DE1243191B - Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer, neuer substituierter Androstan-16alpha-yl-alkylencarbonsaeuren - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

C07c C O 7 J

Deutsche Kl.: 12 ο-25/04

Nummer: 1243 191

Aktenzeichen: A45138IVb/12o

Anmeldetag: 31. Januar 1964

Auslegetag: 29. Juni 1967

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer, neuer, substituierter Androstan-löoc-yl-alkylencarbonsäuren der allgemeinen Formel

OR'

R" · COOH

worin R ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe
„ OH

'H

R' ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest und R" ein 2wertiger, gegebenenfalls substituierter Alkylenrest ist und das Steroidgerüst gegebenenfalls weitere, inerte Substituenten tragen kann, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man nach an sich bekannten Methoden eine Verbindung der allgemeinen Formel

OR"

--R"COOH

R"O

worin R"' ein Acylrest ist und R" die vorstehende Bedeutung hat, in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators vollständig hydriert, das Gemisch der Hydrierungsprodukte, gegebenenfalls nach Verseifung der Estergruppen, in seine Komponenten auftrennt und die so aus dem Gemisch gewonnene 3/S,17/3-Dihydroxy-5<x-androstan-l 6*-yl-alkylencarbonsäure bzw. S/S.n/J-Dihydroxy-S/S-androstan-lOÄ-yl-alkylencarbonsäure in 3/3- und 17/9-Stellung acyliert, worauf man gegebenenfalls die 3,17-Diacylverbindung in 3/8-Stellung partiell verseift, die so erhaltene 3/3-Hydroxyverbindung gegebenenfalls zur 3-Ketoverbindung oxydiert und diese gegebenenfalls in 17-Stellung verseift. Die erfindungsgemäß herstellbaren neuen Verbindungen, d. h. die in 16»-Stellung substituierten Verfahren zur Herstellung therapeutisch
wirksamer, neuer substituierter
Androstan-16«-yl-alkylencarbonsäuren

Anmelder:

Abbott Laboratories,

North Chicago, JU. (V. St. A.)

Vertreter:

Dr.-Ing. F. Wuesthoff, Dipl.-Ing. G. Puls und
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Frhr. v. Pechmann,
Patentanwälte, München 9, Schweigerstr. 2

Als Erfinder benannt:

Paul Kurath, Waukegan, JlL (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 31. Januar 1963
(255 206)

Androstanverbindungen der obigen Formel üben wertvolle hormonale Wirkungen aus. Sie besitzen anabolische Eigenschaften, z. B. stimulieren sie das Muskelwachstum und die Stickstoffretention, besitzen jedoch, zum Unterschied von anderen anabolischen Wirkstoffen, keine oder zumindest zu vernachlässigende androgene Nebenwirkungen.

Einige der neuen Verbindungen der obigen Klasse von Steroiden werden hergestellt, indem man 3/9,17/?-Diacyloxy-5-androstan-16-yliden-essigsäure in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators vollständig reduziert. Bei dieser Reaktion entsteht auch die 3/?,17/J-Diacetoxy-Sa-androstan-loß-yl-essigsäure, die bereits in der USA.-Patentschrift 3 045 012 beschrieben wurde und durch Auskristallisieren abgetrennt werden kann. Daneben entstehen bei dieser Hydrierung aber auch Substanzen, die nach alkalischer Hydrolyse und hierauf folgendem Ansäuern ein Gemisch aus 3/9,17/} - Dihydroxy - 5« - androstan -16%-y 1 - essigsä ure, 3/9,17/9 - Dihydroxy - 5/9 - androstan -16/9 - yl - essigsäurelacton, 3/2,17/9-Dihydroxy-5<x-androstan-16/9-yl-essigsäure-lacton und S&^ß-Dihydroxy-S/J-androstan-16<x-yl-essigsäure liefern. Zur Trennung dieses Gemisches in seine Bestandteile können bekannte

so Laboratoriumsverfaliren angewendet werden.

Eine wichtige Stufe bei der Herstellung der 3-Oxoverbindungen nach der Erfindung ist die partielle

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Hydrolyse der entsprechenden 3,17-Diacyloxyver- gekühlt, die wäßrige Suspension zweimal mit je bindungen. Diese Hydrolyse wuTde in wäßrig- 3000 ml und hierauf dreimal mit je 1500 ml Äthylalkoholischer Lösung und in Gegenwart eines alka- acetat extrahiert, die organische Lösung neutral lischen Reagenz, vorzugsweise eines Alkalicarbonats, gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge- -bicarbonats oder -hydroxyds ausgeführt. Trotz der 5 trocknet und auf etwa 500 ml eingeengt. Nach dem Anwesenheit zweier hydrolysierbarer Gruppen im Abkühlen wurden die Kristalle abfiltriert und geMolekül konnten diese alkalischen Reagenzien für eine trocknet, wobei man 5,089 g 3/9,17/?-Dihydroxynur partielle Hydrolyse verwendet werden, da die 5<x-androstan-16«-yl-essigsäure, mit dem Fp. 270 bis Acetoxygnippe in 3-StelIung viel reaktionsfähiger ist als 271 ° C, erhielt.

die in 17-Stellung. In den folgenden Beispielen wurde io Ein aus Methanol umkristallisiertes Analysenmuster

diese Hydrolyse nur mit 3,17-Diacetoxyandrostan- schmolz bei 275 bis 276° C und zeigte ein [λ]?? = —25°

16-yl-essigsäure ausgeführt, jedoch können auch (c = 0,616, Dioxan). Analytisch wurden 72,28 °/o C

inerte Substituenten an das Steroidsystem gebunden und 10,12 °/₀ H gefunden, in guter Übereinstimmung

sein, und die 3- und 17-SteIlungen können auch die mit den für die Verbindung der empirischen Formel

Reste höherer Fettsäuren tragen. Zum Beispiel kann 15 C₂₁H₃₁O₄ berechneten Werten,
diese partielle Hydrolyse auch für die Herstellung

einer3-Hydroxy-17-propionoxyandrostan~16-yl-butter- Beispiel2

säure aus dem entsprechenden 3 17-Dipropionoxv- 3/J,17_/J-Dihydroxy-5/?-androst_an-16_Ä.yl-es_Sigsäure

steroid in Gegenwart von Alkohol, Wasser und .. ^r\ ^{r J J} -^J ■ ° ■ .

Natriumhydroxyd angewendet werden. Die Hydrolyse 20 Die im Beispiel 1 erhaltene Äthylacetat-Mutterwird gewöhnlich bei Raumtemperatur durchgeführt, lauge wurde zur Trockene eingedampft, wobei ein doch können auch höhere Temperaturen zur Er- Rückstand von 8,405 g verblieb, der in Benzol gelöst zielung einer höheren Reaktionsgeschwindigkeit ge- und auf eine Säule aus 600 g Silicagel aufgebracht gebenenfalls angewendet werden. Aus den auf diese wurde. Die Chromatographiersäule wurde mit einem

Weise erhaltenen 3-Hydroxy-17-acyloxysteroiden kön- 25 Gemisch aus Äther und Aceton im Verhältnis 95: 5 nen durch Oxydation die entsprechenden 3-Oxo- extrahiert. Aus den frühen Eluaten konnte 3/3,17/S-Disteroide erhalten werden, welche hierauf in 17-Stellung hydroxy-5/?-androstan-16/?-yl-essigsäure-lacton und zu den entsprechenden 3-Oxo-17-hydroxysteroiden aus den späten Eluaten 3ß,17/?-Dihydroxy-5oc-anhydrolysiert werden können. drostan-loß-yl-essigsäure-lacton eluiert werden. Durch

Die nachstehenden Beispiele erläutern das er- 30 weitere Elution der Silicagelsäule mit Aceton und findungsgemäße Verfahren. In diesen Beispielen sind einem Gemisch aus Aceton und Methanol im Veralle Schmelzpunkte unkorrigiert und wurden in eiaem hältnis 90:10 und 80:20 erhielt man 0,901 g 3β,Πβ-Όι-Schmelzpunktapparat nach Fisher — Johns be- hydroxy-S/J-androstan-loa-yl-essigsäure.
stimmt. Alle optischen Drehungen wurden in einem Durch mehrfaches Umkristallisieren aus Aceton

1-dm-Rohr bestimmt, und die gefundenen Werte sind 35 erhielt man 0,166 g der reinen Verbindung, die bei mit einem Fehler von ±2° behaftet. Als »Petroläther« 259 bis 26O⁰C schmolz. Durch Einengen der Mutterist in den Beispielen die im Bereiche von 90 bis 100⁰C laugen erhielt man weitere 0,212 g dieses Materials, siedende Fraktion bezeichnet. Wenn in diesen Bei- Die reine Verbindung zeigte ein [tx]% = —25° spielen Lösungsmittelgemische erwähnt werden, jedoch (c = 0,562, Dioxan). Der Mischschmelzpunkt dieser

das Mischungsverhältnis nicht angegeben ist, bedeutet 40 Verbindung mit 3/?,17/?-Dihydroxy-5a>androstandies, daß das erste Lösungsmittel zum Auflösen des 16a-yl-essigsäure und die Infrarotspektren dieser Materials, zur Herstellung einer konzentrierten Lö- beiden Verbindungen zeigten, daß diese nicht miteinsung, verwendet und das zweite Lösungsmittel hierauf ander identisch waren. Analytisch wurden 71,80% C zugesetzt wurde, um die Kristallisation einzuleiten und 9,90 °/o H gefunden, in guter Übereinstimmung

oder zu vervollständigen. 45 mit den für die empirische Formel C₂₁H₃₄O₄ berechneten Werten.
Beispiel 1

3/S,17ß-Dihydroxy-5a-androstan-16:x-yI-essigsäure e 1 ρ

„. _T .„ „,_„,,_. , . 36'17/?-Diacetoxy-5ix-androstan-16<x-yl-essigsäure

Eine Lösung von 40 g3jÖ,17^-Diacetoxy-5-androsten- 50 ^r' ^{h } J b}

16-yliden-essigsäure in 1500 ml Eisessig wurde in Eine Lösung von 4,784 g 3/J,17/?-Dihydroxy-5a-an-

Gegenwart von 4 g Platinoxyd bis zur Beendigung drostan-looc-yl-cssigsäure (aus Beispiel 1) in 56 ml der Wasserstoffaufnahme hydriert. Die Lösung wurde Pyridin und 28 ml Essigsäureanhydrid wurde bei filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Nach eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde zwei- 55 Zusatz von 26 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch mal aus Methanol—Wasser umkristallisiert, wobei wurde dieses 2 Stunden auf einem Dampfbad erman 22,38 g 3/3,17/S-Diacetoxy-5a-androstan-16/?-yl- wärmt. Die Lösung wurde hierauf abgekühlt, in essigsäure erhielt. Durch Eindampfen der Mutter- 560 ml Eiswasser gegossen, der entstandene Niederlaugen erhielt man 17,5 g eines Rückstandes, die in schlag abfiltriert und mehrmals mit kleinen Mengen 750 ml Methanol und 75 ml Wasser gelöst wurden. 60 Wasser gewaschen. Hierauf wurde der Rückstand Diese Lösung wurde mit 20,5 g Kaliumhydroxyd getrocknet und zweimal aus Aceton—Petroläther 2 Stunden zum riickfließenden Sieden erwärmt, worauf umkristallisiert, wobei man 4,180 g (70°/₀ der Theorie) man das, Reaktionsgemisch mit 2400 ml Wasser 3jS,17/J-Diacetoxy-5«-androstan-16*-yl-essigsäure erverdünnte. Die Lösung wurde nunmehr auf ein hielt. Das Material aus dieser ersten Kristallisation Volumen von etwa 2000 ml eingeengt und der erhaltene 65 schmolz bei 203 bis 205⁰C, während eine durch EinSchlamm mit 500 ml einer 10°/oigen Chlorwasserstoff- engen der Mutterlauge erhaltene zweite Kristallisation säurelösung angesäuert. Das Gemisch wurde auf von 1,713 g kristallinen Materials bei 183 bis 190⁰C dem Dampfbad 20 Minuten erwärmt, hierauf ab- schmolz.

Ein Analysenmuster schmolz bei 208 bis 209⁰C, zeigte ein [c*]5? = —55° (c = 1,115, Chloroform) und ein [oi]f = —50° (c = 1,152, Dioxan). Analytisch wurden 69,03% C und 8,67% H gefunden, in ausgezeichneter Übereinstimmung mit den für die empirische Formel C₂₅H₃₈O₈ berechneten Werten.

Beispiel 4

nß-Acetoxy-S/S-hydroxy-Soc-androstan-löx-yl-essigsäure

Ein Gemisch aus 4,180 g der Diacetoxyverbindung aus Beispiel 3, 2,59 g Kaliumcarbonat, 26 ml Wasser uud 212 ml Methylalkohol wurde 4 Tage bei Raumtemperatur steheugelassen. Diesem Gemisch wurden hierauf 240 ml Wasser zugegeben und die Hauptmenge des Methanols unter vermindertem Druck bei etwa 40⁰C abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wurde hierauf mit 150 ml einer 2 n-Chlorwasserstoffsäurelösung angesäuert. Der entstandene Niederschlag *o wurde abfiltriert, mehrmals mit kleinen Mengen Wasser gewaschen und aus Methanol—Wasser umkristallisiert, wobei man 3,566 g (95 % der Theorie) lT/S-Acetoxy-Sjö-hydroxy-Sa-androstan-loci-yl-essigsäure erhielt. *5

Ein Analysenmuster sinterte bei 238⁰C und schmolz bei 244 bis 246°C. Es zeigte ein [λ]Γ = —45° (c = 0,968, Dioxan). Analytisch wurden 70,60% C, 9,47 % H und 20,55 % O gefunden, in guter Übereinstimmung mit den für die empirische Formel C₂₃H₃₆O₆ berechneten Werten.

Bei Wiederholungen obigen Verfahrens erhielt man manchmal eine polymorphe Form von 17/J-Acetoxy-3/?-hydroxy-5Ä-androstan-16«-yl-essigsäure, die dasselbe Infrarotspektrum zeigte und dieselben Analysenwerte lieferte, jedoch bei 263 bis 264⁰C schmolz und ein [*]$> = —48° (c = 0,975, Dioxan) zeigte.

Beispiel 5
17/?-Acetoxy-3-oxo-5*-androstan-16«-yl-essigsäure

Eine Lösung von 2,267 g 17|9-Acetoxy-3/?-hydroxy-5«-androstan-16Ä-yl-essigsäure (aus Beispiel 4) in 290 ml Aceton wurde auf 5°C abgekühlt. Die Lösung wurde umgeschüttelt, während man gleichzeitig 2,9 ml Chromtrioxyd p.a. (s. D j e r a s s i und Mitarbeiter, J. Org. Chem., 21, S. 1547 [1956]) in Stickstoffatmosphäre hinzufügte. Nach 10 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit 1200 ml Wasser verdünnt, der entstandene Niederschlag abnitriert, mehrmals mit kleinen Mengen Wasser gewaschen und bei 6O⁰C unter vermindertem Druck getrocknet. Das Produkt wurde durch Chromatographie an 200 g Silicagel weitergereinigt. Es wurde mit einem Gemisch von Benzol und Äther im Verhältnis 1:1 und mit Äther eluiert und aus diesen Eluaten insgesamt 1,555 g eines festen Rückstandes erhalten. Dieses Material wurde aus Aceton—Petroläther umkristallisiert, wobei man 1,102 g 17/?-Acetoxy-3-oxo-5«-androstan-16*-yl-essigsäure, Fp. 200 bis 202⁰C, erhielt. Zusammen mit einer zweiten Kristallisation von 0,199 g, die bei 199 bis 201⁰C schmolz, betrug die Ausbeute 58% der Theorie.

Durch Umkristallisieren erhielt man ein Analysenmuster mit dem konstanten Schmelzpunkt 201 bis 202° C und dem [«]£ = -31° (c = 1,095, Chloroform) und dem [&}% = —28° (c = 0,934, Dioxan). Analytisch wurden 70,99% C und 8,96% H gefunden, in guter Übereinstimmung mit den für die empirische Formel C₂₃H₃₄O₆ berechneten Werten. Bei der Sublimation im Hochvakuum bei 200 bis 22O⁰C blieb die Verbindung unverändert.

Beispiel 6
17^-Hydroxy-3-oxo-5a<-androstan-16<x-yl-essigsäure

Eine Lösung von 1,26 g 17/?-Acetoxy-3-oxo-5Ä-androstan-16«-yl-essigsäure (aus Beispiel 5) und 1,33 g Kaliumhydroxyd in Plätzchenform in 133 ml Methanol und 13 ml Wasser wurde 90 Minuten zum rückfließenden Sieden erwärmt. Die Lösung wurde hierauf mit 165 ml Wasser verdünnt und die Hauptmenge des Methanols unter vermindertem Druck entfernt. Hierauf wurde das Gemisch mit 50 ml einer 10%igen Chlorwasserstoffsäurelösung angesäuert. Der erhaltene Schlamm wurde auf einem Dampfbad 10 Minuten erwärmt und abkühlen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mehrmals mit wenig Wasser gewaschen und bei 75 ⁰C unter vermindertem Druck getrocknet. Das Produkt wurde aus Aceton umkristallisiert, wobei man 1,012 g (90% der Theorie) 17/?-Hydroxy-3-oxo-5«-androstan-16'.x-yl-essigsäure, Fp. 253 bis 254° C, erhielt. Eine zweite Kristallisation von 0,046 g schmolz bei 243 bis 246⁰C.

Ein Analysenmuster schmolz bei 254 bis 255 ⁰C und zeigte ein [<x]f = —11° (c = 0,765, Dioxan). Analytisch wurden 72,55% C und 9,25% H gefunden, in ausgezeichneter Übereinstimmung mit den für die empirische Formel Cj₁H₃₃O₄ berechneten Werten. Die Verbindung veränderte sich nicht bei der Sublimation im Hochvakuum bei 220 bis 25O⁰C.

Beispiel 7
3/9,17/S-Diacetoxy-5/?-androstan-16:x-yl-essigsäure

Man verfvihr nach Beispiel 3, ersetzte jedoch die 3/3,17/3 - Dihydroxy - 5« - androstan - 16λ - yl - essigsäure durch die entsprechende 5/3-Verbindung (aus Beispiel 2) und erhielt so 3/3,17/?-Diacetoxy-5/ö-androstan-16a-yl-essigsäure. Ein Aualysenrauster schmolz bei 109 bis 111°C, und die gefundenen Analysen werte stimmten mit den für die empirische Formel C_asH_S8O_e berechneten Werten gut überein.

Beispiel 8

17/e-Acetoxy-3(3-hydroxy-5^-androstan-16«-yl-essigsäure

Durch partielle Hydrolyse der Diacetoxyverbindung aus Beispiel 7 nach dem Verfahren von Beispiel 4 erhielt man 17/?-Acetoxy-3/J-hydroxy-5/3-androstan-16<*-yl-essigsäuxe. Deren Analysenwerte stimmten mit den für die Verbindung der empirischen Formel C₈₃H₃₄O₅ berechneten Werten gut überein.

Beispiel 9
17/S-Acetoxy-3-oxo-5|S-androstan-16(x-yl-essigsäure

Man verfuhr nach dem Oxydationsverfahren von Beispiel 5, ersetzte jedoch das im Beispiel 5 verwendete Ausgangsmaterial durch das partiell hydrolysierte Material aus Beispiel 8 und erhielt so die

ß/yg
Deren Analysenwerte stimmten mit den für eine Verbindung der empirischen Formel C₂₃H₃₄O₅ berechneten Werten gut überein.

Beispiel 10
17/?-Hydroxy-3-oxo-5/Ö-androstan-16fl(-yl-essigsäure

Man verfuhr nach Beispiel 6, verwendete jedoch als Ausgangsmaterial die im Beispiel 9 beschriebene Verbindung und erhielt so die 17/J-Hydroxy-3-oxo-5/9-androstan-16 <x-yl-essigsäure. Deren Analysenwerte stimmten mit den für die Verbindung der empirischen Formel C₈₁H₃₈O₄ berechneten Werten gut überein.

In allen obigen Beispielen wurden die Infrarotspektren mittels eines Perkin-Elmer-Infrarotspektrophotometers, Modell 21, aufgezeichnet. Die erhaltenen Kurven stimmten mit den zu erwartenden überein.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer, neuer substituierter Androstan-16«-ylalkylencarbonsäuren der allgemeinen Formel

OR'

R" · COOH

10

worin R ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe ^, OH

■ H

R' ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest und R" ein zweiwertiger gegebenenfalls substituierter Al-

kylenrest ist und das Steroidgerüst gegebenenfalls weitere, inerte Substituenten tragen kann, d adurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden eine Verbindung der allgemeinen Formel

OR'"

i=R"COOH

R'"O

worin R'" ein Acylrest ist und R" die vorstehende Bedeutung hat, in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators vollständig hydriert, das Gemisch der Hydrierungsprodukte, gegebenenfalls nach Verseifung der Estergruppen, in seine Komponenten auftrennt und die so aus dem Gemisch gewonnene 3β,Πβ - Dihydroxy - 5<x - androstan - 16a - yl - alkylencarbonsäure bzw. 3/3,17/5-Dihydroxy-5/i-androstan-16a-yl-alkylencarbonsäure in 3ß- und 17/9-Stellung acyliert, worauf man gegebenenfalls die 3,17-Diacylverbindung in 3/?-Stellung partiell verseift, die so erhaltene 3/J-Hydroxyverbindung gegebenenfalls zur 3-Ketoverbindung oxydiert und diese gegebenenfalls in 17-Stellung verseift.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die partielle Verseifung durch Behandlung mit einem wasserlöslichen, alkalischen Reagenz in wäßrig-alkoholischer Lösung durchführt.

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