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Verfahren zur Herstellung von in 8- und 9 (11)-Stellung.ungesättigten
7-Ketosteroiden der Ergostan- und Cholansäurereihe Die Erfindung bezieht sich auf
ein Verfahren zur Herstellung von in 8- und in 9(11)-Stellung ungesättigten 3-Oxy-7-ketoergostanen
und -cholanen.
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Verbindungen der Nebennierenrinde, wie Kendalls Verbindung E (Cartison),
haben sich bei der Behandlung verschiedener Krankheiten als sehr wertvoll erwiesen.
Wahrscheinlich werden Kendalls Verbindung E und/oder andere verwandte 11-Oxysteroide
zukünftig steigende therapeutische Verwendung finden. Die einzige Darstellungsmethode
derartiger Verbindungen bestand bisher in der Anwendung von Desoxychol- oder Cholsäuren
als Ausgangsmaterialien. Chol- oder Desoxycholsäuren tragen im Ring C eine 12ständige
Hydroxylgruppe, wodurch die Möglichkeit gegeben ist, einen funktionellen Substituenten
in 11-Stellung einzuführen. Auch sind Chol- und Desoxycholsäuren, welche aus tierischer
Galle gewonnen werden, nur in begrenztem Umfange zugänglich. Bisher gab es noch
keine praktische Methode, eine funktionelle Gruppe in den Ring B einzuführen, welche
die Verwendung häufiger vorkommender Steroide, wie Ergosterin, Cholesterin, Stigmasterin
oder pflanzliche Sapogenine, wie Diosgenin oder Tigogenin, gestattet.
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Die vorliegende Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Einführung
einer funktionellen Gruppe in die 7-Stellung des Ringes B. Diese Verbindungen können
in Cortison übergeführt werden.
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Die nach den erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen
lassen sich durch folgende Formeln darstellen
Hierin ist R eine Sterinseitenkette (wie im Ergosterin) oder eine Gallensäureseitenkette
(wie in der Cholansäure).
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Gemäß der Erfindung können diese neuen Verbindungen aus Epoxy- oder
Oxysteroiden, die Doppelbindungen in 7-, 8- oder 9(11)-Stellung enthalten, hergestellt
werden. Die als Ausgangsverbindungen verwendbaren, in 7- oder 9(11)-Stellung ungesättigten
Steroide haben in den Ringen B und C vermutlich folgende Struktur:
Die entsprechenden Oxyverbindungen besitzen in den Ringen B und C vermutlich folgende
Struktur:
Die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendbaren Epoxyverbindungen lassen sich
durch folgende vollständige Formel darstellen
in der R die gleiche Bedeutung wie oben hat und R' Wasserstoff oder eine Acylgruppe
bedeutet.
Eine Verbindung der Formel III und -IIIA, in der R eine
Gallensäurenseitenkette -(wie -ehölänsäure) und R' eine Acylgruppe bedeutet
(nämlich das 3-Acyloxy-7, 9(11)-choladiensäuremethylesterepoxyd), kann dargestellt
werden durch . Reaktion eines 3-Acyloxy-7, 9(11)-choladiensäuremethylesters mit
Benzopersäure in Benzollösung, wie dies im Patent 940 462 beschrieben worden ist.
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" Nachdem-erfindungsgemäßen Verfahren kann 3-Acyloxy-7, 9(11)-choladiensäuremethylesterepoxyd
mit Essigsäureanhydrid bei Temperaturen von etwa 150° zu 3-Acyloxy-7-keto-9(11)-chölensäuremethylester
umgesetzt *6rden: -Diese Umsetzung- kann auch durch bloßes Erhitzen von 3-Acyloxy-_7,
9(11)-choladiensäuremethylesterepoxyd in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels,
wie_ Xylol, bei; Temperaturen von etwa 150° erfolgen.
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Ebenso kann eine Verbindung. der Formel III oder IIIA, in. der R die
Sterinseitenkette, wie im Ergosterin, bedeutet, durch Einwirkung von Benzopersäure
auf Ergosteryl-D-acetat in Benzollösung dargestellt werden. Derzeit ist die genaue
Formel des gebildeten Epoxydes unbekannt. Das Verfahren zur Darstellung von Ergosteryl-D-acetatepoxyd.,
(III oder IIIA) ist im Patent 940 462 beschrieben worden.
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Ergosterin-D-acetatepoxyd (III oder III A) wird mit wäBrigen sauren
Reagenzien in einem Temperaturbereich von 20 bis 100° unter Bildung eines Gemisches
aus 8, 22-Ergostadien-3-ol-7-on (I) und 9(11), 22-Ergostadien-3-ol-7-on (II) umgesetzt.
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Man kann bei diesen Verfahren eine Reihe von sauren Reagenzien verwenden,
z. B. wäßrige Mineralsäuren, wie verdünnte Salz- oder Schwefelsäure, para-Toluolsulfonsäure,
Oxalsäure oder Aluminiumnitrat-Hexahydrat. Die Reaktion wird vorwiegend in einem
wäßrigen organischen Lösungsmittel, wie wäßrigem Aceton, wäßrigem Alkohol oder wäßrigem
Dioxan, durchgeführt.
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Es wurde ferner gefunden, daß man, anstatt die obenerwähnten sauren
Reagenzien zu verwenden, die Reaktion auch in Wasser durchführen kann, wobei sie
jedoch bei höheren Temperaturen, vorteilhaft um 160°, ausgeführt werden muß.
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Die Mengen des gebildeten 8, 22-Ergostadien-3-ol-7-ons (I) und 9(11),
22-Ergostadien-3-ol-7-ons (II) variieren im Endprodukt und hängen von Zeit, Temperatur
und Aufarbeitung des Reaktionsgemisches ab. Allgemein werden bei höheren Temperaturen
und/oder längerer Reaktionszeit größere Mengen 8, 22-Ergostadien-3-ol-7-on (I) gebildet,
während bei tieferen Temperaturen und/oder kürzerer Reaktionszeit 9(11), 22-Ergostadien-3-ol-7-on
(II) im Gemisch vorherrscht. Reines 8, 22-Ergostadien-3-ol-7-on (I) kann aus dem
Gemisch durch Lösen des Reaktionsproduktes in einer 50°/oigen Äther-Aceton-Lösung
und durch chromatographische Trennung an säurebehandeltem Aluminiumoxyd gewonnen
werden. Die Kristalle von 8, 22-Ergostadien-3-ol-7-on werden durch Zugabe hinreichender
Mengen Aceton aus dem Eluat abgetrennt.
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Das vorteilhaftere Verfahren zur Umwandlung von Ergosterin-D-acetatepoxyd
in ein Gemisch der vorstehend genannten 7-Ketone besteht in einer etwa 4stündigen
Behandlung des Epoxydes unter Rückfluß in wäßrigem Aceton oder wäßrigem Dioxan unter
Zusatz einer kleinen Menge wäßriger Schwefelsäure, welche als 2 n- wäßrige Lösung
zugesetzt wird. Die Acidität des Reaktionsgemisches liegt meist im Bereiche einer
0,2 bis 0,001 n-sauren Lösung. Hierbei tritt zumindest eine partielle Hydrolyse
der 3ständigen Acyloxygruppe des Ausgangsmaterials ein. Die weitere Behandlung mit
alkoholischem Alkali bewirkt eine vollständige Hydrolyse und führt zu einem Gemisch,-in
welchem das 8, 22-Ergostadien-3-ol-7=ori 'vörlierrscht.
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Die Struktur der für das erfindungsgemäße Verfahren als Ausgangsverbindungen
verwendbaren, in 7- oder 9(11)-Stellung ungesättigten Oxysteroide ist nicht einwandfrei
geklärt; sie entsprechen wahrscheinlich folgenden Formeln
worin R und R' dasselbe wie oben bedeuten. Verbindungen, in denen R' Wasserstoff
und R eine Sterinseitenkette, wie im Ergosterin, bedeuten, nämlich das 9(11), 22-Ergostadien-3,
7, 8-triol (IV) oder das 7, 22-Ergostadien-3, 9, 11-triol (IVA) werden durch Einwirkung
von Osmiumtetroxyd auf Ergosterin-D-acetat und Hydrolyse der intermediär gebildeten
Osmiatester, z. B. durch Behandlung mit Natriumsulfit, Natriumbicarbonat oder wäßrigem
Mannit, dargestellt.
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Die so gebildeten Glykole 9(11), 22-Ergostadien-3, 7, 8-triol oder
7, 22-Ergostadien-3, 9, 11-triol werden durch Behandlung mit wäßrigen sauren Reagenzien
in einem Temperaturbereich zwischen 20 und 100° oder durch Erhitzen mit Wasser bei
100° in einem verschlossenen Rohr in 8, 22-Ergostadien-3-ol-7-on und 9(11), 22-Ergostadien-3-ol-7-on
übergeführt.
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Eine Verbindung obiger Formel, worin R' Acetyl und R eine Sterinseitenkette,
wie im Ergosterin bedeuten, (d. h. 8, 22-Ergostadien-3, 7, 11-triol-3-acetat), wird
mit Schwefelsäure in Dioxanlösung umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird konzentriert,
wobei sich nach Zugabe von Wasser ein Gemisch aus 8, 22-Ergostadien-3-ol-7-on und
9(11), 22-Ergostadien-3-ol-7-on aus der Lösung abscheidet und gewonnen wird.
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Folgende Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Für die
Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen vorliegender Erfindung Schutz nicht
begehrt.
Beispiel 1 Darstellung von 3-Acetoxy-7-keto-9(11)-choladiensäuremethylester
aus 3-Acetoxy-7, 9(11)-choladiensäuremethylesterepoxyd
26 ccm einer benzolischen Perbenzoesäurelösung (0,011 Mol) wurden im Laufe einer
Stunde unter Rühren bei 5° zu einer Lösung zugesetzt, welche 4,28 g (0,01 Mol) 3-Acetoxy-7,
9(11)-choladiensäuremethylester in 100 ccm Benzol enthielt.
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Nach beendeter Zugabe wurde die Lösung 11;!2 Stunde bei 5° und weitere
3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 1 Moläquivalent Perbenzoesäure wurde verbraucht.
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Die benzolhaltige Lösung wurde zwecks Entfernung der festgehaltenen
Perbenzoesäure und anderer saurer Bestandteile dreimal mit 30 ccm kalter 5°/oiger
Kaliumhydroxydlösung gewaschen, worauf schließlich mit Eiswasser bis zur neutralen
Reaktion nachgewaschen wurde. Die neutrale Benzollösung wurde über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Es wurden 4,3 g rohes 3-Acetoxv-7,
9(11)-choladiensäuremethylesterepoxyd mit einem Schmelzpunkt von 142,6° erhalten.
Das Verfahren ist ausführlich im Patent 940 462 beschrieben.
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2 g des vorstehend erhaltenen Epoxyds wurden in 20 ccm Essigsäureanhydrid
suspendiert und in einem verschlossenen Rohr bei 150° 4 Stunden erhitzt. Die Reaktionslösung
wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei sich große rechtwinklige Kristallplatten
aus der Lösung abschieden. Dieses kristallisierte Produkt wurde abfiltriert, mit
Essigsäureanhydrid gewaschen und getrocknet. Es ergab etwa 1,1 groben 3-Acetoxy-7-keto-9(11).
cholensäuremethylester mit einem Schmelzpunkt von 168 bis 170°. Dieses Material
wurde einer chromatographischen Reinigung und nachfolgender Umkristallisation aus
Methanol unterzogen, wodurch im wesentlichen der reine 3-Acetoxy-7-keto-9(11)-cholensäuremethylester
mit einem Schmelzpunkt von 185° erhalten wurde.
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Beispiel 2 Darstellung von 3-Acetoxy-7-keto-9(11)-choladiensäuremethylesteraus3-Acetoxy-7,
9(11)-choladiensäuremethylesterepoxyd 0,5 g 3-Acetoxy-7, 9(11)-choladiensäuremethylesterepoxyd,
dargestellt gemäß Beispiel 1, wurden in 10 ccm Xy 1o1, welche 0,2 ccm Äthanol enthielten,
suspendiert und in einem geschlossenen Rohr bei etwa 150° während etwa 15 Stunden
erhitzt. Das Lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck
abgedampft und das verbleibende Material in Benzin verrieben und getrocknet. Der
rohe 3-Acetoxy-7-keto-9(11)-cholensäuremethylester besaß einen Schmelzpunkt von
153 bis 157°. Diese Substanz wurde einmal aus Aceton umkristallisiert, wodurch im
wesentlichen die reine Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 182° gewonnen
wurde.
Beispiel 3 Darstellung eines Gemisches aus 8, 22-Ergostadien-3-ol-7-on
und 9(11), 22-Ergostadien-3-ol-7-on aus Ergosterin-D-acetatepoxyd
Das als Ausgangsmaterial verwendete Ergosterin-D-acetatepoxyd wurde durch Lösen
'von 1 g Ergosterin-D-acetat in 30 ccm Benzol unter Zugabe von 10 ccm einer Perbenzoesäurelösung,
die 1,21 Millimol Sauerstoff äquivalent war, dargestellt. Nach 5 Minuten war die
Perbenzoesäure verbraucht. Das Reaktionsgemisch wurde in einen Scheidetrichter mit
50 ccm Benzol übergeführt. Die Lösung wurde viermal mit 25 ccm einer 1 °/oigen Kaliumhydroxydlösung
und hierauf mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Die Benzollösung wurde
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel in Stickstoffatmosphäre
im Vakuum entfernt. Das rohe Ergosterin-D-acetatepoxyd wurde aus Aceton umkristallisiert
und schmolz bei 208 bis 210°. Dieses Verfahren der Darstellung von Ergosterin-D-acetatepoxyd
ist im Patent 940 462 beschrieben.
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500 mg des so erhaltenen Ergosterin-D-acetatepoxyds wurden in 50 ccm
Aceton suspendiert und unter Zugabe von 1 ccm einer 2n-Schwefelsäure gerührt, wobei
eine klare Lösung entstand. Die Lösung blieb 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen,
worauf 1 ccm einer 2,5 n-Natriumhydroxydlösung zugesetzt und das Gemisch im Vakuum
eingeengt wurde. Der Rückstand besaß einen Schmelzpunkt von 165 bis 168°. Die UV-Absorption
des Rückstandes ergab die Anwesenheit von 8, 22-Ergostadien-3-ol-7-on zu 60 bis
80 %; A."" = 24140 bis 2460Ä; E°/, 162 (Isooktan als Lösungsmittel). Der Rest bestand
zu 40 bis 20 °/o aus 9(11), 22-Ergostadien-3-ol-7-on.
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Beispiel 4 Darstellung von 9(11), 22-Ergostadien-3-ol-7-on 17,5 g
Ergosterin-D-epoxyd wurden in 31 Aceton suspendiert und unter Zusatz von 115 ccm
einer 2n-Schwefelsäure gerührt. Die Lösung wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen,
hierauf imVakuum auf etwa 250 ccm eingeengt. Der eingeengten Lösung wurden 1200
ccm Eiswasser zugesetzt und das Reaktionsgemisch filtriert. Der Rückstand wurde
mit Wasser säurefrei gewaschen und getrocknet. Man erhielt 9(11), 22-Ergostadien-3-ol-7-on
mit einem Schmelzpunkt von 142 bis 147°. Die Reinigung des rohen 9(11), 22-Ergostadien-3-ol-7-ons
wurde durch Lösen in Äthyläther durchgeführt. Diese Lösung wurde einer chromatographischen
Reinigung mittels säurebehandeltem Aluminiumoxyd unterzogen, wobei Aceton-Äther
zur Elution diente. Das so erhaltene Produkt wurde unter Anwendung von Methanol-Äther
für die Elution ein zweites Mal chromatographisch gereinigt.
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Das gereinigte 9(11), 22-Ergostadien-3-ol-7-on schmolz bei 153,5 bis
154,5°. Die spezifische Drehung betrug [a]D3 =-53°inChloroform;Adsorptionsendeüber220m8..
Analyse berechnet für C"H4402: C 81,52°/0, H 10,74°/o; gefunden: C 82,100/" H 10,400/,.
Das 9(11), 22-Ergostadien-3-ol-7-on-3-acetat besitzt einen Schmelzpunkt von 176
bis 177° und eine spezifische Drehung von [a]D = --43,5° in Chloroform.
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Analyse berechnet für C3o H4103: C 79,26 °/o, H 10,20 0/,;
gefunden:
C 78,89°/0, H 9,91°/o. Beispiel 5 Darstellung eines Gemisches aus 8, 22-Ergostadien-3-ol-7-on
und 9(11), 22-Ergostadien-3-ol-7-on aus Ergosterin-D-acetatepoxyd Ein Gemisch aus
3 g Ergosterin-D-acetatepoxyd, 120 ccm Dioxan und 30 ccm Wasser wurde mit 6 ccm
2n-Schwefelsäure versetzt. Das entstandene trübe Gemisch wurde 5 Minuten auf 80
bis 90° erhitzt, wobei es klar wurde. Die klare Lösung ließ man 12 Stunden bei Raumtemperatur
stehen, wobei sich die Kristalle in Form von Nadeln aus der Lösung abschieden. Die
gewonnenen Kristalle wogen 940 mg, hatten einen Schmelzpunkt von 172 bis 180° und
bestanden in der Hauptsache aus 9(11), 22-Ergostadien-3-ol-7-on und einer kleinen
Menge 8, 22-Ergostadien-3-ol-7-on, wie sich aus der UV-Absorption von 2mdx = 2440
Ä; Els,n, = 4,16 (Isooktan als Lösungsmittel) ergab.
2,4 -Dinitrophenylhydrazin
reagierten mit dem unter obigen Bedingungen dargestellten Reaktionsgemisch unter
Bildung eines 2, 4-Dinitrophenylhydrazons des 9(11), 22-Ergostadien-3-ol-7-ons mit
A,"" = 375 m#L; E%- = 356 (in Chloroform).
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Beispiel 6 Darstellung von 8, 22-Ergostadien-3-ol-7-on und 8, 22-Ergostadien-3-ol-7-on-3-acetat
aus Ergosterin-D-acetat-_' epoxyd 500 mg Ergosterin-D-acetatepoxyd wurden in 20
ccm heißem Dioxan gelöst und die Mischung mit 5 ccm Wasser verdünnt. Dem trüben
Reaktionsgemisch wurden 1 ccm 2n-Schwefelsäure zugesetzt, wodurch die Lösung klar
wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden erhitzt und dann nach Zugabe von Wasser
eingeengt. Das feste Produkt, "ein Gemenge von 8, 22-Ergostadien-3-ol-7-on und 9(11),
22-Ergostadien-3-ol-7-on kristallisierte aus der 'Lesung. Die gesammelten Kristalle
hatten einen Schmelzpunkt von 148 bis 157° und eine UV-Absorption Amdx
= 2450 Ä; E0/0 = 150 bis 180 (Alkohol als Lösungsmittel).
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Reines 8, 22-Ergostadien-3-ol-7-on erhielt man durch Lösen des Gemisches
in einer 500/0igen Äther-Aceton-Lösung und chromatographische Trennung an 15 g mit
Säure gewaschenem Aluminiumoxyd. Aus dem 500/0igen Äther-Aceton-Eluat erhielt man
durch Kristallisation aus Aceton 8, 22-Ergostadien-3-ol-7-on. Das so erhaltene 8,
22-Ergostadien-3-ol-7-on besaß folgende physikalische Eigenschaften: Schmelzpunkt
179 bis 180°.
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UV-Absorption ?,.a, = 246 mp.; E%- = 240 (Isooktan als Lösungsmittel),
A..= 254 m#t; Ein = 9970 (Alkohol), Spezifische Drehung: [a] D = -43,1°
(10/0 Chloroform). Analyse berechnet für C"H44O2: C 81,520/0, H 10,740/0; gefunden:
C 81,53 0/0, H 10,67 0/0.
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8, 22-Ergostadien-3-ol-7-on wurde mit kochendem Essigsäureanhydrid
unter Bildung von 8, 22-Ergostadien-3-ol-7-on-3-acetat zur Reaktion gebracht, welches
bei weiterer Reinigung durch Kristallisation aus Methanol-Aceton als Nadeln abgeschieden
wurde.
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Schmelzpunkt: 213 bis 213,5°. Spezifische Drehung: [a]D
= -58,6° (1,19°/o in Chloroform).
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Analyse berechnet für C30 H4103: C 79,24 0/0, H 10,20 0/,;
gefunden:
C 79,810/0, H l0,100/0. Beispiel 7 Darstellung von 8, 22-Ergostadien-3-ol-7-on und
8, 22-Ergostadien-3-ol-7-on-3-acetat aus Ergosterin-D-acetatepoxyd 1,2g Ergosterin-D-acetatepoxyd,
50 ccm Dioxan und 5 ccm Wasser wurden in einem verschlossenen Rohr 16 Stunden auf
160° erhitzt. Die Einengung des Reaktionsgemisches und Verdünnung mit Wasser ergaben
ein Gemisch aus 8, 22-Ergostadien-3-ol-7-on und seinem 3-Acetat, welches in üblicher
Weise chromatographisch über Aluminiumoxyd getrennt wurde.
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Beispiel 8 Darstellung eines Gemisches aus 8, 22-Ergostadien-3-ol-7-on
und 9(11), 22-Ergostadien-3-oi-7=on aus Ergosterin-D-acetatepöxyd 1 g Aluminiumnitrathexahydrat
in 2 ccm Wasser wurden in 50 ccm Aceton gelöst. 500 mg Ergosterin-D-acetatepoxyd
wurden zugesetzt und die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß behandelt. Das Produkt,
eine Mischung aus 8, 22-Ergostadien-3-ol-7-on und 9(11), 22-Ergostadien-3-ol-7-on,
wurde durch Zugabe von Wasser gefällt. Ausbeute 500 mg; Schmelzpunkt 155 bis 168°.
Durch Umkristallisation aus Aceton erhöhte sich der Schmelzpunkt auf 172 bis 174,5°.
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Beispiel 9 Darstellung eines Gemisches aus 8, 22-Ergostadien-3-ol-7-on
und 9(11), 22-Ergostadien-3-ol-7-on aus Ergosterin-D-acetatepoxyd Ergosterin-D-acetatepoxyd
gelangte in 100 ccm getrocknetem Äther bei Raumtemperatur mit 420 mg Paratoluolsulfosäuremonohydrat
und 225 mg Essigsäureanhydrid zur Reaktion. Unter Rühren gingen die Reaktionsteilnehmer
in Lösung. Das Reaktionsgemisch blieb 48 Stunden stehen. Es wurde mit drei Portionen
von 30 ccm 50/0iger Natriumcarbonatlösung und einmal mit 50 ccm Wasser gewaschen.
Nach Trocknung über wasserfreiem Natriumsulfat und Einengung zur Trockne hinterblieb
ein kristalliner Rückstand aus einem Gemisch von 8, 22-Ergostadien-3-ol-7-on und
9(11), 22-Ergostadien-3-ol-7-on, welches aus Alkohol umkristallisiert wurde. Die
Mischung besaß folgende physikalische Eigenschaften: Schmelzpunkt 163 bis 165°.
UV-Absorption @ma@ = 2540 Ä; E%,. = 100 (Alkohol).
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Analyse berechnet für C28 H4402: C 81,52°/0, H 10,74°/0; gefunden:
C 81,08 H 10,06 °%. Beispiel 10 Darstellung von 8,22-Ergostadien-3-ol-7-on und 9(11),
22-Ergostadien-3-ol-7-on aus 8,22-Ergostadien-3, 7,11-triol-3-acetat.
Das als Ausgangsverbindung verwendete 8, 22-Ergostadien-3, 7, 11-triol-3-acetat
wurde durch Lösen von 309 g Ergosterin-D-acetat in 1876 ccm Benzol und Oxydation
bei 10 bis 15° mit 107,6 g Perbenzoesäure in
1775 ccm Benzol dargestellt.
Das Reaktionsgemisch blieb über Nacht stehen. Es wurde zweimal mit 630 ccm 5 °/oiger
Kaliumhydroxy dlösung und dreimal mit 1000 ccm Wasser gewaschen und über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet.
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70 ccm der obigen Lösung wurden mit weiteren 50 ccm Benzol unter Zusatz
von 100 g säurebehandeltem Aluminiumoxyd verdünnt. Nach viertägigem Stehen wurde
das Aluminiumoxyd abfiltriert und wie folgt gewaschen: 1000 ccm Benzol bei Raumtemperatur,
6 x 300 ccm Methanol bei Raumtemperatur, 500 ccm siedendes Methanol, 500 ccm siedendes
Chloroform.
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Das Produkt der kalten Methanolwaschungen wurde in heißem Methanol-Chloroform
aufgenommen und das unlösliche Material abfiltriert. Nach Einengung des Filtrates
auf ein kleines Volumen und Keimbildung wurden 820 mg 8, 22-Ergostadien-3, 7, 11-triol-3-acetat
(Schmelzpunkt 238,5 bis 240,5°) erhalten.
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Eine Suspension von 300 mg 8, 22-Ergostadien-3, 7, 11-triol-3-acetat
in 20 ccm Dioxan und 2 ccm 2 n-Schwefelsäure wurde 4 Stunden unter Rückfluß behandelt.
Das Gemisch wurde auf ein kleines Volumen eingeengt und Wasser zugegeben, wobei
sich ein Gemisch von 8, 22-Ergostadien-3-ol-7-on und 9(11), 22-Ergostadien-3-ol-7-on
aus der Lösung abschied. Der Niederschlag wurde abfiltriert. Nach chromatographischer
Behandlung über Aluminiumoxyd wurde nach Umkristallisation aus Methanol reines 8,
22-Ergostadien-3-ol-7-on erhalten. Das so gewonnene reine 8, 22-Ergostadien-3-ol-7-on
besaß einen Schmelzpunkt von 180 bis 181° und eine UV-Absorption A,n" = 246 m#L;
E%", = 213 (Isooktan als Lösungsmittel). Beispiel 11 Darstellung von 8, 22-Ergostadien-3-ol-7-on
und9(11), 22-Ergostadien-3-ol-7-on aus 9(11), 22-Ergostadien-3, 7, 8-triol- (oder
7, 22-Ergostadien-3, 9, 11-tiiol)
100 mg 7, 22-Ergostadien-3, 9, 11-triol (oder 9(11), 22-Ergostadien-3, 7, 8-triol)
wurden mit 4 ccm Dioxan, 1 ccm Wasser und 0,2 ccm 2 n-Schwefelsäure 2 Stunden auf
dem Wasserbad erhitzt. Das Gemisch von 8, 22-Ergostadien-3-ol-7-on und 9(11), 22-Ergostadien-3-ol-7-on
schmilzt bei 151 bis 157° und hat eine UV-Absorption A,."" =246 m#t; Ei%_=
188 (Isooktan als Lösungsmittel).