DE1122948B

DE1122948B - Verfahren zur Herstellung von 7,17ª‡-Dimethylsteroidverbindungen der Androstanreihe

Info

Publication number: DE1122948B
Application number: DEU6256A
Authority: DE
Inventors: J Allan Campbell; John Claude Babcock
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1958-06-06
Filing date: 1959-06-03
Publication date: 1962-02-01

Description

Verfahren zur Herstellung von 7,17 a-Dimethylsteroidverbindungen der Androstanreihe Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 7, l7 -,-Dimethylsteroidverbindungen der Androstanreihe nach folgendem Reaktionsschema: In diesem bedeuten R und R, gleiche oder verschiedene Acylreste einer z. B. Kohlenwasserstoff carbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, R2 = H, H; ß-OH oder H, ß-OAcyl, R3 = H, H oder H, ß-0 H und R,, H, H ; H, ß-0 H oder Ketosauerstoff. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein 3ß,17ß-Diacyloxy-17a-methyl-5-androsten-7-on (I), das durch Acylierung der entsprechenden 3ß,17ß-Dihydroxyverbindung und nachfolgende Einführung von Ketosauerstoff in die 7-Stellung des Steroidkerns mit Chromtrioxyd in Essigsäure und Acetanhydrid hergestellt werden kann (vgl. Mashall und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc., 79, [1957], 1308), mit einem metallorganischen Methylierungsmittel, z. B. Methylmagnesiumbromid, Methylmagnesiumjodid oder Methyllithium, zu 3ß,7,17ß-Trihydroxy-7,17a-dimethyl-5-androsten (1I) umgesetzt. Dieses wird dann durch Oxydation nach Oppenauer in 7,17_\-Dimethyl-17ß-hydroxy-4,6-androstadien-3-on (I11) übergeführt. Es kann nachfolgend mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Palladium auf Holzkohle oder Lithium und Ammoniak in Tetrahydrofuran selektiv zu 7ß,17A-Dimethyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on (IV) (7ß,17a-Dimethyltestosteron) hydriert werden. Die Verbindungen 11 und IV können, wenn sie in 11-Stellung eine Hydroxygruppe enthalten, gegebenenfalls mit N-Bromacetamid oder Chromsäure zu den entsprechenden 11-Ketoverbindungen oxydiert werden. Die erfindungsgemäß herstellbaren 7,17cc-Dimethyl-4,6-androstadien-3-one und die entsprechenden 4-Androstenverbindungen weisen ein verbessertes Verhältnis von androgener zu anabolischer Wirkung auf. Sie beeinflussen ferner das Zentralnervensystem und hemmen die Gonadotropinausscheidung. Die Verbindungen mit einer llß-ständigen Hydroxylgruppe besitzen bei sehr geringer androgener eine besonders ausgeprägte anabolische Wirkung. Die verfahrensgemäß erhältlichen Verbindungen können in den verschiedenartigsten oralen und parenteralen Dosierungsformen, gegebenenfalls unter Verwendung flüssiger oder fester Träger, allein oder vermischt mit anderen therapeutisch wirksamen Verbindungen zur Anwendung kommen. Als feste Präparate eignen sich Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen usw., die zwecks vereinfachter Verabreichung die Wirkstoffe vorzugsweise in Einheitsdosierungen enthalten. Die flüssigen Präparate können die Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirups oder Elixieren haben.
Die in erster Stufe erhaltenen 3ß,7,17ß-Trihydroxy-7,17oc-dimethyl-5-androstene (l) besitzen ebenfalls anabolische, androgene, gonadotropinhemmende, den Salz- und Wasserhaushalt regulierende und das Zentralnervensystem beeinflussende Wirkung.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiele a) 3ß,7,17ß-Trihydroxy-7,17a-dimethyl-5-androsten und sein 3-Acetat Zu einer Lösung von 10g 3ß,17ß-Dihydroxy-17a - methyl - 5 - androsten - 7 - an - 3 - acetat -17-trifluoracetat in 500 ccm Äther wurden innerhalb von 10 Minuten unter Kühlung 200 ccm Äther zugegeben, der einen etwa 6molaren Überschuß über die theoretisch erforderliche Menge an Methyllithium enthielt. Nach 2 Stunden wurden 50 ccm Methanol zugegeben. Die Lösung wurde dreimal mit Wasser gewaschen und dann auf etwa 50 ccm eingeengt. Die beim Zusatz von 25 ccm Wasser abgeschiedene Fällung wurde gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhielt 6,3 g kristallines 3ß,7,17ß-Trihydroxy-7,17a-dimethyl-5-androsten, das sich nicht reinigen ließ.
Das Produkt wurde mit Essigsäureanhydrid in Pyridin acetyliert und der erhaltene Ester über unter dem Handelsnamen »Florisilt bekanntes Magnesiumsilikat chromatographiert. Die Säule wurde mit Hexankohlenwasserstoffen, bekannt unter dem Handelsnamen »Skellysolve B«, die zunehmende Mengen Aceton enthielten, entwickelt. Das Haupteluat wurde aus einem Gemisch von Aceton und Hexankohlenwasserstoffen kristallisiert. Es ergab 3ß,7,17ß-Trihydroxy-7,17a-dimethyl-5-androsten-3-acetat, das bei 164 bis 173°C schmolz, eine optische Drehung von [*]D = -83° aufwies (CHC13) und die folgenden Analysenwerte ergab:

C, H, 0q.

Berechnet ... C = 73,36,H = 9,64;

gefunden ... C = 73,55,H = 9,76.

Das obige Verfahren läßt sich auch auf 3ß-17ß-Dihydroxy-17a-methyl-5-androsten-7-on-3,17-diacylate und 3ß,l1ß,17ß-Trihydroxy-17a-methyl-5-androsten-7-on-3,11,17-triacylate mit anderen, verschiedenartigen Acylgruppen anwenden. b) 7,17a-Dimethyl-17ß-hydroxy-4,6-androstadien-3-on Eine Lösung von 5 g 3ß,7,17a-Trihydroxy-7,17oc-dimethyl-5-androsten in 50 ccm Cyclohexanon und 300 ccm Toluol wurde zum Sieden erhitzt, um alle Wasserspuren zu entfernen. Dann wurden 5 g Aluminium-tert.-butylat zugegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann auf 175 ccm eingeengt. Nach dem Abkühlen wurde mit verdünnter Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde über »Florisil« chromatographiert und die Säule mit »Skellysolve B« entwickelt, das zunehmende Mengen Aceton enthielt. Mittels der 8 °/o Aceton enthaltenden Hexankohlenwasserstoffe wurden 2,7 g 7,17a-Dimethyl-17ß-hydroxy-4,6-androstadien-3-on ausgewaschen und durch Verreiben mit einem Gemisch aus Äther und Wasser kristallisiert. Bei der Umkristallisation aus wäßrigem Äthylalkohol erhielt man Kristalle, die bei 91 bis 102°C schmolzen, eine optische Drehung von [a]D = l96° (CHCl3), ein Absorptionsmaximum bei @,m^°H von 196 m#L, [am 17 700] und die folgenden Analysenwerte ergaben:

Cai H3$ Os-

Berechnet ... C = 80,21,H = 9,62;

gefunden ... C = 79,71,H = 9,96.

Nach obigem Verfahren erhält man unter Verwendung von 3ß,l1ß,17ß-Tetrahydroxy-7,17a-dimethyl-5-androsten 7,17a-Dimethyl-Ilß,17ß-dihydroxy-4,6-androstadien-3-on. Für die Elution dieser Verbindung aus der Magnesiumsilikatsäule ist jedoch ein größerer Anteil an Aceton im »Skellysolve B« erforderlich.
c) 7,17a-Dimethyl-17ß-hydroxy-4,6-androstadien-3,11-dion 1,0 g 7,17a-Dimethyl-l1ß,17ß-dihydroxy-4,6-androstadien-3-on, gelöst in 10 ccm Eisessig, wurde unter Rühren und Kühlen zu einer Lösung von 1,0 g Natriumdichromatdihydrat in 10 ccm Eisessig in einem Kaltwasserbad gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Wasserbad entfernt und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt. Das Produkt wurde mit Wasser auf einen Filter gespült, mit Wasser gut gewaschen und getrocknet. Das auf diese Weise erhaltene 7,17a-Dimethyl-17ß-hydroxy-4,6-androstadien-3,11-dion wurde durch Kristallisation aus einem Gemisch von Aceton und »Skellysolve B« gereinigt.
d) 7ß,17a-Dimethyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on Zu etwa 10 ccm Ammoniak, das in einem Trockeneis-Aceton-Bad gekühlt wurde, wurden etwa 4 mg Lithium und dann 0,3 g 7,17a-Dimethyl-17ß-hydroxy-4,6-androstadien-3-on in 10 ccm Tetrahydrofuran gegeben. Weitere 32 mg Lithium wurden in kleinen Mengen innerhalb von etwa 15 Minuten zugegeben. Nachdem das Ammoniak verdampft war, wurde die Lösung im Vakuum eingeengt. Dann wurde mit Wasser verdünnt und das Produkt mit Äther extrahiert. Das auf diese Weise erhaltene 7ß,17x-Dimethyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on wurde über eine Säule von 75g »Florisil« chromatographiert und mit »Skellysolve B#, das 6 °/o Aceton enthielt, eluiert. Nach der Umkristallisation aus Aceton und Hexankohlenwasserstoffen hatte es einen Schmelzpunkt von 127 bis 129'C, eine optische Drehung von [A1o = 57° (CHC13), ein Absorptionsmaximum bei im,Hsoll von 243 mp fall - 16 6501 und die folgenden Analysenwerte:

C21 H222

Berechnet ... C = 79,69,H = 10,19;

gefunden ... C = 79,63,H = 9,89.

Die Hydrierung der 6(7)-Stellung kann auch mit reduziertem 5 °/oigem Palladium auf Holzkohle in Dimethylformamid durchgeführt werden, bis 1,2 Mol Wasserstoff verbraucht sind.
Die Verwendung von 7,17x-Dimethyl-llß,17ß-dihydroxy-4,6-androstadien-3-on und von 7,17a-Dimethyl-17x-hydroxy-4,6-androstadien-3,11-dion im obigen Verfahren ergibt 7,ß,17a-dimethyl-llß,17ß-dihydroxy-4-androsten-3-on bzw. 7ß,17a-Dimethyl-17,x-hydroxy-4-androsten-3,11-dion.

Claims

PATENTANSPROCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von 7,17x-Dimethylsteroidverbindungen der Androstanreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R und R1 gleiche oder verschiedene Acylreste und R2 = H, H ; H, ß-0 H oder H, ß-0 Acyl darstellen, mit einem metallorganischen Methylierungsmittel umsetzt, die erhaltene 7-Methyl-7-hydroxyverbindung der allgemeinen Formel in der R3 = H, H oder H, ß-OH ist, nach 0ppenauer oxydiert, gegebenenfalls die 11-ständige Hydroxylgruppe oxydiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel in der R4 = H, H; H, ß-OH oder Ketosauerstoff bedeutet, selektiv in 6(7)-Stellung hydriert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Methylierungsmittel Methyllithium verwendet und die Oxydation nach Oppenauer mit Cyclohexanon und Aluminiumtert.-butylat durchführt.