193°C aus Essigsäure, Ausbeute 45% der Theorie); aus 0,01 MoI a-Methyl-ß-piperidino-p-methoxypropiophenonchlorhydrat und 0,01 Mol 4-Oxycumarin das 3-[(2'-p-Methoxybenzoyl-2'-methyl)-äthyl]-4-oxycumarin (F. 126°C aus wäßrigem Alkohol, Ausbeute 56% der Theorie); aus 0,01 Mol ß-Piperidino^-dimethoxypropiophenonchlorhydrat und 0,01 Mol 4-Oxycumarin das 3-(3',4'-Dimethoxybenzoyläthyl)-
a) Zu 2,84 g/3-Piperidino-p-methoxypropiophenonchlorhydrat gibt man 1,6 g 4-Oxycumarin, erwärmt
das Gemisch 15 Minuten auf 18O0C, läßt die Mi- 50 4-oxycumarin (F. 189°C aus Äthylalkohol).
schung abkühlen, versetzt sie mit wenig Alkohol, gibt
dann 30 bis 40 ecm einer 5%igen Natriumhydroxyd- ^1 · ■ , A
lösung und anschließend 50 bis 100 ecm Äthyläther Beispiel *
zu. Nach dem Umschütteln der Reaktionsmischung 3-(p-Methylbenzoyläthyl)-4-oxycumarin
wird vom Rückstand abdekantiert und die wäßrige
alkalische Lösung angesäuert. Hierbei bildet sich ein Man vermischt 0,01 Mol 0-Piperidino-p-methyl-
Harz, das in siedender Essigsäure aufgenommen wird. propiophenonchlorhydrat, 0,01 Mol 4-Oxycumarin Ein unlöslicher Rückstand von Dicumarol bleibt und 0,02MoI Natriumäthylat in 20 bis 30 ecm zurück. Aus der sauren Lösung kristallisiert beim absolutem Alkohol und erhitzt das Gemisch 3 Stunden Einengen das 3-(p-Methoxybenzoyläthyl)-4-oxycu- 60 unter Rückfluß bei etwa 790C. Anschließend wird marin in Form farbloser Nadeln vom F. 173° C aus. die Reaktionsmischung mit 30 bis 40 ecm 5%iger
Die Ausbeute beträgt 30% der Theorie. Natriumhydroxydlösung versetzt und mit 50 bis
b) 2,84 g (0,01 Mol) ß-Piperidino-p-methoxypro- 100 ecm Äther extrahiert. Die wäßrige alkalische piophenonchlorhydrat werden zu 1,6 g (0,01 Mol) Lösung wird angesäuert, der hierbei ausgefallene 4-Oxycumarin gegeben, und das Ganze wird in 65 Niederschlag abgetrennt und dieser aus Alkohol 15 ecm Pyridin gelöst. Man erwärmt das Gemisch umkristallisiert. Man erhält das 3-(p-Methylbenzoyl-2 Stunden auf etwa 1300C, läßt abkühlen, versetzt äthyl)-4-oxycumarin vom F. 175°C in einer Ausbeute die Mischung mit 30 bis 40 ecm einer 5%igen von 30% der Theorie.

Claims (3)

PATENTANSPRUCH:
1. Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 4-Oxycumarins der allgemeinen Formel
R
CH2-CH-CO-R'
in der R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe darstellt und R' einen gegebenenfalls durch Alkyl-, Aryl-, Hydroxyl-, Oxyalkyl-, Nitrogruppen oder Halogenatome substituierten Phenyl- oder Naphthylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Oxycumarin mit einem /3-Aminoketon
der allgemeinen Formel
Ri R
N —CH2-CH-CO —R'
R2
in der Ri und R2 niedrigmolekulare Alkylreste darstellen oder Ri und R2 zusammen mit dem ίο Stickstoffatom zu einem heterocyclischen Ring verbunden sind, in der Wärme umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen über 10O0C durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Alkalialkoholates oder einer organischen Base durchgeführt wird.
In Betracht gezogene Druckschriften:
USA.-Patentschrift Nr. 2 789 986.
DEL33700A 1958-08-18 1959-07-10 Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 4-Oxycumarins Pending DE1141995B (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR772630 1958-08-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE1141995B true DE1141995B (de) 1963-01-03

Family

ID=8707274

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DEL33700A Pending DE1141995B (de) 1958-08-18 1959-07-10 Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 4-Oxycumarins

Country Status (6)

Country Link
US (1) US3032557A (de)
BE (1) BE581080A (de)
CH (1) CH396032A (de)
DE (1) DE1141995B (de)
FR (1) FR1206393A (de)
GB (1) GB912012A (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3764693A (en) * 1969-11-21 1973-10-09 Lipha A rodenticidal compositions containing 4-hydroxy coumarins
US4038273A (en) * 1975-02-13 1977-07-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Piperidone intermediates useful in the preparation of aryldecahydropyrrolo [3,4-f]quinolines

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2789986A (en) * 1953-07-23 1957-04-23 Spofa Narodni Podnik Coumarin derivatives

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2427578A (en) * 1945-04-02 1947-09-16 Wisconsin Alumni Res Found 3-substituted 4-hydroxycoumarin and process of making it
BE504826A (de) * 1950-01-31

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2789986A (en) * 1953-07-23 1957-04-23 Spofa Narodni Podnik Coumarin derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
GB912012A (en) 1962-12-05
US3032557A (en) 1962-05-01
FR1206393A (fr) 1960-02-09
BE581080A (de) 1960-01-27
CH396032A (fr) 1965-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1809386A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 1,5-disubstituierten 4-Cyanopyrazolen
DE1014551B (de) Verfahren zur Herstellung von substituierten 4-Oxycumarinen
DE1103342B (de) Verfahren zur Herstellung neuer 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-1, 2, 4-triazolidin-Derivate
DE1141995B (de) Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 4-Oxycumarins
DE1104965B (de) Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Urazols
DE1233405B (de) Verfahren zur Herstellung von 7-(Oxoalkyl)-1, 3-dimethylxanthinen
DE2423725C2 (de) 5-Phenyl-4-oxo-Delta 2,ALPHA-thiazolidinessigsäureester
DE897406C (de) Verfahren zur Herstellung von Pyrazolonverbindungen
DE2331044A1 (de) Diphenylmethan-derivate und verfahren zu deren herstellung
DE856297C (de) Verfahren zur Herstellung von 3-(2-Oxy-phenyl)-Pyrazol bzw. dessen Substitutionsprodukten
DE1138057B (de) Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-morpholino-methyl-pyrazolon-(5)-derivaten
DE1545672A1 (de) Dikarbonsaeureimidderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE899194C (de) Verfahren zur Herstellung von Dihydrofuran- bzw. Dihydrothiophenchinolinverbindungen
DE915938C (de) Verfahren zur Herstellung von Oxoacylaminen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe
DE1123331B (de) Verfahren zur Herstellung von 1-Aryl-5-alkyl(oder aryl)-1,2,4-triazol-3-carbonsaeurealkylestern
DE876240C (de) Verfahren zur Herstellung von Thiosemicarbazonen
DE860070C (de) Verfahren zur Herstellung von Aminoarylacetonitrilen
DE1570034A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Nikotinsaeureamiden
DE1543942C (de) Verfahren zur Herstellung von 1 Oxa 2 methyl 3 carbonylarmno 4 tnia cyclohe xen(2)en
DE565799C (de) Verfahren zur Herstellung von 1-Pheny1-3-methy1-4-alkyl- und -4-aralkylpyrazolonen
CH311619A (de) Verfahren zur Herstellung eines neuen basisch substituierten Fettsäure-(2-halogen-6-methyl-anilids).
DE926848C (de) Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Cumarans
DE865311C (de) Verfahren zur Herstellung von substituierten Amino-aroyl-acetonitrilen
CH629205A5 (en) Process for the preparation of novel 6-substituted tropinones
DE1042589B (de) Verfahren zur Herstellung heterocyclischer quaternaerer Ammoniumverbindungen