DE1241825B - Ver fahren zur Herstellung von 6 Chlor 4 6diLirverbindungen der Pregnan-, Androstan oder Cholestanreihe - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES 4HPTC^ PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07c

c07j

Deutsche Kl.: 12 ο-25/02

Nummer 1241825

Aktenzeichen: A 44395IV b/12 ο

Anmeldetag: 25. Oktober 1963

Auslegetag: 8. Juni 1967

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6-Chlor-4,6-diehverbindungen der Pregnan-, Androstan· oder Cholestanreihe mit der Partialstruktur der Ringe A und B

(D

worin Y (H, OH), (H, Acyloxy) oder Ketosauerstoff bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein entsprechendes 3/J-Acyloxy- .1⁴-6-ketosteroid mit der Partialstruktur der Ringe A und B

Acy) — O

(Π)

mit Phosphorpentachlorid in einem inerten Lösungsmittel umsetzt, das erhaltene S/J-Acyloxy-o-chlor-4,6-dien mit der Partialstruktur der Ringe A und B

Acyl — O

Verfahren zur Herstellung von 6-ChIor-4,6-dienverbindungen der Pregnan-, Androstan- oder Cholestanreihe

Anmelder:

Ayerst, McKenna & Harrison,Limited, Saint Laurent, Quebec (Kanada)

Vertreter:

Dr.-Ing. F. Wuesthoff, Dipl.-Ing. G. Puls und Dr. E. Frhr. v. Pechmann, Patentanwälte, München 9, Schweigerstr. 2

Als Erfinder benannt: Yvon Lefebvre,

Pierrefonds, Quebec (Kanada)

Beanspruchte Priorität: Kanada vom 27. Oktober 1962 (86 1 132), V. St. v. Amerika vom 1. August 1963 (299 158)

Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren sind 3/J-Acyloxy-/]⁴-6-ketosteroide der Pregnan-, Androstan- und Cholestanreihe mit folgender Struktur der Ringe A und B:

(ΠΙ)

Acyl — O

(II)

in einem basischen Medium gegebenenfalls hydrolysiert und das erhaltene 6-Chlor-3/?-hydroxy-4,6-dien 40 Insbesondere sind diese Ausgangsstoffe 4-Pregnenmit der Partialstruktur der Ringe A und B 6,20-dienverbindungen der allgemeinen Formel

CH₂X

(IV)

CI

gegebenenfalls in an sich bekannter Weise oxydiert. RO

(V)

709 5M/375

worin R ein Wasserstoffatom, eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Acyloxygruppe, X ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom und R/ eine Acylgruppe ist.

Diese Verbindungen können aus leicht zugänglichen Pregnenolonverbindungen in einfacher Weise und mit sehr zufriedenstellenden Ausbeuten hergestellt werden.

Es sind bereits verschiedene Verfahren zur Herstellung von 6-Chlor-4,6-dien verbindungen der Pregnan-, Androstan- und Cholestanreihe bekanntgeworden :

Die Verfahren der USA.-Patentschriften 2 998 434, 2 968 662 und 2 997 489, ferner der Arbeiten von R ί η g ο 1 d und Mitarbeitern und Bowers und Mitarbeitern in J. Am. Chem. Soc, Bd. 81, S. 3485 und 5991 (1959), ferner der britischen Patentschriften 890 835 und 890 315 und der französischen Patentschrift 1 271 977 beruhen alle auf der Reaktion eines in den Stellungen 6 und 7 gesättigten Steroids mit Chloranil, zur Einführung der Doppelbindung in die 6(7)-Steilung. Die Nachteile der Dehydrierungsreaktion mit Chloranil sind allen Steroidchemikern wohlbekannt: Die Reaktionsprodukte sind sehr unrein und schwierig aufzuarbeiten; das Auftreten einer Polydehydrierung als unerwünschte Nebenreaktion, d. h. der Einführung zusätzlicher Doppelbindungen in anderen als der 6(7)-Stellung, ist vielfach belegt. Ferner sind die Ausbeuten an den gewünschten steroiden 4,6-Dienverbindungen schlecht und ist Chloranil ein kostspieliges Reagenz.

Ein weiterer Nachteil liegt darin, daß eine Anzahl der erwähnten Verfahren über ein im Ring B gesättigtes 6-Halogensteroid als Zwischenprodukt verläuft. Die im Ring B gesättigten 6-Halogensteroide sind jedoch als unstabil bekannt.

Nach der USA .-Patentschrift 2 998 434 wird ein 3-Keto-J⁴-17-hydroxysteroid in 17-Stellung acyliert, die 17-Acylverbindung mit Chloranil zum 4,6-Dien dehydriert, dieses mit Monoperpbthalsäure in das entsprechende 6,7-Epoxyd übergeführt und dieses in an sich bekannter Weise in die steroide 6-Halogen-4,6-dien verbindung umgewandelt. Die Nachteile dieses Verfahrens sind folgende: Monoperphthalsäure muß zur Epoxydation verwendet werden, ist jedoch nicht im Handel erhältlich und muß daher jeweils frisch hergestellt werden. Das 6,7-Epoxyd wird in schlechten Ausbeuten erhalten, da das 4,6-Dien zwei Doppelbindungen enthält, aber nur die Epoxydation der 6(7)-Doppelbindung das gewünschte Produkt ergibt. Die Reinigung des rohen Epoxydationsproduktes ist sehr schwierig.

Nach der USA.-Patentschrift 2 968 662 geht man von einem 3-Keto-/l⁴-steroid oder dessen 3-Enoläther aus. Ersteres wird mit Chloranil zu dem 4,6-Dien dehydriert, oder aber wird letzteres in 6-Stellung bromiert und anschließend zu dem 4,6-Dien dehydrobromiert. Das 4,6-Dien wird mit Monoperphthalsäure epoxydiert, die so erhaltene 6,7-Oxidoverbindung mit einer Halogenwasserstoffsäure in das entsprechende 6-Halogen-7-hydroxysteroid übergeführt und aus diesem die gewünschte 6-Halogen-4,6-dienverbindung hergestellt. Die Nachteile dieses Verfahrens sind: Das 6-Bromsteroid ist unstabil, die Epoxydation mit Monoperphthalsäure ist aus den obengenannten Gründen schwierig, kostspielig und ergibt schlechte Ausbeuten. Das Verfahren erfordert bis zu sechs Verfahrensstufen.

Nach dem Verfahren der USA.-Patentschrift 2 997 489 geht man von einem 3-Keto-J⁴-steroid aus, das man in das entsprechende 3-Ketal überführt. Letzteres wird mit Monoperphthalsäure zu dem entsprechenden 5,6-Epoxyd epoxydiert und dieses anschließend in die im Ring B gesättigte 6-Halogenverbindung übergeführt. Aus dieser wird das gewünschte 6-Halogen-4,6-dehydrosteroid durch Reaktion mit Chloranil erhalten. Dieses Verfahren weist

,ο die oben für die Verwendung von Monoperphthalsäure angeführten Nachteile auf. Ferner wird in der letzten Stufe Chloranil verwendet, mit den bereits erwähnten Nachteilen.

In der Arbeit von R i η g ο 1 d und Mitarbeitern,

J. Am. Chem. Soc, Bd. 81, 1959, S. 3485, wird dasselbe Verfahren wie in der USA.-Patentschrift 2 968 662 beschrieben: Ein 3-Keto-J⁴-steroid wird in seinen 3-Enoläther übergeführt und dieser in das entsprechende, in Ring B gesättigte 6-Halogenderivat umgewandelt. Durch Dehydrierung mit Chloranil erhält man anschließend die gewünschte 6-Halogen-4,6-dienverbindung. Die hauptsächlichen Nachteile dieses Verfahrens sind die geringe Stabilität des 3-Enoläthers und die ausgeprägte Unstabilität der im Ring B gesättigten 6-Halogenderivate. Ferner wird in der letzten Stufe Chloranil verwendet, mit allen obenerwähnten Nachteilen.

Nach der Arbeit von Bowers und Mitarbeitern, J. Am. Chem. Soc, Bd. 81, 1959, S. 5991, geht man

;,o von einem Pregnenolon aus, das in 5(6)-Stellung mit Monoperphthalsäure epoxydiert wird. Das so erhaltene 5,6-Epoxyd wird mit Bortrifluond zu dem entsprechenden 5-Hydroxy-6-halogensteroid umgesetzt. Die Oxydation dieser Verbindung ergibt das

\s entsprechende 3-Keton, welches anschließend zu dem entsprechenden 3-Keto-zl⁴-6-halogensteroid dehydratisiert wird. Durch Behandlung mit Chloranil erhält man anschließend die entsprechende 6-Halogen-4,6-dienverbindung. Die Nachteile dieses Verfahrens sind folgende: Es muß die kostspielige und im Handel nicht erhältliche Monoperphthalsäure verwendet werden; das als Zwischenprodukt auftretende 3-K.eto-/l⁴-6-halogensteroid ist unstabil, und in der letzten Stufe wird Chloranil verwendet, mit allen obenerwähnten Nachteilen.

Nach dem Verfahren der britischen Patentschrift 890 835 wird in einer einzigen Stufe ein 3-Ketozl⁴-6-halogensteroid mit Chloranil in eine 6-Halogen-4,6-dienverbindung übergeführt. Die Nachteile der Verwendung von Chloranil wurden oben ausführlich beschrieben. Ferner ist das Ausgangsmaterial dieses Verfahrens unstabil und erfordert einen längeren Syntheseweg zu seiner Herstellung.

Nach dem Verfahren der britischen Patentschrift 890 315 wird derselbe Syntheseweg eingeschlagen und treten dieselben Zwischenprodukte auf, wie in der obenerwähnten Arbeit von Bowers und Mitarbeitern: Das 5,6-Epoxyd eines Pregnenolons wird mit Chlorwasserstoff behandelt, wobei man das entsprechende 5 - Hydroxy - 6 - chlorsteroid erhält.

Durch Oxydation erhält man das entsprechende 3-Keton, das man zu dem entsprechenden 3-Keto-I '-6-chlorsteroid dehydratisiert Durch Behandlung

mit Chloranil erhält man anschließend die entsprechende o-ChloM^-dienverbindung. Die Nachteile dieses Verfahrens, nämlich die Instabilität des als Zwischenprodukt auftretenden 3-Keto- H-6-chlorsteroids und die Nachteile der Verwendung von

Chloranil in der letzten Stufe wurden bereits oben dargelegt.

In der französischen Patentschrift 1 271 977 wird dasselbe Verfahren wie in der britischen Patentschrift 890 835 beschrieben, wonach man in einer einzigen Stufe ein 3-K.eto- l⁴-6-halogensteroid mit Chloranil in die entsprechende 6-Halogen-4,6-dienverbindung überführt. Die Nachteile dieses Verfahrens sind oben bei der Besprechung der britischen Patentschrift 890 835 bereits erwähnt.

In der deutschen Auslegeschrift I 075 606 wird ein Verfahren beschrieben, wonach man ein steroides ll-Hydroxy-3-keto-4,6-dien zu dem entsprechenden 3-Keto-4,6,9(ll)-trien dehydratisiert. Letztere Verbindung wird mit dem Äquivalent einer unterhalogenigen Säure behandelt, wodurch man das entsprechende 6-Halogen-l l-hydroxy-3~keto-4,6-dien erhält; es wird (deutsche Auslegeschrift 1075 606, Spalte 2, Zeile 30 bis 34) angenommen, daß sich die unterhalogenige Säure zunächst in normaler Weise an die 9(11)-Doppelbindung anlagert und anschließend eine Wanderung des Halogenatoms nach Stellung 6 erfolgt. Dieses Verfahren ist offenkundig auf die Corticoidreihe beschränkt, da die Anwesenheit einer 11-Hydroxylgruppe in dem Ausgangsmaterial wesentlich ist. Erfindungsgemäß werden jedoch keine Corticoide umgesetzt.

In der deutschen Auslegeschrift 1075 114 wird ein Verfahren beschrieben, wonach ein steroides 3-Keto-4,6-dien mit Monoperphthalsäure in das entsprechende 6,7-Epoxyd übergeführt wird. Letztere Verbindung wird mit einem Halogenwasserstoff in das entsprechende 6-Halogen-7-hydroxysteroid übergeführt, welches anschließend zu der gewünschten 3-Keto-6-halogen-4,6-dienverbindung dehydratisiert wird. Oder aber man kann das Ausgangsmalerial direkt mit einem N-Halogenamid in das gewünschte Endprodukt überführen. Das Ausgangsmalerial für dieses Verfahren enthält das 4,6-Diensystem, mit den bereits geschilderten Nachteilen: In Spalte 3, Zeile 12 bis 16 dieser Auslegeschrift wird festgestellt, daß solche 4,6-Dienverbindungen aus 3-Keto- H-steroiden durch Behandlung mit Chloranil erhalten werden können. Die Nachteile der Verwendung von Chloranil wurden oben ausführlich besprochen. Ein anderer Nachteil dieses Verfahrens ist der hohe Kostenpunkt des zur Herstellung des Endproduktes verwendeten N-Halogenimids. Die selektive Epoxydierung eines 3-Keto-4,6-dicns ausschließlich in 6(7)-Stellung ist schwierig und liefert bekanntlich schlechte Ausbeuten. Diese Epoxydation wird mit Monoperphthalsäure durchgeführt, die im Handel nicht erhältlich und mühsam herzustellen ist. Schließlich wird bei dem Verfahren nach der deutschen Auslegeschrift 1 075 114 bereits ein Ausgangsmaterial mit einem 4,6-Diensystem verwendet, während die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines 4,6-Diensystcms aus einem 3-Acyloxy- l'-6-ketosteroid betrifft.

Im Gegensatz zu den genannten Verfahren betrifft das erfindungsgemäße Verfahren die einstufige Umwandlung eines 3-Acyloxy- l⁴-6-ketosteroids in die entsprechende steroide 6-Chlor-4,6-dienvcrbindung. Hierbei wird sowohl das Halogenatom als auch die 6(7)-Doppelbindung in einer einzigen, leicht zu steuernden Reaktion eingeführt und so ein Reaktionsgemisch erhalten, aus welchem die gewünschte 6-Chlor-4,6-dienverbindung leicht in reiner Form und in guten Ausbeuten gewonnen werden kann. Diese Reaktion verläuft äußerst selektiv, indem nämlich nur die 6-Ketogruppe des Ausgangsmaterials in Reaktion tritt, während eine in dem Ausgangsmaterial anwesende 20-Ketogruppe nicht angegriffen wird. Als Reagenz wird leicht zugängliches Phosphorpentachlorid verwendet.

ίο Es wurde gefunden, daß die Behandlung eines 3/;-Acyloxy-. l⁴-6-ketosteroids der allgemeinen Formel II, insbesondere eines 4-Pregnen-6,20-dions der allgemeinen Formel V, mit Phosphorpentachlorid in einem inerten Lösungsmittel eine Verbindung der allgemeinen Formel VI, worin Y eine Acyloxygruppc ist oder eine Verbindung der allgemeinen Formel

RO

(VI)

liefert, worin R' eine Acylgruppe ist und R und X die obigen Bedeutungen besitzen.

Das inerte Lösungsmittel darf keine Gruppierungen enthalten, die mit Phosphorpentachlorid reagieren, und darf weder basisch noch eine Lewis-Base sein. Bevorzugt werden als Lösungsmittel aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, niedrige aliphatische Ester, z. B. Methyl- oder Äthylacetat, und gewisse aliphatische Chlorkohlenwasserstoffe,

Φ τ.. B. Tetrachlorkohlenstoff, überraschenderweise wird bei Reaktion die 20-Kctogruppe des Ausgangsmaterials nicht angegriffen, zum Unterschied von der wohlbekannten Reaktion von Phosphorpentachlorid mit aliphatischen Ketonen. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, jedoch vermindern extreme Temperaluren die Ausbeuten an dem gewünschten Produkt. Geeignet sind Temperaturen zwischen 20⁰C und der Temperatur des siedenden Reaktionsgemisches, vorzugsweise Temperaturen von 20 bis 30"¹C. Auch das Molverhältnis von Phosphorpentachlorid zum 6-Kelosteroid ist nicht kritisch, beeinflußt aber die Reaktionsgeschwindigkeit. Zum Beispiel nimmt die Reaktionsgeschwindigkeit zu, wenn sich das MoI-verhältnis der Reaktionspartner von 1:1 bis 5 : 1 ändert. Bei einem Molverhältnis von 1 : 1 ist die Reaktion im wesentlichen in 1 bis 2 Stunden beendet, bei einem Molverhältnis von 2:1 in etwa ¹Ii Stunde und bei einem Molverhältnis von 5 : 1 in etwa 5 Minuten.

Vorzugsweise setzt man bei den erfindungsgemäßen Verfahren eine in dem Reaktionsgemisch lösliche Base, z. B. Pyridin, oder eine in dem Reaktionsgemisch lösliche Lewis-Base, z. B. Dioxan, dem Reaktionsgemisch kurz nach dem spontanen Einsetzen der Reaktion in geringeren Mengen zu, als notwendig wäre, um die Reaktion zum Stillstand zu bringen. Der Zusatz eines Moläquivalcnts einer

solchen Base oder Lewis-Base verbessert die Ausbeuten um einen Faktor von zumindest 3.

Nach Beendigung der Reaktion wird das gewünschte Endprodukt aus dem Reaktionsgemisch nach üblichen Verfahren gewonnen. Vorzugsweise setzt man am Ende der Reaktion eine organische, in dem verwendeten Lösungsmittel lösliche Base, z. B. Pyridin, in solchen Mengen zu, daß die Reaktion zum Stillstand kommt. Mengen von 2 bis 3 Mol je Mol PCI5 erwiesen sich für diesen Zweck als ausreichend. Der so erhaltene Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat enthält das gewünschte steroide 6-Chlor-4,6-dien der Formel I, worin Y eine Acyloxygruppe ist, bzw. das 6-Chlorpregna-4,6-dien-20-on der Formel VI, worin R' eine Acylgruppe ist und R und X die obigen Bedeutungen haben. Die gesuchten Verbindungen werden durch Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen und nach üblichen Verfahren, z. B. durch Chromatographie oder Kristallisieren, gereinigt.

Die 3-Acylate der erhaltenen steroiden 6-Chlor-4,6-dienverbiiidungen oder 6-Chlorpregna-4,6-dien-20-onverbindungen können in einem basischen Medium zu den entsprechenden steroiden 6-Chlor-4,6-dienverbindungen der Formel I, worin Y eine Hydroxylgruppe ist, bzw. zu den 6-Chlor-3/3-hydroxypregna-4,6-dien-20-onverbindungen der Formel VI, worin R' ein Wasserstoffatom ist und R und X obige Bedeutungen besitzen, hydrolysiert werden. Die so erhaltenen Verbindungen können nach üblichen Verfahren, z. B. nach dem Oppenauer-Verfahren oder mittels owertiger Chromionen, zu den entsprechenden steroiden 6-Chlor-4,6-dienverbindungen der Formel I, worin Y eine Ketogruppe ist, bzw. zu den o-Chlor-o-dehydroprogesteronverbindungen der Formel III, worin R und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oxydiert werden.

Insbesondere liefert 3/i-Acetoxypregn-4-en-6,20-dion (V, R' = CH₃CO, R = X = H) 3/?-Acetoxy-6-chIorpregna-4,6-dien-20-on (VI, R' = CH₃CO, R = X = H), das zu dem entsprechenden Alkohol 6 - Chlor - 3ß - hydroxypregna - 4,6 - dien - 20 - on (VI, R-R = X = H) hydrolysiert werden kann, und dieser kann wieder zu dem entsprechenden 3-Keton 6-Chlor-6-dehydroprogesteron oxydiert werden.

In gleicher Weise liefert 3/J-Acetoxy-17«-methylpregn-4-en-6,20-dion (V, R' = CH₃CO, R = CH₃, X = H) 3 β - Acetoxy - 6 - chlor - 17a - methylpregna-4,6-dien-20-on (VI, R' = CH₃CO, R = CH₃, X - H). Letztere Verbindung kann zum Alkohol 6-Chlor- 3ß - hydroxy - 17α - methylpregna - 4.6 - dien - 20 - on (VI, R = CH₃, R=X = H) hydrolysiert und dieser zu 6-Chlor-6-dehydro-17(/-methylprogesteron oxydiert werden. In ähnlicher Weise können andere entsprechende Verbindungen mit niedrigen Alkylgruppen in 17a-Stellung, z. B. 3/>'-Acetoxy-6-chlor-17« - äthylpregna - 4,6 - dien - 20 - on, 3/? - Acetoxy-6-chlor-17«-n-propylpregna-4,6-dien-20-on, 3/J-Acetoxy -17« - η - butyl - 6 - chlorpregna - 4,6 - dien - 20 - on und deren Hydrolysen- und Oxydationsprodukte erhalten werden.

In ähnlicher Weise liefert 3ß-Acetoxy-21-fluor-17«-methylpregn-4-en-6,20-dion (V, R' = CH₃CO, R = CH₃, X = F) S/i-Acetoxy-ö-chlor^l-fluor-17«-methylpregna-4,6-dien-20-on (VI, R' = CH₃CO, R = CH₃, X = F). Letztere Verbindung kann zum Alkohol

thylpregna-4,6-dien-20-on (VI, R' = H, R = CH₃, X = F) hydrolysiert und dieser zu 6-Chlor-6-dehydro-21-fluor-17a-methylprogesteron oxydiert werden. Dieselbe Reaktionsfolge kann auch mit anderen entsprechenden 17«-Alkyl-21-fluorverbindungen mit niederer 17a-Alkylgruppe im Sinne der vorstehenden Definition (allgemeine Formel V), z. B. 17et-Äthyl-, 17a-n-Propyl- und 17a-n-Butylverbindungen, durchgeführt werden, wobei man die entsprechenden 3/?-Acetoxy-6-chlor-21-fluor-17a-alkylpregna-4,6-dien-20-onverbindungcn und deren Hydrolysen- und Oxydationsprodukte erhält. In gleicher Weise liefert 3/}-Acetoxy-21-fluorpregna-4-en-6,20-dion das 3/?-Acetoxy-6-chlor-21-fluorpregna-4,6-dien-20-on und dessen Hydrolysen- und Oxydationsprodukte.

Ahnlich liefert 3/i,17u-Diacetoxypregn-4-en-6,20-dion (V, R = CH,COO, R' = CH₃CO, X = H) 6 - Chlor - 30,17a - diacetoxypregna - 4,6 - dien - 20 - on (VI, R' = CH3CO, R = CH₃COO, X = H). Diese Verbindung kann zu Ha-Acetoxy-o-chlor-S/S-hydroxypregna-4,6-dien-20-on (VI, R' = X = H, R = CH₃COO) hydrolysiert und dieses zu 17a-Acetoxy-6-chlor-6-dehydroprogesteron oxydiert werden.

Ähnlich können die entsprechenden, in 21-Stellung durch Fluor substituierten Verbindungen hergestellt werden und ebenso die Verbindungen, deren 17u-Hydroxylgruppe mit niederen aliphatischen Säuren verestert ist, z. B. ein na-Hydroxycapronsäureester. Beispiele für in obiger Weise erhaltene Verbindungen sind 6-Chlor-3/9,17a-diacetoxy-21-fluorpregna-4,6-dien-20-on, 3/3-Acetoxy-6-chlor-21-fluor-17a-hexanoyloxypregna-4,6-dien-20-on und 3/J-Acetoxy-6-chlor-17a-hexanoyloxypregna-4,6-dien-20-on und deren Hydrolysen- und Oxydationsprodukte.

In ähnlicher Weise liefert das aus dem bekannten

3/?,17/?-Diacetoxy-5r«-hydroxyandrostan-6-on durch Behandlung mit Thionylchlorid hergestellte 3/9,17/9-Diacetoxyandrost-4-en-6-on mit Phosphorpentachlorid 6-Chlor-3/i,17^-diacetoxyandrost-4,6-dien. In gleicher Weise liefert das bekannte 3/?-Acetoxycholest-4-en-6-on mit Phosphorpentachlorid Sß-Acetoxy-o-chlorcholesta-4,6-dien, aus welchem die 3/9-Hydroxylverbindung 6 - Chlor - 3ß- hydroxycholesta - 4,6- dien durch milde alkalische Hydrolyse gewonnen werden kann.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand nachstehender Beispiele näher erläutert.

B e i s ρ i e 1 1

3^-Acetoxy-6-chlorpregna-4,6-dien-20-on

Ein Gemisch von 10,8 g 3ß-Acetoxypregn-4-en-6,20-dion, 10,8 g Phosphorpentachlorid und 518 ml Benzol wurde 1 Minute bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wurden 4,4 ml Dioxan und 52 ml Benzol zugesetzt, und es wurde wieder 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wurden 12 ml Pyridin zugegeben. Das entstandene

Pyridinhydrochlorid wurde abfiltriert, gut mit Äther gewaschen und das Filtrat mit Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei rohes 3/J-Acetoxy-6-chlorpregna-4,6-dien-20-on zurückblieb. Die chromatographische Reinigung an dem unter dem Handelsnamen »Florisil« bekannten synthetischen Adsorptionsmittel lieferte die reine Chlorverbindung, deren Ultraviolettspektrum für die Gruppierung charakteristische Absorptions-

maxima bei 238, 243 und 251 ma lieferte; IR-Absorptionsmaxima bei 1725,1700,1607 und 1640 cm"¹. Die Hydrolyse dieser Verbindung nach dem Verfahren von Beispiel 3 lieferte den Alkohol 6-Chlor-3/if-hydroxyprcgna-4,6-dicn-20-on. UV-Absorptionsbande bei X_max = 244 ίαμ.

Beispiel 2

3^-Acetoxy-o-chlor-17et-methylpregna-4,6-dien-20-on

IO

Ein Gemisch von 2,375 g 3^-Acctoxy-17a-methylpregn-4-en-6,20-dion, 2,375 g Phosphorpcntachlorid und 110 ml trockenem Benzol wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in Eiswasser gegossen und die Benzollösung mit Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Durch Chromatographie und Kristallisieren aus Methanol erhielt man reines 3/?-Acetoxy-6-chlor-17r.<-roethylpregna-4,6-dien-20-on mit dem F. 139 bis 141 "C und [a]o = -67°.

Analyse für C₂₄H₃₃O₃Cl:
Gefunden ... C 70,94, H 8,28, Cl 8,70%; berechnet ... C 71,18, H 8,21, Cl 8,75%.

Bei einem anderen Ansatz wurde ein Gemisch von 1 g 3ß-Acetoxy-17a-methylpregn-4-en-6,20-dion, 1 g Phosphorpentachlorid und 50 ml trockenem Benzol 1 Minute bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf setzte man 0,4 ml trockenes Dioxan, gelöst in 5 ml Benzol, zu und ließ die Reaktion weitere 30 Minuten vor sich gehen.

Das Reaktionsgemisch wurde in eiskalte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die organische Schicht wurde abdekantiert, basenfrei gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand war ein gelbes Harz, das bei der Chromatographie an »Florisil« und hierauffolgenden Kristallisation aus Methanol Sß-Acetoxy-ö-chlor-l 7<x-methylpregna-4,6-dien-20-on mit dem F. 136 bis 141⁰C lieferte.

In ähnlicher Weise wurde ein Gemisch von 1 g 3ß - Acetoxy - 17a - methylpregn - 4 - en - 6,20 - dion, 1 g Phosphorpentachlorid und 50 ml Benzol 1 Minute gerührt. Hierauf wurden in regelmäßigen Zeitabständen (3 Minuten) kleine Mengen einer Lösung von 0,35 ml Pyridin in 5 ml Benzol zugegeben. Nach 30 Minuten wurde der Rest der Pyridinlösung zugegeben. Die Reaktion wurde, wie oben beschrieben, aufgearbeitet und lieferte 3/J-Acetoxy-6 - chlor -17« - methylpregna - 4,6 - dien - 20 - on mit dem F. 136 bis 139°C.

In ähnlicher Weise wurde ein Gemisch von 200 mg 3ß - Acetoxy - 17« - methylpregn - 4 - en - 6,20 - dion, 200 mg Phosphorpentachlorid und 10 ml Tctrachlorkohlenstoff 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und am Ende der Reaktion 0,1 ml Pyridin zugegeben. Es wurde wie oben beschrieben aufgearbeitet und aus Methanol kristallisiert, wobei man 3/i-Acetoxy-6-chlor-17a-melhylpregna-4,6-dien- 6c 20-on mit dem F. 138 bis 143°C erhielt.

In gleicher Weise wurde ein Gemisch von 200 mg 3/i - Acetoxy - 17a - methylpregn - 4 - en - 6,20 -dion, 200 mg Phosphorpentachlorid und 10 ml Äthylacetat 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und am Ende der Reaktion 0,1 ml Pyridin zugegeben. Man arbeitete, wie oben beschrieben, auf und erhielt 3/i-Acetoxy-6-chlor-17c<-methylprcgna-4,6-dien-20-on, das durch Dünnschichtchromatographie mit einem auf andere Weise hergestellten Präparat der gleichen Verbindung identifiziert wurde.

Beispiel 3

ö-Chlor^/i-hydroxy-na-methylpregna-4,6-dien-20-on

Eine Lösung von 5,3 g 3/?-Acetoxy-6-chlor-17u-methylpregna-4,6-dien-20-on (hergestellt wie im Beispiel 2 beschrieben) und 1,37 g Kaliumbicarbonat in 215 ml Methanol und 21,5 ml Wasser wurde 30 Minuten unter Stickstoff zum rückfließenden Sieden erwärmt.

Der noch warmen Lösung wurde Wasser zugesetzt und der ausgeschiedene Feststoff filtriert und getrocknet. Dieser schmolz bei 187,5 bis 188,5"C. Durch weiteres Umkristallisieren aus Methylenchlorid—Hexan konnte der Schmelzpunkt des 6 - Chlor - 3ß - hydroxy - 17α - methylpregna - 4,6 - dien-20-ons nicht gesteigert werden. Das Ultraviolettspektrum zeigte Absorptionsmaxima bei 237, 244 τημ (f -= 22 590), 252 und 287 πΐμ (f = 67,4).

Beispiel 4
o-Chlor-o-dehydro-17«-methylprogesteron

Einer Lösung von 500 mg 6-Chlor-3/Miydroxy-17a-methylpregna-4,6-dien-20-on (hergestellt wie im Beispiel 3 beschrieben) in 60 ml Aceton wurde bei O'C 1 ml 8 n-Chromsäurelösung zugegeben. Das Gemisch wurde sofort auf eine Mischung von Eis und Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Äther wurde säurefrei gewaschen, getrocknet und abgedampft, wobei er einen amorphen Rückstand hinterließ, der chromatographisch und durch Kristallisation aus Hexan gereinigt wurde. Man erhielt so reines o-Chlor-o-dehydro-nu-methylprogesteron mit dem F. 122 bis 124⁰C. Das Infrarotspektrum dieser Verbindung war identisch mit einem auf anderem Wege hergestellten 6-Chlor-6-dehydro-17a-methylprogesteron.

Beispiel 5

3/?-Acctoxy-6-chlor-21 -fluor-17«-methylpregn a-4,6-dien-20-on

Ein Gemisch von 4,15 g 3/J-Acetoxy-21-fluor-17«-methylpregn-4-en-6,20-dion, 4,15 g Phosphorpentachlorid und 200 ml Benzo) wurde 1 Minute bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf fügte man eine Lösung von 1,6 ml Dioxan in 20 ml Pyridin zu und setzte das Rühren 30 Minuteri fort. Dann fügte man 2,8 ml Pyridin zu und filtrierte das Pyridinhydrochlorid ab. Das Filtrat wurde mit Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei ein gelbes Harz zurückblieb. Durch Kristallisieren aus Methanol und aus Methylenchlorid—Hexan erhielt man reines 3ß - Acetoxy - 6 - chlor - 21 - fluor -1 la - methylpregna-4,6-dien-20-on mit dem F. 172 bis 173°C und dem Xmax 236, 243 ΐημ (t =■■ 25 800), 250, 290 πΐμ (ε = 77).

Analyse für C₃₄H₃₂O₃ClF:

Gefunden ... C 67,90, H 7,71, Cl 8,17, F 4,44%; berechnet ... C 68,14, H 7,68, Cl 8,39, F 4,49%.

Die Hydrolyse dieser Verbindung in ähnlicher Weise wie im Beispiel 3 lieferte den entsprechenden

709 589/375

Alkohol 6-Chlor-21 -fluor-3/ii-hydroxy- 17«-methyl· pregna-4,6-dien-20-on; IR-Absorptionsbande bei 17*17 und 1607 cm-'.

Beispiel 6
3ß, 17a-Diacetoxy-6-chlorpregna-4,6-dien-20-on

Ein Gemisch von 3 g 7>ß, Ha-Diacetoxypregn^-en-6,20-dion, 3 g Phosphorpentachlorid und 150 ml Benzol wurde 1 Minute bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wurde eine Lösung von 1,2 ml trockenem Dioxan in 15 ml Benzol zugegeben und die Reaktion 30 Minuten fortgesetzt. Nach dieser Zeit wurden 2,2 ml Pyridin zugegeben, das entstandene Pyridinhydrochlorid abfiltriert und mit Äther gewaschen, das Filtrat mit kaltem Natriumbicarbonat und mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene gedampft. Es blieb ein Harz zurück, das aus Methanol und hierauf aus Methylenchlorid— Hexan umkristallisiert wurde und hierbei reines 3/?, 17o-Diacetoxy-6-chlorpregna-4,6-dien-20-on mit dem F. 202,5 bis 204 ^C (Zersetzung), [_a]₀ =- -895°, lieferte. λ_ηα._τ 236 ηΐμ (e = 22 200), 231, 283 η\μ (β - 105).

Analyse für C25H33O5CI:

Gefunden ... C 66,79, H 7,42, Cl 8,07%,

8,06%;
berechnet ... C 66,87, H 7,41, Cl 7,91%.

Beispiel 7

na-Acetoxy-ö-chlor-S/tf-hydroxypregna-4,6-dien-20-on

Ein Gemisch von 50 mg 3β, 17a-Diacetoxy-6-chlorpregna-4,6-dien-20-on (hergestellt wie im Beispiel 6 beschrieben), 13 mg Kaliumbicarbonat, 2 ml Methanol und 0,2 ml Wasser wurde 30 Minuten zum rückfließenden Sieden erwärmt. Hierauf wurde Wasser zugegeben, wodurch sich ein farbloser Feststoff •mit dem F. 210 bis 211°C (Zersetzung) ausschied. Durch Kristallisieren aus Aceton—Hexan konnte der Schmelzpunkt nicht gesteigert werden. Das so erhaltene 17a - Acetoxy - 6 - chlor - 3β - hydroxypregna-4,6-dien-20-on, F. 218 bis 221⁰C (unter Zersetzung), zeigte im Ultraviolett Absorptionsmaxima bei 236, 243 πΐμ (f = 23 400), 252 und 287 πΐμ (e = 142).

Beispiel 8
nn-Acetoxy-o-chlor-o-dehydroprogesteron

Einer Lösung von 50 mg ^«-Acetoxy-S/Miydroxy-6-chlorpregna-4,6-dien-20-on (hergestellt wie im Beispiel 7 beschrieben) in 5 ml Aceton setzte man bei O⁰C unter Rühren 0,15 ml 8 n-Chromsäurelösung tropfenweise zu, goß hierauf das Gemisch sofort in Eiswasser und extrahierte es mit Methylenchlorid. Man wusch die organische Lösung säurefrei, trocknete sie und dampfte sie.ein. Als Rückstand erhielt man na-Acetoxy-o-chlor-ö-dehydroprogesteron; F. 208 bis 210⁰C.

Die Infrarot- und Ultraviolettspektren dieser Verbindung waren identisch mit denen eines auf anderem Wege hergestellten Ha-Acetoxy-o-chlor-6-dehydroprogesterons. Andererseits rührte man cm Gemisch von 275 mg Ha-Acetoxy-o-chlor-S/J-hydroxypregna-4,6-dien-20-on, 300 mg Aluminiumisopropylat, 1,2 ml Aceton und 15 ml Benzol 24 Stunden bei Raumtemperatur. Hierauf verdünnte man die Benzollösung mit Äther und wusch mit kalter verdünnter Schwefelsäure und mit Wasser. Nach dem Trocknen und Eindampfen blieb ein Harz zurück. Die Infrarot- und Ultraviolettspektren desselben deuteten auf einen Gehalt dieses rohen Produktes von etwa 30% Ha-Acetoxy-ö-chlor-6-dehydroprogestcron hin.

B e i s ρ i e 1 9

3/3,17/i-Diacetoxyandrost-4-en-6-on
(Herstellung der Ausgangsverbindung)

Einer Lösung von 6,6 g 3/3,17

droxyandrostan-6-on (hergestellt nach Leo Kn 0 f f, Ann., 647, S. 53 [1961]) in 66 ml trockenem Pyridin wurde bei 0°C tropfenweise mit solcher Geschwindigkeit, daß die Temperatur auf 0⁰C verblieb, eine Lösung von 6,6 ml Thionylchlorid in 15 ml trockenem Pyridin zugesetzt.

Die Lösung wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt, hierauf in Eiswasser gegossen und der ausgeschiedene Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in Methylenchlorid gelöst und die organische Lösung mit verdünnter Schwefelsäure und hierauf mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen.

Man trocknete und verdampfte das Lösungsmittel, wobei man rohes 3/?,17/?-Diacetoxyandrost-4-en-6-on mit dem F. 165 bis 169°C erhielt. Durch Kristallisieren aus Methanol erhielt man die reine Verbindung mit dem F. 172 bis 174⁰C, [a)₀ = 68,9°. Das Ultraviolcttspcktrum zeigte ein Absorptionsmaximum bei 236 ηΐμ (« — 6,930).

Analyse für C23H32O5:
Gefunden ... C 70,89, H 8,22%;
berechnet ... C 71,10, H 8,30%.

6-Chlor-3/i, 17/?-diacetoxyandrost-4,6-dien

Ein Gemisch von 3,93 g 3,3,17/J-Diacetoxyandrost-4-en-6-on, 3,93 g Phosphorpentachlorid und 294 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wurden 19,6 ml Pyridin zugegeben, und die Lösung wurde in Etswasser gegossen. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert und die Ätherlösung nacheinander mit Wasser, Natriumbicarbonat und wieder mit Wasser gewaschen.

Die organische Lösung wurde getrocknet und zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit Methanol behandelt und der Feststoff abfiltriert. Dieser war 6-Chlor-3/],17/9-diacetoxyandrost-4,6-dien mit dem F. 159 bis 161⁰C Durch weitere Kristallisation aus Methanol erhielt man die reine Verbindung mit dem F. 160 bis 161⁰C, [a]_ß - -73,7°. Das Ultraviolettspektrum zeigte Absorptjonsmaxima bei 233,5, 243, 251 τημ, mit Extinktionskoeffizienten von 20 400, 22 900 und 15 500.

Analyse für C23H.31O4CI:

Gefunden ... C 68,01, H 7,68, Cl 8,86%;
berechnet ... C 67,87, H 7,68, Cl 8,72%.

B e i s ρ i e 1 10
3/J-Acetoxy-6-chlorcholesta-4,6-dien

Ein Gemisch von 1,79 g 3/?-Acetoxycholest-4-en-6-on [hergestellt nach M. H e i 1 b r ο η , C. R. H.

Jones, F. J. Spring, J. Cbem. Soc. (1937), S. 801], 1,79 g Phosphorpentachlorid und 90 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wurden 9 ml Pyridin zugegeben, und die Lösung wurde in Eiswasser gegossen. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert und die organische Lösung mit Natriumbicarbonat und hierauf mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen.

Nach dem Trocknen und Verdampfen der Lösungs- ro mittel wurde der gummiartige Rückstand an Aluminiumoxyd chromatographiert.

Mit Gemischen von Benzol und Hexan wurde reines 3/*-Acctoxy-6-chlorcholesta-4,6-dien eluiert. Das Ultraviolettspektrum zeigte Absorptionsmaxima bei 236, 243 und 251 ηΐμ, mit Extinktionskoeffizienten von 18 600, 21200 und 14 000; IR-Absorptionsbande bei 1726 und 1607 cm-·¹.

Beispiel 11

6-Chlor-3^-hydroxycholesta-4,6-dien

Ein Gemisch von 1,1 g Sß-Acetoxy-ö-chlorcholesta-4,6-dien, 251 mg Kaliumbicarbonat, 45 ml Methanol und 4,5 ml Wasser wurde unter Stickstoff 30 Minuten zum rückfließenden Sieden erwärmt. Der noch warmen Lösung wurde Wasser zugesetzt und die entstandene kristalline Verbindung abfiltriert. Diese schmolz bei 181 bis 185⁰C.

Durch weiteres Kristallisieren aus Methanol erhielt man reines 6-Chlor-3/)-hydroxycholesta-4,6-dien mit dem F. 179 bis 181⁰C. Das Ultraviolettspektrum zeigte Absorptionsmaxima bei 237, 244 und 253 π\μ, mit Extinktionskoeffizienten von 18 200, 21 300 und 14 200.

Claims (7)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 6-Chlor-4,6-dienverbindungcn der Pregnan-, Androstan- oder Cholestanreihe mit der Partialstruktur der Ringe A und B

45

(1)

worin Y (H, OH), (H, Acyloxy) oder Ketosauerstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 3p-Acyloxy-J⁴-6 ketosteroid mit der Partialstruktur der Ringe A und B

60

Acyl — O

(H)

mitPhosphorpentachloridineineininertenLösungsmittel umsetzt, das erhaltene S/J-Acyloxy-o-chlor-4,6-dien mit der Partialstruktur der Ringe A und B

Acyl — O

(III)

in einem basischen Medium gegebenenfalls hydrolysiert und das erhaltene 6-Chlor-3/)'-hydroxy-4,6-dien mit der Partialstruktur der Ringe A und B

(IV)

gegebenenfalls in an sich bekannter Weise oxydiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als inertes Lösungsmittel aromatische Kohlenwasserstoffe, niedrige aliphatische Ester oder Chlorkohlenwasserstoffe, insbesondere Benzol, aliphatische Carbonsäureester mit weniger als 4 Kohlenstoffatomen im Säureteil und weniger als 4 Kohlenstoffatomen im Alkoholteil des Moleküls, oder Tetrachlorkohlenstoff verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man nach Beginn der Reaktion dem Reaktionsgemisch eine in diesem lösliche Base oder Lewis-Base in Mengen von weniger als 2 Moläquivalent, auf PCU bezogen, und in geringeren Mengen als den erforderlichen, um die Reaktion zum Stillstand zu bringen, zusetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei einer Temperatur bis zur Temperatur des rückfließenden Siedens des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei einer Temperatur von 20 bis 30^cC, durchführt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Molverhältnis von Phosphorpentachlorid /.a Steroid von 1 : I bis 5 : 1, vorzugsweise von 5:1, anwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man das Reaktionsgemisch nach Vollendung der Reaktion mit einer organischen, in dem Lösungsmittel löslichen Base in solchen Mengen versetzt, daß die Reaktion zum Stillstand kommt, worauf man den entstandenen Niederschlag abfiltriert und das Lösungsmittel abdampft.

7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6. dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3/J-Acyloxy-6-kctopregn-4-en der allgemeinen Formel

CH₂X

Acvl — O

worin R ein Wasserstoffatom, eine Acyloxy- oder eine geradkettige niedrige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und X ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom bedeutet, oder ein 3/J,17j5'-Diacyloxyandrost-4-en-6-on der allgemeinen Fonnel

Acyl — O

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Acyloxygruppe ist, oder ein 3/i-Acyloxy-cholest-4-en-6-on der allgemeinen Formel

C₈Hi₇

Acyl — O

als Ausgangsverbindungen verwendet.

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist 1 Prioritätsbeleg ausgelegt worden.