DE1246742B

DE1246742B - Verfahren zur Herstellung von neuen Phenothiazinen

Info

Publication number: DE1246742B
Application number: DES86249A
Authority: DE
Inventors: Dr Jean-Pierre Bourquin; Dr Conrad Bruehschweiler; Dr Jany Renz; Gustav Schwab; Dr Hans Winkler
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1962-07-19
Filing date: 1963-07-18
Publication date: 1967-08-10
Also published as: NO119637B; NL6608685A; OA00707A; DK111617B; FI42086B; NL123137C; DE1620242A1; MY6900114A; NL295220A; SE318568B; SE324770B; BE635096A; GB1043852A; FR1363683A; DK117771B; LU44067A1; US3314948A; GB1043853A; ES290082A1; FR3045M

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07d

Deutsehe Kl.: 12 ρ-4/05

1 246 742
S86249IVd/12p
18. Juli 1963
10. August 1967

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von neuen Phenothiazinen der allgemeinen Formel I

SO₂ — Ri

(D

worin R₁ und R₂Je eine niedere Alkylgruppe bedeuten, ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II

SO₂Ri

Hai

NH

CH₂

(Π)

•N'
R₂

worin Ri und R₂ wie oben definiert sind und Hai für Chlor, Brom oder Jod steht, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels erhitzt, wobei man vorzugsweise eine geringe Menge Kupferpulver zusetzt.

Die Ausführung des Verfahrens erfolgt beispielsweise so, daß ein Diphenylsulfid-Derivat der allgemeinen Formel II in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Dichlorbenzol, Dekalin, Dimethylformamid u. a. m., nach Zusatz eines alkalischen Kondensationsmittels, wie z. B. Alkalicarbonaten oder Alkalihydroxyden und gegebenenfalls einer kleinen Menge Kupferpulver, längere Zeit erhitzt wird. Nach beendeter Umsetzung wird filtriert und das Filtrat, wenn es sich um ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel handelt, direkt mit einer verdünnten Mineral- oder organischen Säure extrahiert. Handelt es sich um ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel, wird dieses zuerst durch Einengen im Vakuum entfernt, der Rückstand in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel gelöst und dann erst mit Säure extrahiert. Aus dem Verfahren zur Herstellung von neuen
Phenothiazinen

Anmelder:

SANDOZ A. G., Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,

Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg

und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte,

Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39

Als Erfinder benannt:

Dr. Jany Renz,

Dr. Jean-Pierre Bourquin,

Dr. Hans Winkler, Basel;

Dr. Conrad Briihschweiler, Birsfelden;

Gustav Schwab, Neu-Allschwil (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 19. Juli 1962 (8708, 8709),

vom 23. Oktober 1962 (12 407, 12 408)

Säureauszug werden die neuen Substanzen durch Versetzen mit Laugen bzw. Ammoniak wieder ausgeschieden und, wenn sie sich im festen Zustand abscheiden, abfiltriert, andernfalls in Benzol oder einem anderen mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel aufgenommen und dann durch Eindampfen wieder vom Lösungsmittel befreit. Die Basen können durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Destillation im Hochvakuum gereinigt und in ein geeignetes Salz mit organischen oder anorganischen Säuren sowie mit 8-Chlortheophyllin übergeführt werden.

Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten basischen Phenothiazinderivate sind bei Zimmertemperatur ölig oder kristallin und bilden mit Säuren sowie mit 8-Chlortheophyllin kristalline beständige Salze. Sie besitzen therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften, wie z. B. Potenzierung des Effektes von narkotisch, hypnotisch oder analgetisch wirkenden Pharmaka. Sie wirken infolgedessen bei psychischen Erkrankungen neuroplegisch und sedativ und können auch zur Narkosevorbereitung verwendet werden. Weiter verfugen

709 620/521

die Verbindungen der allgemeinen Formel I über kataleptische Eigenschaften, auf Grund derer sie in der Psychiatrie als stark dämpfende Präparate zur Behandlung motorischer Erregungszustände verwendet werden können.

Die Herstellung der als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II wird, sofern Ri Methyl oder Äthyl, R2 Methyl und Hai Chlor oder Brom bedeutet, in den Beispielen beschrieben. Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin Ri, R2 und Hai eine andere als in den Beispielen beschriebene Bedeutung haben, können analog den beschriebenen Verbindungen hergestellt werden.

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelzpunkte sind korrigiert.

Beispiel 1

3-Methylsulfonyl-10-[2'-(l"-methylpiperidyl-2")-äthyl-1 ']-phenothiazin

a) 2-Brom-2'-[2"-(l'"-methyl-piperidyl^"')-

äthyl-l"]-amino-4'-methylsulfonyl-

diphenylsulfid

50,0 g 2-Brom-2'-acetamino-4'-methylsulfonyldiphenylsulfid (Schmp. 151 bis 153°, hergestellt durch Acetylierung von 2-Brom-2'-amino-4'-methylsulfonyl-diphenylsulfid vom Schmp. 125 bis 127°) und 5,85 g feinpulverisiertes Natriumamid in 200 ecm absolutem Xylol werden unter Rühren während einer Stunde bei 180° Ölbad temperatur am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, läßt man innerhalb IV2 Stunden eine Lösung von 22,1 g 2-(l⁷-Methyl-piperidyl-2')-l-chloräthan in 25 ecm absolutes Xylol zutropfen. Nach weiteren 5 Stunden Erhitzen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und nach Zugabe von 10 g Ammoniumchlorid dreimal mit 25 ecm Wasser ausgeschüttelt. Man extrahiert die Xylollösung mit 450 ecm 15%iger wäßriger Weinsäure, wäscht den Weinsäureextrakt mit 150 ecm Benzol und macht ihn mit 110 ecm konzentrierter Natronlauge phenolphthaleinalkalisch. Die ausgeschiedene ölige Base wird in total 300 ecm Benzol aufgenommen, der Benzolauszug mit 75 ecm Wasser ausgewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. 12,6 g des Eindampfrückstandes werden in 65 ecm absolutem Alkohol gelöst und mit äthanolischem Chlorwasserstoff bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Nach zweimaligem Kristallisieren aus absolutem Äthanol erhält man das reine 2-Brom-2'-[2"(l'"-methylpiperidyl-2"')-äthyl-1 "]-acetamino-4'-methylsulfonyldiphenylsulfid-hydrochlorid vom konstanten Schmp. 188 bis 190°.

Eine Lösung Von 51,3 g 2-Brom-2'-[2"-(r"-methylpiperidyl - 2'") - äthyi - V] - acetamino - 4' - methylsulfonyldiphenylsulfid-hydrochlorid in 480 ecm 18-prozentiger wäßriger Salzsäure wird während 6 Stunden bei 160° Ölbadtemperatur am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit etwa 250 ecm konzentrierter Natronlauge bis zur phenolphthaleinalkalischen Reaktion versetzt und die ausgeschiedene Base mit 300 ecm Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird mit 100 ecm Wasser ausgewaschen, über Pottasche getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach zweimaligem Umkristallisieren des Eindampfrückstandes aus Aceton erhält man das reine 2-Brom-2'-[2"-(l"'-methyl-piperidyl-2"')-äthyl-l"]-amino-4' - methylsulfonyl - diphenylsulfid vom konstanten Schmp. 123 bis 125°.

b) 3-Methylsulfonyl-10-[2'-(l"-methyl-piperidyl-2")-äthyl-1 ']-phenothiazin

Ein Gemisch von 20,0 g 2-Brom-2'-[2"-(l'"-methylpiperidyl - 2"') - äthyl -1"] - amino - 4' - methylsulfonyldiphenylsulfid (Schmp. 123 bis 125°), 11,4 g feinpulverisiertem Kaliumcarbonat, 0,75 g Kupferpulver und 200 ecm Dimethylformamid wird unter Rühren bei 210° Ölbadtemperatur während 48 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird filtriert und das Filtrat im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Eindampfrückstand wird in 200 ecm Benzol gelöst und mit 100 ecm 15%iger wäßriger Weinsäure ausgeschüttelt. Nach dem Auswaschen des Weinsäureextraktes mit 75 ecm Benzol wird dieser mit 25 ecm konzentrierter Natronlauge bis zur phenolphthaleinalkalischen Reaktion versetzt, die ausgeschiedene Base in 150 ecm Benzol aufgenommen, der Benzolauszug mit 75 ecm Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach dreimaligem Kristallisieren des Eindampfrückstandes aus Aceton und Versetzen mit Petroläther erhält man das reine 3-Methylsulfonyl-10-[2'-(l"-methyl-piperidyl-2")-äthyl-l']- phenothiazin vom Schmp. 121 bis 123°.

Beispiel 2

3-Äthylsulfonyl-10-[2'-(l"-methyl-piperidyl-2")-äthyl-1 ']-phenothiazin

a) 2-Chlor-2'- [2"-( 1 '"-methyl-piperidyl-2"')-äthyl-1 "]-amino-4'-äthylsulfonyl-diphenylsulfid

Eine Lösung von 328 g 2-Chlor-2'-amino-4'-äthylsulfonyl-diphenylsulfid und 186 g 2-(l'-Methyl-piperidyl-2')-l-chloräthan in 2000 ecm Toluol wird bei 150° Ölbadtemperatur unter Rühren mit Wasserabscheider am Rückfluß zum Sieden erhitzt und in die siedende Lösung während IV2 Stunden 168 g feinpulverisiertes Kaliumhydroxyd portionenweise eingetragen. Nach weiteren 5 Stunden Kochen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 750 ecm Wasser gewaschen und die basischen Substanzen daraus mit 1400 ecm 15%iger wäßriger Weinsäure extrahiert. Nach dem Auswaschen des Weinsäureextraktes mit 500 ecm Benzol wird dieser mit etwa 350 ecm konzentrierter Natronlauge phenolphthaleinalkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base in 1500 ecm Benzol aufgenommen, die Benzolschicht mit 500 ecm Wasser gewaschen und eingeengt und der Eindampfrückstand aus 750 ecm Aceton kristallisiert. Nach nochmaligem Kristallisieren aus Aceton erhält man das analysenreine 2-Chlor-2'-[2"-(l'"-methyl-piperidyl-2'")-äthyl-l"]-amino-4'-äthylsulfonyl-diphenyl- sulfid vom konstanten Schmp. 110 bis 112°.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Chlor-2'-amino-4'-äthylsulfonyl-diphenylsulfid kann wie folgt dargestellt werden: ρ,ρ'-Dichlor-diphenyldisulfid wird mit Natriumsulfid gespalten und das so erhaltene p-Chlorthiophenol durch Alkylierung mit Diäthylsulfat in p-Äthylmercaptochlorbenzol (Kp. 109 bis 112712 mm) übergeführt. Das p-Äthyl-

Claims

Vergleichsversuche

550
600

Hemmung der Hemmung der Senkung der Verbin Spontanaktivität, Amphetamin- Amphetamin- dung Maus, 60 Minuten erregung. Maus toxizität in nach s. c. ing. Gruppe Mäusen ED.» mg/kg ED50 mg/kg LD₅₀ mg'kg 1 3,5 2,1 kein Effekt 2 3,2 0,86 3,2

Verbin
dung Narkosepotenzierung,
Maus
ED50 mg/kg s. c. Kaleptische Wirkung,
Ratte
mg/kg s. c. 1
2 3,0
1,75 100 bis 300
3 bis 30

mercapto-chlorbenzol wird mit Wasserstoffperoxyd in Eisessig zu p-Äthylsulfonyl-chlorbenzol (Schmp. 37 bis 39°) oxydiert und anschließend nitriert. Das so erhaltene 2 - Chlor - 5 - äthylsulfonyl - nitrobenzol (Schmp. 98 bis 100°) wird mit dem Natriumsalz des o-Chlorthiophenols zu 2-Chlor-2'-nitro-4-äthylsulfonyl-diphenylsulfid (Schmp. 144 bis 146°) kondensiert und diese Verbindung mit Eisen und Salzsäure zu 2-Chlor-2'-amino-4'-äthylsulfonyl-diphenylsulfid reduziert.

b) 3-Äthylsulfonyl-10-[2'-(l"-methylpiperidyl-2")-äthyl-1 'J-phenothiazin

Ein Gemisch von 100 g 2-Chlor-2'-[2"-(l'"-methylpiperidyl - 2'") - äthyl -V]- amino - 4' - äthylsulfonyldiphenylsulfid (Schmp. 110 bis 112°), 30,5 g feinpulverisiertem Kaliumcarbonat, 4 g Kupferpulver und 1000 ecm Dimethylformamid wird unter Rühren bei 210° Ölbadtemperatur während 15 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird filtriert und das Filtrat im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Eindampfrückstand wird in 400 ecm Benzol gelöst und mit 400 ecm 15%iger wäßriger Weinsäure ausgeschüttelt. Nach dem Waschen des Weinsäureextraktes mit 200 ecm Benzol wird dieser mit 100 ecm konzentrierter Natronlauge bis zur phenolphthaleinalkalischen Reaktion versetzt, die ausgeschiedene Base in 500 ecm Benzol aufgenommen, der Benzolauszug mit 200 ecm Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach dreimaligem Kristallisieren des Eindampfrückstandes aus Aceton erhält man das reine ^-Äthylsulfonyl-lO-ß'-ir'-methyl-piperidyl-2")-äthyl-l')-phenothiazin vom Schmp. 105 bis

Benzolsulfonat

14,0 g Base und 5,85 g Benzolsulfonsäure werden kochend in 60 ecm absolutem Äthanol gelöst und die Lösung anschließend abgekühlt. Das auskristallisierte Salz wird aus 50 ecm absolutem Äthanol kristallisiert, wobei das reine 3 - Äthylsulfonyl-10- [2'-(l"-methyl-piperidyl-2")-äthyl- l']-phenothiazin-benzolsulfonat vom Schmp. 147 bis 149° erhalten wird.

45

55

60 Verbindung 1 (aus der ungarischen Patentschrift 149 981 bekannte Vergleichssubstanz)

'Sv ^ O

^-S-CH₃

CH₃ Verbindung 2 (Beispiel 1)

•2 —CH₃

CH₃
Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von neuen Phenothiazinen der allgemeinen Formel I

-S^

•2 —Ri

worin Ri und R₂ je eine niedere Alkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II

-S·

(Π)

Hai

NH
CH₂
CH₂

worin Ri und R2 wie oben definiert sind und Hai für Chlor, Brom oder Jod steht, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels erhitzt, wobei man vorzugsweise eine geringe Menge Kupferpulver zusetzt.

In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 094 751; ungarische Patentschrift Nr. 149 981.