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DE1695893B1 - Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-5-acylamidomethylpyrimidinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-5-acylamidomethylpyrimidinen

Info

Publication number
DE1695893B1
DE1695893B1 DE19671695893 DE1695893A DE1695893B1 DE 1695893 B1 DE1695893 B1 DE 1695893B1 DE 19671695893 DE19671695893 DE 19671695893 DE 1695893 A DE1695893 A DE 1695893A DE 1695893 B1 DE1695893 B1 DE 1695893B1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
parts
weight
mixture
amino
volume
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19671695893
Other languages
English (en)
Inventor
Masaaki Tsurushima
Kozo Yatani
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of DE1695893B1 publication Critical patent/DE1695893B1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42One nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Es wurde gefunden, daß man die zur Herstellung von Vitamin B1 und seiner Derivate wertvollen 4-Amino-5-acylamidomethylpyrimidine der allgemeinen Formel
rrm
R-C C-CH2NHCOR
Il Il
N-CH
in der R eine Methyl-, Äthyl- oder Phenylgruppe bedeutet, leicht und in hoher Ausbeute dadurch herstellen kann, daß man, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, ein Amidin der allgemeinen Formel
NH
Il
R-C-NH2
bei Kühl- bis Rückflußtemperatur mit 1,2,3-Trichlor-2-cyanpropan umsetzt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert. Diese Reaktion ist überraschend. Es ist anzunehmen, daß sie nach dem folgenden "Schema verläuft:
CN NH
I Il
Cl-CH2-C-CH2Cl + 4R-C-NH2-Cl
N=C N=C-R
I I I
R-C C-CH2-NH
II Il
N-CH
N=C-N=C-R
R-C C-CH7-NH
NH
Il
+ NH4Cl + 2R-CNH2Cl
N-CH
N=C-NH2
°-> R-C C-CH2NHCOR
Il Il
N-CH
1,2,3-Trichlor-2-cyanpropan (Siedepunkt 79 bis 800C bei 10 Torr, Schmelzpunkt 230C) ist eine neue Verbindung. Sie kann durch Umsetzung von Chlorgas mit 3-Chlor-2-cyanpropan unter Bestrahlung mit Licht, dessen Wellenlänge über den sichtbaren Bereich nicht hinausgeht, hergestellt werden.
Die Umsetzung mit der Verbindung wird Vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt, kann jedoch gegebenenfalls durch Erhitzen beschleunigt werden. Ein Lösungsmittel ist für die Reaktion nicht immer erforderlich, jedoch kann gegebenenfalls eines verwendet werden, das die Reaktion nicht hemmt, z. B. Methanol oder Äthanol, Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon oder Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol.
Das zur Umsetzung benötigte freie Amidin kann vorteilhaft aus seinen Salzen mit Säuren, z. B. Salzsäure und Schwefelsäure, durch Umsetzung mit der theoretischen Alkoholatmenge gewonnen werden.
Das anschließend nach Umsetzung mit 1,2,3-Trichlor-2-cyanpropan erhaltene Reaktionsgemisch wird dann unmittelbar oder nach Trennung oder Reinigung der Hydrolyse unterworfen.
Die Hydrolyse wird nach an sich bekannten Methoden durchgeführt, z. B. durch Einwirkung von Wasser auf das Reaktionsgemisch, während dieses erhitzt wird.
In den folgenden Beispielen verhalten sich Gewichtsteile zu Raumteilen wie Gramm zu Milliliter.
Beispiel 1
20,7 Gewichtsteile metallisches Natrium werden mit 200 Raumteilen Methanol gemischt, wobei eine Methanollösung erhalten wird, die Natriummethylat enthält. Zur Methanollösung werden 94,6 Gewichtsteile Acetamidinhydrochlorid gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1 Stunde kräftig gerührt, worauf das Natriumchlorid abfiltriert wird. Zum Filtrat werden 17,2 Gewichtsteile l^-Trichlor^-cyanpropan gegeben, worauf 100 Raumteile Methanol entfernt werden. Das Gemisch wird dann 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Methanol wird abdestilliert. Nach Zugabe von 60 Raumteilen Wasser zum Rückstand wird 1 Stunde auf 90° C erhitzt, wobei die Hydrolyse stattfindet.
. Der durch Abkühlung gebildete Niederschlag wird aus Wasser umkristallisiert, wobei 11,5 Gewichtsteile 2-Methyl-4-amino-5-acetamidomethylpyrimidin erhalten werden, die 1Z2 Mol Kristallwasser enthalten und bei 203 bis 2040C schmelzen.
Beispiel 2
11,5 Gewichtsteile metallisches Natrium werden mit 150 Raumteilen Methanol gemischt, wobei eine Methanollösung erhalten wird, die Natriummethylat enthält. Zur Methanollösung werden 52,0 Gewichtsteile Acetamidinhydrochlorid gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1 Stunde kräftig bewegt und dann zur Entfernung des Natriumchlorids filtriert. Zum Filtrat werden 17,2 Gewichtsteile 1,2,3-Trichlor-2-cyanpropan gegeben, worauf 70 Raumteile Methanol entfernt werden. Das Gemisch wird dann auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet, wobei 7,6 Gewichtsteile 2-Methyl-4-amino-5-acetamidomethylpyrimidin erhalten werden, die 1Z2 Mol Kristallwasser enthalten.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 29 Gewichtsteilen Acetamidin in 50 Raumteilen Benzol wird eine Lösung von
8.6 Gewichtsteilen l,2,3-Trichlor-2-cyanpropan in 50 Raum teilen Benzol unterhalb von 100C gegeben, worauf 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt wird. Durch Entfernung des Lösungsmittels vom Gemisch unter vermindertem Druck wird ein Rückstand erhalten, zu dem 20 Raumteile Wasser gegeben werden. Das Gemisch wird hydrolysiert, indem es 1 Stunde auf 900C erhitzt wird. Das erhaltene Gemisch wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet, wobei
5.7 Gewichtsteile 2-Methyl-4-amino-5-acetamido-
methylpyrimidin erhalten werden, die 1J2 Mol Kristallwasser enthalten.
Beispiel 4
Zu 8,6 Gewichtsteilen l,2,3-Trichlor-2-cyanpropan werden tropfenweise 20 Gewichtsteile Acetamidin unter Kühlung gegeben, worauf 20 Raumteile Wasser zugesetzt werden. Das Gemisch wird 1 Stunde auf 9O0C erhitzt. Nach der Reaktion wird das Wasser vom < Reaktionsgemisch abdestilliert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Analyse der Chloroformschicht durch Papierchromatographie zeigt, das 2,1 Gewichtsteile 2 - Methyl - 4 - amino - 5 - acetamidomethylpyrimidin gebildet worden sind.
B eis ρ i el 5
5,7 Gewichtsteile metallisches Natrium werden mit 100 Raumteilen Methanol gemischt, wobei eine Methanollösung erhalten wird, die Natriummethylat enthält. Zur Methanollösung werden 27,2 Gewichtsteile Propioamidinhydrochlorid gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur bewegt.
Zum erhaltenen Gemisch werden 8,6 Gewichtsteile l^^-Trichlor^-cyanpropan gegeben. Das Gemisch wird 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt, worauf das Natriumchlorid entfernt wird. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Aceton extrahiert und der Extrakt zur Trockne eingeengt. Nach Zusatz von 10 Raumteilen Wasser wird die wäßrige Lösung 1 Stunde auf 900C erhitzt. Das Gemisch wird zur Entfernung des Wassers destilliert und dann durch Chromatographie an Aluminiumoxyd gereinigt, wobei 5,1 Gewichtsteile 2-Äthyl-4-amino-5-propionylamidomethylpyrimidin vom Schmelzpunkt 187 bis 189° C erhalten werden.
Beispiel 6
Eine Methanollösung, die Natriummethylat enthält, wird durch Mischen von 5,7 Gewichtsteilen metalli-
IO
15
20
25
30
35 schem Natrium mit 100 Raumteilen Methanol hergestellt. Nach Zusatz von 4,5 Gewichtsteilen Benzamidin zur Methanollösung wird das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur bewegt. Zum erhaltenen Gemisch werden 8,6 Gewichtsteile 1,2,3-Trichlor-2-cyanpropan gegeben. Das Gemisch wird 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt, worauf das Natriumchlorid entfernt wird. Das Filtrat wird zur Trockne eingeengt. Die Trockensubstanz wird mit Wasser gewaschen und dann in einem Gemisch von 40 Raumteilen Natriumhydroxyd (10%ig) und 120 Raumteilen Äthanol gelöst, worauf 3 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt wird. Die unlöslichen Bestandteile werden vom Reaktionsgemisch abfiltriert. Das Filtrat wird gekühlt, wobei 2,1 Gewichtsteile 2-Phenyl-4-amino-5-benzoylamidomethylpyrimidin vom Schmelzpunkt 233 bis 235° C erhalten werden.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-5-acylamidomethylpyrimidinen der allgemeinen Formel
    N = C-NH2
    I I
    R-C C-CH2NHCOR
    Il Il
    N-CH
    in der R eine Methyl-, Äthyl- oder Phenylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, ein Amidin der allgemeinen Formel
    NH
    Il
    R-C-NH2
    bei Kühl- bis Rückflußtemperatur mit 1,2,3-Trichlor-2-cyanpropan umsetzt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert.
DE19671695893 1966-06-09 1967-06-03 Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-5-acylamidomethylpyrimidinen Withdrawn DE1695893B1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP3749766 1966-06-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE1695893B1 true DE1695893B1 (de) 1971-04-29

Family

ID=12499145

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19671695893 Withdrawn DE1695893B1 (de) 1966-06-09 1967-06-03 Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-5-acylamidomethylpyrimidinen

Country Status (4)

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US (1) US3472850A (de)
CH (1) CH478809A (de)
DE (1) DE1695893B1 (de)
DK (1) DK114626B (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK124201B (da) * 1968-09-20 1972-09-25 Takeda Chemical Industries Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af 2-substituerede 4-amino-5-acylamidometylpyrimidiner.
US4604466A (en) * 1983-08-02 1986-08-05 Riker Laboratories, Inc. Piperidine-substituted pyrimidines

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2592930A (en) * 1952-04-15 Method for preparing vitamin b

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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CH478809A (de) 1969-09-30
DK114626B (da) 1969-07-21
US3472850A (en) 1969-10-14

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