DE1238479B

DE1238479B - Verfahren zur Herstellung von 5, 6-Dihydro-5-oxo-11H-pyrido-[2, 3-b] [1, 5]-benzodiazepinen

Info

Publication number: DE1238479B
Application number: DET25507A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Guenther Schmidt
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1964-01-28
Filing date: 1964-01-28
Publication date: 1967-04-13
Also published as: GB1050554A; CH438346A; FR1434202A; US3316251A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Int. Cl.:

C07d

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Deutsche KL: 12 ρ -10/10

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

1238 479
T25507IVd/12p
28. Januar 1964
13. April 1967

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-5-oxo-llH-pyrido[2,3-b]-[l,5]benzodiazepinen der allgemeinen Formel

in der Ri und Ro, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkyl-, Alkoxy-, oder Trifluormethylreste bedeuten, sowie von deren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten ein neues Ringsystem, das bisher in der Literatur noch nicht beschrieben wurde.

Die genannten Verbindungen werden dadurch erhalten, daß man eine 2-Halogen-nicotinsäure der allgemeinen Formel

II

in der Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einem o-Phenylendiamin der allgemeinen Formel

III

bei Temperaturen oberhalb von 150⁰C, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten hochsiedenden Lösungsmittels und eines inerten Gases, umsetzt und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Basen mit organischen oder anorganischen Säuren in ihre Salze überführt.

Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig unter Anwendung äquimolarer Mengen der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III. Bei Abwesenheit eines Lösungsmittels setzt bei der genannten Temperatur unter gleichzeitiger Wasserabspaltung eine spontane Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-5-oxo-llH-pyrido-[2,3-b] [l,5]-benzodiazepinen

Anmelder:

Dr. Karl Thomae

Gesellschaft mit beschränkter Haftung,

Biberach/Riß

Als Erfinder benannt:
Dipl.-Chem. Dr. Günther Schmidt,
Biberach/Riß

Halogenwasserstoffentwicklung ein; man kann aber auch in Gegenwart eines inerten hochsiedenden Lösungsmittels, wie Tetrahydronaphthalin, Dichlor- oder Trichlorbenzol oder Glykol, arbeiten, wobei die Halogenwasserstoffentwicklung langsamer einsetzt und gleichmäßiger verläuft. Nach Beendigung der Reaktion wird das gegebenenfalls vorhandene Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit einer verdünnten Alkalihydroxydlösung behandelt. Die gebildete Base wird in üblicher Weise, z. B. durch Absaugen, isoliert und durch Umkristallisation gereinigt.

Es ist überraschend, daß bei der Reaktion der 2-Halogen-nicotinsäure mit dem o-Phenylendiamin Pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepine gebildet werden, da beim Erhitzen von 2-Chlor-3-(2'-amino-phenylaminocarbonyl)-pyridin über seinen Schmelzpunkt (175 ⁰C) nicht das 5,6-Dihydro-5-oxo-llH-pyrido[2,3-b][l,5]-benzodiazepin, sondern 2 - Chlor - 3 - [benzimidazolyl-(2')]-pyridin entsteht.

Falls o-Phenylendiamine der Formel III eingesetzt werden, in denen Ri und/oder R₂ andere Bedeutungen als Wasserstoff besitzen und zwei vorhandene Substituenten unsymmetrisch angeordnet sind, werden bei der erfindungsgemäßen Umsetzung Gemische der beiden möglichen Isomeren oder die einzelnen Isomeren gebildet, wobei noch nicht geklärt werden konnte, welche Formel den einzelnen Isomeren zukommt.

Die neuen Verbindungen stellen Zwischenprodukte für die Herstellung von Heilmitteln dar oder weisen auch selbst wertvolle therapeutische Eigenschaften auf, beispielsweise wirken sie antipyretisch.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.

709 549/416

Beispiel 1

5,6-Dihydro-5-oxo-l 1 H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin

a) 15,7 g (0,1 Mol) ^-Chlornicotinsäure und 10,8 g (0,1 Mol) o-Phenylendiamin werden unter Rühren in einem offenen Gefäß auf 150⁰C erhitzt. Bei dieser Temperatur beginnt die HCl-Entwicklung, die nach etwa 2 Minuten beendet ist. Die Schmelze erstarrt allmählich und wird nach dem Abkühlen pulverisiert. Nach gründlichem Auswaschen mit verdünnter Natronlauge und dann mit heißem Wasser kristallisiert man die Substanz aus Dioxan um. Man erhält gelbe Kristalle; F. 294 bis 295°C; Ausbeute 50% der Theorie.

Ci₂H₉N₃O (211,2)

Berechnet ... C 68,24, H 4,29, N 19,89%;
gefunden ... C 68,30, H 4,34, N 20,15%.

b) Die gleiche Substanz wird erhalten, wenn je 0,1 Mol 2-Chlornicotinsäure und o-Phenylendiamin in 100 ml warmem Trichlorbenzol gelöst werden und diese Lösung unter Rühren V2 Stunde auf etwa 170⁰C erhitzt wird. Nach dem Abkühlen gießt man das Trichlorbenzol ab und verreibt den Rückstand mit verdünnter Natronlauge. Nach dem Auswaschen mit Wasser wird wie bei a) aus Dioxan umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt etwa 75% der Theorie.

Beispiel 2

5,6-Dihydro-5-oxo-8 (oder 9)-chlor-

11 H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin

Je 0,1 Mol 2-Chlornicotinsäure und 1,2-Diamino-4-chlorbenzol werden, wie im Beispiel 1, a) angegeben, umgesetzt und die Reaktionsmischung anschließend aufgearbeitet; F. >300°C (aus Dioxan); Ausbeute 51% der Theorie.

Beispiel 4

Ci₂H₈ClN₃O (245,7)

Berechnet C 58,66, H 3,28, N 17,11, Cl 14,43%; gefunden C 58,45, H 3,45, N 16,90, Cl 14,46%. llH-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin

Je 0,1 Mol 2-Chlornicotinsäure und 1,2-Diamino-3,4-dimethylbenzol werden, wie im Beispiel 1, a) angegeben, umgesetzt und die Reaktionsmischung anschließend aufgearbeitet; F. 295⁰C (aus Dioxan); Ausbeute 60% der Theorie.

Ci₄Hi₃N₃O (239,3)

Berechnet ... C 70,28, H 5,47, N 17,56%;
gefunden ... C 70,20, H 5,59, N 17,33%.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-5-oxo-l 1 H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepinen der allgemeinen Formel

Ri

45

Beispiel 3

5,6-Dihydro-5-oxo-8 (oder 9)-methyl-11 H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin

Je 0,1 Mol 2-Chlornicotinsäure und 3,4-Diaminotoluol werden, wie im Beispiel 1, a) angegeben, umgesetzt und die Reaktionsmischung anschließend aufgearbeitet; F. >240°C (aus Dioxan); Ausbeute 57% der Theorie.

Ci₃HuN₃O (225,2)

Berechnet ... C 69,28, H 4,92, N 18,65%;
gefunden ... C 69,30, H 4,99, N 18,50%.

50

in der Ri und R₂, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluormethylreste bedeuten, sowie von deren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 2-Halogen-nicotinsäure der allgemeinen Formel

COOH

in der Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einem o-Phenylendiamin der allgemeinen Formel

H₂N-I

H₂N

bei Temperaturen oberhalb von 150⁰C, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten hochsiedenden Lösungsmittels und eines inerten Gases, umsetzt und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Basen mit organischen oder anorganischen Säuren in ihre Salze überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Chemische Berichte, 92 [1959], S. 2902ff.;
Houben — Weyl, »Methoden der organischen Chemie«, 4. Auflage, Bd. 11/1, S. 68, Abschnitt »ß 10«, Abs. 1.