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Verfahren zur Herstellung von hydrierten Phenanthrenen Die Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen hydrierten Phenanthrenen unter
Bildung des fünfgliedrigen D-Ringes des Steroidmoleküls.
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Die Herstellung wertvoller Steroide durch Totalsynthese unter Bildung
des Vier-Ring-Systems, Einführung von Methylgruppen in die Winkelstellungen 10 und
13 und Einführung der gewünschten funktionellen Substituenten in das Ringsystem
ist eine äußerst schwierige Aufgabe. Zu diesen Schwierigkeiten kommt noch die weitere
Komplikation hinzu, die in der Stereochemie der Steroide begründet ist. Gesättigte
Steroide mit mindestens 6 assymmetrischen Punkten können nämlich in mindestens 64
stereoisomeren Formen vorkommen. Trotz dieser Schwierigkeiten hat man sich angesichts
der Wichtigkeit und des Wertes von Steroiden, wie Cortison, und der Knappheit der
als Ausgangsstoffe zur Herstellung dieser wichtigen Produkte zur Verfügung stehenden
Rohstoffe bemüht, Steroide durch Totalsynthese herzustellen.
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Es wurde gefunden, daB Derivate von 2,4b-Dimethyl-1- (ß - oxyäthyl)-2-methallyl-1,2,3,4,4
a,4b,5,6,7,9,10,10 adodecahydrophenanthren-4-ol-7-on, bei denen der 7ständige Ketosubstituent
durch einen zu einer Ketogruppe hydrolysierbaren Substituenten geschützt ist, durch
eine neue Folge chemischer Reaktionen zu 4,16 Pregnadien-3,11,20-trionen umgewandelt
werden können.
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Das Reaktionsschema ist das folgende:
Hierin bedeutet R einen durch saure Hydrolyse in eine Ketogruppe umwandelbaren Substituenten
und R1 eine Keto- oder Hydroxylgruppe.
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Bei dieser Reaktionsfolge wird das Ausgangsmaterial (I) zunächst mit
einem Oxydationsmittel behandelt, wodurch die 1-Acetaldehydo-4-ketoverbindung (II)
gebildet wird. Diese wird dann mit Osmiumtetroxyd umgesetzt und der entstehende
Osmiumsäureester hydrolysiert, um den 2ständigen Methallylsubstituenten in einen
ß, y-Dioxyisobutylsubstituenten umzuwandeln, wodurch die Verbindung III entsteht.
Durch Umsetzung von III mit Perjodsäure wird der ß, y-Dioxy-isobutylsubstituent
unter Bildung von IV in eine ß-Ketopropylgruppe umgewandelt. Der RingschluB von
IV zum fünfgliedrigen D-Ring des Steroidmoleküls erfolgt durch Umsetzung von IV
mit Alkali, wobei sich V bildet. Bei der Hydrolyse von V mit Säure wird die Äthylendioxygruppe
unter Bildung einer Ketogruppe in 3-Stellung und Verlagerung der Doppelbindung aus
der 5(6)-Stellung in die 4(5)-Stellung gespalten, wodurch die Verbindung VI entsteht.
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Man kann auch, wie das Reaktionsschema zeigt, IV unmittelbar aus II
herstellen. In diesem Falle lä.Bt man II mit Ozon reagieren und reduziert das Ozonid
zu IV.
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Bei den obigen Reaktionen ist die in dem Dodecahydrophenanthrenkern
7ständige Ketogruppe durch eine zu einer Ketogruppe hydrolysierbare Gruppe geschützt.
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So kann die 7ständige Ketogruppe durch eine Enoläther-, Ketal,- Mercaptol-,
cyclische Amin-, cyclische Ketal-, cyclische Mercaptol-, cyclische Hemithioketalgruppe
od. dgl. blockiert sein. Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung beruht darauf,
daß sich solche Derivate des 2,4b-Dimethyl-1-(ß-oxyäthyl)-2-methallyl -1, 2, 3,
4, 4 a, 4 b, 5, 6, 7, 9,10,10 a - dodecahydro -phenanthren-4-ol-7-ons oder des entsprechenden
4,7-Dions als besonders geeignete Ausgangsstoffe für das Verfahren erwiesen haben,
bei denen der 7ständige Ketosubstituent durch eine cyclische Gruppe der Strukturformel
ersetzt ist, in der R ein Kohlenwasserstoffrest oder Wasserstoff, X Sauerstoff oder
Schwefel und n == 0 oder 1 ist. Als Beispiele solcher Verbindungen, die eine cyclische
Ketal-, Mercaptol- oder Hemithioketalgruppe enthalten, seien erwähnt: 2,4b-Dimethyl-1-(ß-oxyäthyl)-2-methallyl-7
- äthylendioxy - 1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10a - dodecahydrophenanthren-4-ol, 2,4b-Dimethyl-1-(ß-oxyäthyl)-2-methallyl-7-äthylenmercaptol-1,2,3,4,4
a,4b,5,6,7,8,10, 10 a - dodecahydrophenanthren - 4 - o1 und 2,4b - Dimethyl-1- (ß-oxyäthyl)
-2-methallyl-7-äthylenhemithioketal -1,2,3,4,4 a,4b,5,6,7,8,10,10 a - dodecahydrophenan
-thren-4-ol oder die entsprechenden 4,7-Dionverbindungen. Das 2,4b-Dimethyl-1-(ß-oxyäthyl)-2-methallyl-7-äthylendioxy
-1,2,3,4,4 a,4b,5,6,7,8,10,10 a - dodecahydrophenanthren-4-ol kann nach dem Verfahren
des deutschen Patents 1008 288 hergestellt werden. Das 2,4b-Dimethyl-1-(ß-oxyäthy
l)-2-methallyl-7-äthylendioxy-1,2,3,4,4 a,4 b, 5,6,7,8,10,10a-dodecahydrophenanthren-4-on
kann durch alkalische Hydrolyse des nach dem Verfahren des deutschen Patents
1008 288 hergestellten 2,4b-Dimethyl-1-(2-tosyloxyäthyl)-2-methallyl-7-äthylendioxy-1,2,3,4,
4a,4b,5,6,7,8,10,10a - dodecahydrophenanthrens hergestellt werden. Das 2,4b-Dimethyl-1-(ß-oxyäthyl)-2
- methallyl -7- äthylenmercaptol -1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8, 10,10a-dodecahydrophenanthren-4-ol
und das 2,4b-Dimethyl -1- (ß-oxyäthy 1) - 2 - methallyl - 7-äthylenhemithioketal
- 1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10a - dodecahydrophenanthren-4-ol erhält man durch Umsetzung
von 2,4b-Dimethyl-l- (ß-oxyäthyl) -2 - methallyl -1,2,3,4;4 a,4 b,5,6, 7,9,10,10a-dodecahydrophenanthren-4-ol-7-on,
welches seinerseits nach dem Verfahren des deutschen Patents 1008 288 hergestellt
wird, mit Äthandithiol bzw. ß-Mercaptoäthanol in Gegenwart von geschmolzenem Zinkchlorid
und wasserfreiem Natriumsulfat. Ebenso lassen sich die entsprechenden 4-Ketone unter
Verwendung des 4,7-Dions als Ausgangsstoff darstellen.
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Wenn auch, wie oben angegeben, verschiedene Substistuenten zum Schutz
der 7ständigen Ketogruppe verwendet werden können, haben sich doch die cyclischen
Ketalderivate, und insbesondere die 7-Äthylendioxyderivate, als besonders geeignete
Ausgangsstoffe für die Verfahren nach der Erfindung erwiesen.
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Die Äthylendioxygruppe der Zwischenprodukte II, III und IV wird durch
saure Hydrolyse, z. B. durch Erhitzen mit Perchlorsäure, unter Bildung der entsprechenden
7-Ketov erbindungen aufgespalten. Bei dieser Hydrolyse verlagert sich die Doppelbindung
von der 8a(9)-Stellung in die 8(8a)-Stellung, wodurch ein in a(ß)-Stellung ungesättigtes
Keton gebildet wird.
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Zum besseren Verständnis soll die Erfindung in Anwendung auf einen
bestimmten Ausgangsstoff, und zwar das Äthylendioxyderivat von 2,4b-Dimethyl-2-methallyl-1-(ß-oxyäthyl)-1,2,3,4,4
a,4b,5,6,7,9,10,10 a-dodecahydrophenanthren-4-ol-7-on, beschrieben werden.
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In der ersten Verfahrensstufe läBt man das Ausgangsmaterial 2,4b -
Dimethyl -7- äthylendioxy - 2 - methallyl-1 - (ß - oxyäthyl) -1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10a
- dodecahydrophenanthren-4-ol mit einem Oxydationsmittel reagieren, um die 4ständige
Hydroxylgruppe in eine Ketogruppe und die ß-Oxyäthylgruppe in eine Acetaldehydogruppe
umzuwandeln. Es wurde gefunden, daB diese Oxydation sehr vorteilhaft ausgeführt
werden kann, indem man eine Lösung des Ausgangsstoffes in einer organischen Base
mit einem Komplex reagieren läßt,
der durch Umsetzung der organischen
Base mit Chromtrioxyd entsteht, z. B. mit dem Pyridin-Chromtrioxyd-Komplex. Dieses
Verfahren zur Oxydation primärer und sekundärer Alkohole zu den entsprechenden Carbonylverbindungen
ist im deutschen Patent 1004 607 beschrieben. Dementsprechend läßt sich die
Oxydation leicht bewerkstelligen, indem eine Lösung des Ausgangsstoffes in Pyridin
in innige Berührung mit dem Komplex bringt, der durch Reaktion von Pyridin mit Chromtrioxyd
entsteht, und das Reaktionsgemisch bis zur Vollendung der Oxydation bei Zimmertemperatur
stehenlä.ßt. Das 2,4b-Dimethyl-7-äthylendioxy-2-methallyl-lacetaldehydo -1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10a-
dodecaliydrophenanthren-4-on wird dann gewonnen, indem man das Reaktionsgemisch
mit Wasser verdünnt, die wäßrige Lösung mit einem nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel
für das Produkt, z. B. Äthyläther, extrahiert, die Ätherlösung mit einem mit Säure
gewaschenen Aluminiumoxyd chromatographisch behandelt und das Produkt mit einer
Mischung von Petroläther und Äthyläther eluiert.
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Obwohl das Hauptprodukt der Oxydationsreaktion das 2,4b -Dimethyl-
7-äthylendioxy-2-methallyl -1-acetaldehydo - 1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10a - dodecahydrophenanthrenJl-on
ist, werden auch geringe Mengen anderer Oxydationsprodukte erhalten, wie 2,4b-Dimethyl-7
- äthylendioxy - 2- methallyl-1-(ß - oxyäthyl) -1,2,3,4,4a, 4b,5,6,7,8,10,10a-dodecahydrophenanthren-4-on
und die entsprechende 1-(Carboxymethyl)-Verbindung. Diese Verbindungen lassen sich
mit Lithiumaliiminiumhydrid zu einer epimeren Form des Ausgangsmaterials reduzieren.
Diese epimere Form des Ausgangsmaterials kann beim Verfahren gemäß der Erfindung
ebenso wirksam wie die eigentliche Ausgangsverbindung verwendet werden, wodurch
die Endausbeute an Produkt vergrößert wird.
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In den nächsten Stufen des den Gegenstand der Erfindung bildenden
Verfahrens wird der 2-Methallylsubstituent des 2,4b-Dimethyl-7-äthylendioxy-2-methallyl
-1- acetaldehydo -1,2,3,4,4 a,4 b,5,6,7, 8,10,10 a - d odecahydrophenanthren-4-ons
in eine ß-Ketopropylgruppe umgewandelt. Wie aus dem obigen Reaktionsschema ersichtlich,
kann dies entweder durch direkte Oxydation oder durch Spaltung der Glykol-Zwischenverbindung
III erfolgen.
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Bei der Durchführung dieser Umwandlung durch direkte Oxydation wird
das 2,4b-Dimethyl-7-äthylendioxy - 2 - methallyl -1- acetaldehydo -1, 2, 3 , 4,
4 a, 4 b, 5, 6, 7,8,10,10a-dodecahydrophenanthren-4-on in einem geeigneten Lösungsmittel,
beispielsweise einem niederen aliphatischen Alkohol gelöst, die Lösung auf eine
tiefe Temperatur von etwa -80° C abgekühlt und ozonisierter Sauerstoff, mit einem
Gehalt von 1 Äquivalent Ozon, bezogen auf das Dodecahydrophenanthren, durch die
Lösung geleitet. Die sich ergebende Reaktionsmischung wird auf etwa 0° C erwärmt,
und das Ozonid nach bekannten Verfahren zersetzt, beispielsweise durch Reduktion
mit einer geringen Menge Zink und verdünnter Essigsäure. Nach der Zersetzung des
Ozonides wird das aus 2,4b-Dimethyl-7-äthylendioxy-2-(ß-ketopropyl)-1 - acetaldehydo
- 1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10a - dodecahydrophenanthren-4-on bestehende Produkt
durch Konzentrieren der Reaktionsmischung unter verringertem Druck, Extrahieren
des Konzentrats mit Äther, chromatographische Behandlung des Konzentrats mit säuregewaschenem
Aluminiumoxyd, Eluieren mit einer Mischung von Petroläther und Äthyläther und Verdampfen
des Eulats gewonnen.
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Andererseits kann auch gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der
Erfindung die ß-Ketopropylverbindung durch ein zweistufiges Verfahren erhalten werden,
indem die Methallylverbindung mit Osmiumtetroxyd behandelt, der erhaltene Osmiumsäureester
zu der entsprechenden 2-(ß,y-Dioxyisobutyl)-Verbindung zersetzt und diese dann durch
Behandlung mit Perjodsäure gespalten wird. Bei diesem Verfahren wird das 2,4b-Dimethyl-7-äthylendi
oxy-2-methallyl-1-acetaldehydo -1,2,3,4,4 a,4b,5,6,7,8, 10,lÖa-dodecahydrophenanthren-4-on
mit Osmiumtetroxyd zu dem entsprechenden Osmiumsäureester umgesetzt, wobei die Reaktion
vorzugsweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Äthyläther,
Tetrahydrofuran u. dgl., oder in einer '.Mischung solcher Lösungsmittel durchgeführt
wird. Die Reaktion wird vervollständigt, indem man die Reaktionsmischung etwa 1
Stunde bei Zimmertemperatur stehenläßt. Der Osmiumsäureester wird dann durch Zusatz
von Äthanol und Behandeln der Lösung mit einer wäßrigen Lösung von Natriumsulfit
zersetzt. Das in dieser Reaktionsmischung gebildete Glykol kann dann durch Filtrieren
der Reaktionsmischung, Konzentrieren der Lösung unter verringertem Druck, Extrahieren
des Konzentrats mit Chloroform und Verdampfen des Chloroformextraktes gewonnen werden.
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Das 2,4b-Dimethyl-7-äthylendioxy-2-(ß,y-dioxy-isobutyl) -1- acetaldehydo
-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10a-dodecahydrophenanthren-4-on wird dann in die entsprechende
2-(ß-Ketopropyl)-Verbindung umgewandelt, indem eine Lösung dieses Produktes in einem
Gemisch von Tetrahydrofuran und Pyridin mit einer Lösung von Perjodsäure umgesetzt
und die Reaktionsmischung etwa 1/2 Stunde bei etwa Zimmertemperatur stehengelassen
wird. Dann wird die Mischung mit Wasser verdünnt und das Tetrahydrofuran durch Konzentrieren
unter verringertem Druck entfernt. Das Konzentrat wird dann mit Benzol extrahiert
und das 2,4b-Dimethyl-7-äthylendioxy-2- (ß-ketopropyl)-1-acetaldehydo-1,2,3,4,4a,4b,5,6,
7,8,10,10a-dodecahydrophenanthren-4-on durch Konzentrieren der Benzolextrakte erhalten.
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Die 2-(ß-Ketopropyl)-Verbindung wird dann mit einem alkalischen Reagens
umgesetzt, um einen Ringschluß zu bewirken und die entsprechende Steroidverbindung
zu bilden. So erhält man beim 19stündigen Erwärmen einer Suspension von 2,4b-Dimethyl-7-äthylendioxy-2-(ß-ketopropyl)
-1- acetaldehydo -1, 2, 3, 4, 4 a, 4 b, 5, 6, 7, 8,10,10 adodecahydrophenanthren-4-on
in einer wäßrigen Lösung von Kaliumhydroxyd auf etwa 100° C das A',
111-3 .Äthylendioxypregnadien-11,20-dion. Dieses Produkt läßt sich leicht aus der
sich ergebenden alkalischen Lösung durch Extraktion mit einem geeigneten, mit Wasser
nicht mischbaren Lösungsmittel für das Produkt, wie beispielsweise Chloroform, und
Konzentrieren der Lösungsmittelextrakte gewinnen.
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Die so erhaltene 3-Äthylendioxy-Verbindung wird durch Erwärmen mit
Säuren zu 4 4,18-Pregnadien-3,11,20-trion hydrolysiert.
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Die erfindungsgemäßen Derivate von d 41B-Pregnadien-3,11,20-trion,
in denen die 3ständige Ketogruppe durch eine Gruppe geschützt ist, welche durch
Hydrolyse mit Säure in die Ketogruppe umwandelbar ist, sind wertvolle Verbindungen
als Zwischenprodukte bei der Synthese von Cortison. So kann beispielsweise d,l-d
5#re-3-Äthylendioxy-pregnadien-11,20-dion durch Umsetzen mit Wasserstoff in Gegenwart
von Raney-Nickel nach dem in der Literatur für die Reduktion von ,d 5.1s-3-oxy-20-ketopregnadien
zu 45-3-Oxy-20-keto-pregnen beschriebenen Verfahren selektiv zu d,l-d 5-3-Äthylendioxy-pregnen-11,20--dion
hydrolysiert werden. Das d,l-d5-3-Äthylendioxy-pregnen-11,20-dion kann dann durch
in der Literatur beschriebene Verfahren in Cortison umgewandelt werden.
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Das in den folgenden, das Verfahren gemäß der Erfindung erläuternden
Beispielen als Ausgangsmaterial verwendete 2,4b-Dimethyl-1-(ß-oxyäthyl)-2-methallyl-7-äthylendioxy
-1,2,3,4,4
a,4 b,5,6,7,8,10,10 a - dodecahydrophenanthren-4-ol, kann nach dem Verfahren des
Patents 1008 288 hergestellt werden.
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Beispiele 2,4b - Dimethyl-7- äthylendioxy-2-methallyl -1- acetaldehydo
-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10a - dodecahydrophenanthren-4-on a) Dem Komplex von 380
mg Chromtrioxyd, gelöst in 3,5 ccm Pyridin, wurden 384 mg 2,4 b-Dimethyl-7-äthylendioxy-2-methallyl-1-(ß-oxyäthyl)-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,
l0a-dodecahydrophenanthren-4-ol in 3 ccm Pyridin zugesetzt. Nachdem die Reaktionsmischung
über Nacht bei Zimmertemperatur gestanden hatte, wurde sie mit Wasser verdünnt und
mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen,
getrocknet und konzentriert. Das sich ergebende rohe kristalline Produkt wurde an
12 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd chromatographisch adsorbiert. Mit Petroläther-Äther
wurde zunächst 2,4b-Dimethyl-7-äthylendioxy-2-methallyl-l-acetaldehydo-1,2,3,4,4
a,4b,5,6, 7,8,10,10 a-dodecahydrophenanthren-4-on eluiert, das nach dem Umkristallisieren
aus Äther einen Schmelzpunkt von 148 bis 150°C besaß; ferner wurde 2,4b-Dimethyl-7-äthylendioxy-2-methallyl-1-(ß-oxyäthyl)-1,2,3,4,4
a,4b,5,6,7,8,10,10 a-dodecahydrophenanthren-4-on erhalten, welches nach dem Umkristallisieren
aus Äther einen Schmelzpunkt von 182 bis 186°C hatte. Beim weiteren Eluieren mit
Methanol wurde 2,4b-Dimethyl-7-äthylendioxy 2-methallyl-l-carboxymethyl-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10a-dodecahydrophenanthren-4-on
erhalten, das nach dem Reinigen durch Umkristallisieren aus Äthylacetat einen Schmelzpunkt
von 215 bis 216°C besaß.
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Die obige 1-(ß-Oxyäthyl)-Verbindung und die 1-(Carboxymethyl)-Verbindung
kann mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran zum 11-Epimeren von 2,4b-Dimethyl-7-äthylendioxy-2-methallyl-1-(ß-oxyäthyl)-1,2,
3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10a-dodecahydrophenanthren-4-ol reduziert werden, das das eigentliche
Ausgangsmaterial darstellt.
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Das 2,4b-Dimethyl-7-äthylendioxy-2-methallyl-l-acetaldehydo-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10a-dodecahydrophenanthren-4-on
ergibt bei saurer Hydrolyse 2,4b-Dimethyl-2-methallyl-l-acetaldehydo-1,2,3,4,4 a,4b,5,6,7,8,10,10
adodecahydrophenanthren-4,7-dion.
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In ähnlicher Weise ergeben bei saurer Hydrolyse 2,4b-Dimethyl-7-äthylendioxy-2-methallyl-1-(ß-oxyäthyl)-1,2,3,4,4
a,4b,5,6,7,8,10,10 a-dodecahy drophenanthren-4-on und 2,4b-Dimethyl-7-äthylendioxy-2-methallyl-1-carboxyunethyl-1,2,3,4,4
a,4b,5,6,7,8,10,10 a-dodecahydrophenanthren-4-on das 2,4b-Dimethyl-2-methallyl-1-(ß-oxyäthyl)
-1, 2, 3, 4, 4 a, 4 b, 5, 6, 7, -, 9,10,10 a-dodecahydrophenanthren-4,7-dion bzw.
2,4b-Dimethyl-2-methallyl-l-carboxy-methyl-1,2,3,4, 4a,4b,5,6,7,-,9,10,10 adodecahydrophenanthren-4,7-dion.
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2,4b-Dimethyl-7-äthylendioxy-2-methallyl-1-carboxymethyl-1,2,3,4,4
a,4b,5,6,7,8,10,10 a-dodecahydrophenanthren-4-on b) Bei einem anderen Versuch, der
unter Zugrundelegung des Beispiels a) durchgeführt wurde, wurden die vereinigten
Ätherextrakte in dieser Verfahrensstufe mit verdünnter Natriumhydroxydlösung extrahiert,
um die Carboxymethylverbindung zu entfernen, bevor die Mischung chromatographisch
behandelt wurde. Der Natriumhydroxydextrakt wurde dann mit wäßriger primärer Natriumphosphatlösung
angesäuert, worauf sich kristallisiertes 2,4b-Dimethyl-7-äthylendioxy-2-methallyl-1-carboxymethyl-1,
2, 3, 4, 4 a, 4b, 5, 6, 7, 8,10,10 a-dodecahydrophenanthren-4-on aus der Lösung
ausschied. Die Chromatographie der Ätherextrakte wurde dann in der im Beispiel a)
beschriebenen Weise durchgeführt, mit der Ausnahme, daß die Methanolelution ausgelassen
wurde.
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2,4b-Dimethyl-7-äthy lendioxy-2-(ß,y-dioxyisobutyl)-1-acetaldehydo-1,2,3,4,4
a,4b,5,6,7,8,10,10 a-dodecahydrophenanthren-4-on c) Zu einer Lösung von 145 mg 2,4b-Dimethyl-7-äthylen-dioxy-2-methallyl-l-acetaldehydo-1,2,3,4,4
a,4b,5,6,7, 8,10,10a-dodecahydrophenanthren-4-on in 1,5ccm Benzol und 0,5 ccm Tetrahydrofuran
wurden 110 mg Osmiumtetroxyd zugegeben. Nachdem die Mischung 1 Stunde bei Zimmertemperatur
gestanden hatte, wurde der ausgefällte Osmiumsäureester in 6,5 ccm Äthanol gelöst
und mit einer Lösung von 700 mg N atriumsulfit in 4 ccm Wasser behandelt. Die Mischung
wurde 20 Minuten in kräftiger Bewegung gehalten, um die Hydrolyse des Osmiumsäureesters
durchzuführen. Nach kurzem Stehen wurde die obere Schicht abdekantiert und die untere
Schicht wiederholt durch Dekantieren mit Äthanol gewaschen. Die organischen Lösungen
wurden vereinigt und zu einem kleinen Volumen konzentriert. Es wurde mit Chloroform
extrahiert und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet, und aus dem Konzentrat ergab
sich kristallines 2,4b-Dimethyl-7-äthylendioxy-2-(ß,y-dioxyisobutyl)-1-acetaldehydo-1,2,3,4,4
a,4b,5,6,7,8,10,10 a-dodecahydrophenanthren-4-on mit einem Schmelzpunkt von 174
bis 177°C nach dem Umkristallisieren aus Benzol.
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Durch Hydrolyse mit Säure wird das 2,4b-Dimethyl-7-äthylendioxy-2-(ß,y-dioxyisobutyl)-1-acetaldehydo-1,2,
3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10a-dodecahydrophenanthren-4-onin 2,4b-Dimethy l-2-(ß,y-dioxyisobutyl)-1-acetaldehydo-1,2,
3,4,4 a,4b,5,6,7,9,10,10 a-dodecahydrophenanthren-4,7-dion umgewandelt. 2,4b-Dimethvl-7-äthylendioxy-2-(ß-ketopropyl)-1-acetaldehydo-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10a-dodecahy
drophenanthren-4-on d) Zu 200 mg 2,4b-Dimethyl-7-äthylendioxy-2-(ß,y-dioxyisobutyl)-1-acetaldehydo-1,2,3,4,4
a,4b,5,6, 7 ,8,10,10 adodecahydrophenanthren-4-on in 1,5 ccm Tetrahydrofuran und
0,5 ccm Pyridin wurde eine Lösung von 152 mg Perjodsäure in 1 ccm Wasser zugegeben.
Die Reaktionsmischung wurde bei Zimmertemperatur 30 Minuten stehen gelassen und
dann mit Wasser verdünnt. Das Tetrahydrofuran wurde unter Vakuum entfernt und das
Produkt mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet
und konzentriert, wobei kristallines 2,4b-Dimethyl-7-äthylendioxy-2-(y-ketopropyl)-1-acetaldehydo-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10a-dodecahydrophenanthren-4-on
erhalten wurde. Das reine Material schmolz nach dem Umkristallisieren aus Äther
bei 131 bis 133°C.
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Bei der Hydrolyse mit Säure wird das 2,4b-Dimethyl-7-äthylendioxy-2-(ß-ketopropyl)-1-acetaldehydo-1,2,3,4,
4a,4b,5,6,7,8,10,10a dodecahydrophenanthren-4-on in 2,4b-Dimethyl-2-(ß-ketopropyl)-1-acetaldehydo-1,2,3,4,
4a,4b,5,6,7,9,10,10a-dodecahydrophenanthren-4,7-dion umgewandelt.
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d,l-d5,16-3 Äthylendioxy-pregnadien-11,20-dion e) 43 mg2,4b-Dimethyl-7-äthylendioxy-2-ß-ketopropyl-1-acetaldehy
do-1,2,3,4,4 a,4 b, 5,6,7,8,10,10 a-dodecahydrophenanthren-4-on wurden in 10 ccm
2,5 °/oiger Kaiiumhydroxydlösung suspendiert. Die Reaktionsmischung wurde unter
geringem Vakuum von der Atmosphäre abgeschlossen und 19 Stunden auf dem Dampftrichter
erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Chloroform extrahiert
und der Extrakt
getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde
aus Äther umkristallisiert und ergab d,l-d5,ie-3-äthylendioxy-pregnadien-11,20-dion
mit einem Schmelzpunkt von 193 bis 197°C.
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Hydrolisiert man d 5,iB-3-Äthylendioxy-pregnadien-11,20-dion durch
Behandlung mit Säure, so erhält man A4,11-Pregnadien-3,11,20-trion.