DE1090661B - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroidverbindungen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroidverbindungen Gegenstand vorliegender Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1-Dehydro-6-fluor-9a halogen-hydrocortison und 1-Dehydro-6-fluor-9a-halogencortison und deren 21-Estern.
• Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen eignen sich zur Behandlung von rheumatischarthritischen Erkrankungen und Entzündungserscheinungen und besitzen ausgeprägte glucocorticoide Wirkung. So wurde gefunden, daß 1-Dehydro-6a,9a-difluorhydrocortison die 427fache und 1-Dehydro-6a,9a-difluorhydrocortisonacetat die 443fache glucocorticoide Wirkung des Hydrocortisons aufweist. Die Produkte des erfindungsgemäßen Verfahrens werden besonders wirksam zur Behandlung von Haut-, Augen-und Ohrenentzündungen beim Menschen und wertvollen Haustieren, ferner zur Behandlung von Kontaktdennatitis und anderen allergischen Erscheinungen verwendet. Hierfür können sie in die üblichen Dosierungsformen gebracht werden, z. B. in die Form von Pillen, Tabletten, Kapseln, Lösungen, Sirupen oder Elixieren zur oralen Verabreichung oder in die Form flüssiger Präparate, wie sie für natürliche und synthetische Corticosteroidhormone gebräuchlich sind, für die parenterale Verabreichung. Zur örtlichen Applikation werden sie in die Form von Salben, Cremes, Lotionen u. dgl. gebracht. Bei der Herstellung der obergenannten Dosierungsformen können gleichzeitig die Wirkung der Steroidverbindungen ergänzende oder verstärkende Antibiotika, Sulfonamide usw. sowie Konservierungsmittel verwendet werden.
• Die neuen Verbindungen können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden: in dem R Wasserstoff oder den Acrylrest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bezeichnet X' Brom, Chlor oder Jod, X" Fluor, Chlor oder Brom und der Fluorsubstituent in 6-Stellung a- oder ß-ständig ist.
• Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt die Dehydratisierung von 1-Dehydro-6-fluorhydrocortison-21-acylaten zu 6-Fluor-17a,21-dioxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion-21-acylaten, die anschließende Behandlung des Dehydratisierungsproduktes mit einer unterhalogenigen Säure, in, welcher das Halogen Brom, Chlor oder Jod ist, die Umsetzung des erhaltenen- 6-Fluor-9a-halogen-17a,21-dioxy-1,4-pregnadien.-3,30-dion-21-acylates mit einer milden Base zu 6-Fluor-9a,11ß-oxido-17a,21-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-ätylat und die Spaltung der 9,11-Oxidoverbindung mit Fluor-, Chlor- oder Bromwasserstoff zum entsprechenden 6-Fluor-9a-halogen-17a,21-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acylat. Die Hydrolyse des 9a-Halogen-21-acylates ergibt 1-Dehydro-6-fluor-9a-halogenhydrocortison, das in bekannter Weise zu 1-Dehydro-6-fluor-9a-halogencortison oxydiert werden kann.
• Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein 1-Dehydro-6-fluorhydrocortisonacylat (I) zum 6-Fluor-17a,21 -dioxy-1,4,9(11) -pregnatrien-3,20-dion-21-acylat (II) dehydratisiert, z. B. mittels Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Salzsäure oder Schwefelsäure und Essigsäure, oder pyrolytisch gemäß den Verfahren der USA-Patentschriften 2 640 838 und 2 640 839; die Dehydratisierung kann auch dadurch herbeigeführt werden, daß man 1-Dehydro-6-fluorhydrocortisonacylat mit einem Carbonsäure-N-halogenamid oder N-halogenimid, in welchem das Halogen Brom oder Chlor ist, in einer organischen Base zusammen mit wasserfreiem Schwefeldioxyd umsetzt. Solche N-Halogenamide oder N-Halogenimide sind beispielsweise N-Chloracetamid, N-Bromacetamid, N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid, 3-Brom-5,5-dimethylhydantoin, 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin, vorzugsweise N-Bromacetamid. Die als Lösungsmittel verwendeten organischen Basen sind meist tertiäre Amine, deren Aminostickstoff in einem aromatischen Ring steht, wie Pyridine, ferner niedere Fettsäureamide, vorzugsweise Pyridin. Normalerweise verwendet man eine im Verhältnis zum Ausgangssteroid größere Menge organischer Base. Das Schwefeldioxyd wird vorzugsweise in annähernd wasserfreier Form verwendet, nachdem die Gegenwart von Wasser die Ausbeute an dehydratisiertem Produkt verringert. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen -40 und -70°C, die untere Grenze wird durch die Löslichkeit der Reaktionsteilnehmer und die obere Grenze durch das Ausmaß an Nebenreaktionen, die normalerweise die Umsetzung von Halogenverbindungen bei höherer Temperatur begleiten, bestimmt. Gewöhnlich wird' bei Zimmertemperatur gearbeitet, da hierbei eine höhere Ausbeute an Endprodukten erhalten wird. Die Reaktionszeit beträgt je nach der Reaktionstemperatur 5 Minuten bis 3 Stunden.
• Das erhaltene Dehydratisierungsprodukt wird nach bekannten Methoden mit einer unterhalogenigen Säure zu dem entsprechenden 6-Fluor-9a-halogen-11ß,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acylat (III) umgesetzt. Die unterhalogenige Säure wird hierfür gewöhnlich in situ hergestellt, indem man eine Säure mit einem N-Halogenamid oder N-Halogenimid behandelt. Vorzugsweise führt man die Umsetzung mit N-Bromacetamid in tertiärem Butylalkohol, Perchlorsäure und Wasser aus. Die Reaktionstemperatur beträgt gewöhnlich zwischen 15 und 30°C, die Reaktionszeit zwischen 5 Minuten und 1 Stunde. Nach beendeter Umsetzung wir die überschüssige unterhalogenige Säure durch Zusatz von Sulfiten oder Hydrosulfiten, vorzugsweise Natriumsulfit, entfernt und das 6-Fluor-9a-halogen-11ß,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acylat (III) durch Zugabe von Wasser und Extrahieren des Produktes mit einem organischen Lösungsmittel oder durch Abfiltrieren der ausgefällten Verbindung gewonnen; das Rohmaterial kann direkt für die nächste Stufe des Verfahrens verwendet werden.
• Die erhaltene 9a-Halogenverbindung (III) wird dann in bekannter Weise mit einer schwachen Base, vorzugsweise Kaliumacetat, in einem neutralen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Aceton, behandelt. Die Reaktion- kann innerhalb eines großen Temperaturbereiches stattfinden, normalerweise zwischen -15'C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorzugsweise zwischen 0 und 60°C. Die Reaktionszeit variiert je nach der verwendeten Temperatur beträchtlich; durch 8 bis 20stündiges Erhitzen unter Rückfluß erhält man eine befriedigende Ausbeute. Meist genügen 18 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, gekühlt und das mit Wasser ausgefällte 6-Fluor-9a,11ß-oxido-17a,21-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acylat (IV) abgetrennt.
• Zur Aufspaltung des Epoxydringes wird die 9,11-Oxidoverbindung (IV) in einem organischen Lösungsmittel in bekannter Weise mit Fluor-, Chlor- oder Bromwasserstoff, vorzugsweise mit Fluorwasserstoff, behandelt. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen -40 und +50'C, vorzugsweise zwischen 0 und 25°C, die Reaktionszeit zwischen 1 und 24 Stunden. Da während der Aufspaltung des Epoxydringes bis zu einem gewissen Grade eine Hydrolyse der 21-Acylatgruppe eintreten kann, die die übliche Gewinnung des Produktes auf chromatographischem Wege erschwert, wird vorteilhaft eine Acylierung angeschlossen. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit einer verdünnten Base neutralisiert. Dann wird extrahiert, beispielsweise mit Methylenchlorid, und das 6-Fluor-9a-halogen-11ß,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acylat durch Umkristallisieren oder Chromatographieren in reiner Form gewonnen. Das 6-Fluor-9a-halogen-11ß,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acylat (V), in dem das Halogen Fluor, Brom oder Chlor ist, kann dann. nach bekannten Verfahren unter Stickstoff zum freien 21-Alkohol (VI) hydrolysiert werden mit einer schwachen Base, wie einem Alkalimetallbicarbonat.
• Der Hydrolyse kann eine erneute Veresterung der 21-ständigen Hydroxylgruppe mit einem geeigneten Anhydrid oder Säurehalogenid einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen folgen.
• Das 6-Fluor-9a-halogen-l1ß,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion (VI) oder das entsprechende 21-Acylat (V) kann in bekannter Weise zum 6-Fluor-9a-halogen-17a, 21-dioxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion (VII) bzw. dessen 21-Acylat (VIII) oxydiert werden (vgl. hierzu das Verfahren der USA.-Patentschrift 2 751402). Nach diesem Verfahren wird die selektive Oxydation der nicht acylierten Verbindung durch Umsetzung mit einem N-Halogenamid oder N-Halogenimid, beispielsweise N-Bromacetamid, in einem nahezu neutralen organischen, ein Amin enthaltenden Lösungsmittel, vorzugsweise in tertiärem Butylalkohol als Lösungsmittel und Pyridin als Amin, durchgeführt.
• Das 21-Acylat kann mit Chromsäure in 6-Fluor-9a-halogen-17a,21-dioxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion-21-acylat (VIII) in 6-Fluor-9a-halogen-17a,21-dioxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion-21-acylat (VIII) umgewandelt und anschließend zum 6-Fluor-9a-halogen-17a,21-dioxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion (VII) hydrolysiert werden.
• In den genannten Verbindungen I bis VIII kann das 6ständige Fluoratom entweder 6a- oder 6ß-Konfiguration besitzen. So erhält man durch Einsetzen von 6ß-Fluorhydrocortison als Ausgangsmaterial (I) bei Einhaltung etwa neutraler Bedingungen in den oben beschriebenen Verfahrensstufen als Endprodukt jeweils das entsprechende 6-ßEpimere. Werden das 6ß-Epimere oder Mischungen, die dieses enthalten, als Ausgangsmaterial verwendet, so kann das Reaktionsprodukt jeder Stufe als 6ß-Epimeres oder als Gemisch der 6a- und 6ß-Epimeren isoliert werden. Die entsprechenden 6a-Fluorverbindungen können nach bekannten Methoden durch Behandlung des 6ß-Epimeren oder eines Gemisches aus 6a- und 6ß-Epimerem in einem nahezu wasserfreien, flüssigen Medium mit einer wasserfreien Mineralsäure, beispielsweise Salzsäure, in Gegenwart eines Alkohols, erhalten werden. Die besten Resultate erzielt man, wenn man das 6ß-Epimere während der Säurezugabe bei einer unterhalb Zimmertemperatur liegenden Temperatur hält, vorzugsweise unter 0° C. Das Reaktionsgemisch kann mit mehreren Teilen verdünntem Alkali und Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet werden. Durch Umkristallisieren erhält man das reine 6a-Produkt.
• Das nachfolgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel a) 6a-Fluor-17a-oxy-21-acetoxy-1,4,9 (11)-pregnatrien-3,20-dion Zu einer Lösung von 1,05 g 1-Dehydro-6a-fluorhydrocortisonacetat in 10 ccm Pyridin wurden 0,517 g N-Bromacetamid gegeben. Das Gemisch wurde unter Stickstoff 15 Minuten stehengelassen und während dieser Zeit auf 5'C gekühlt. Dann wurde unter Rühren so lange Schwefel-; dioxyd auf die Oberfläche der Lösung geleitet, bis mit angesäuertem Jodkalium-Stärke-Papier keine Farbreaktion mehr erhalten wurde. Während der Behandlung mit Schwefeldioxyd wurde darauf geachtet, daß die Temperatur nicht über 20°C stieg. Dann wurde das @- Gemisch in 100 ccm Eiswasser gegossen, wobei 977 mg 6a- Fluor -17a - oxy - 21- acetoxy -1,4,9 (11) - pregnatrien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 186 bis 196°C (Zersetzung) ausgeschieden wurden. Die Analysenprobe schmolz bei 213 bis 216°C (Zersetzung) ; [a ] D = -f- 34° (Aceton). Analyse für C"H"O,F: Berechnet ... C 68,64, H 6,76, F 4,72; gefunden ... C 68,85, H 6,86, F 4,72.
• b) 6a-Fluor-9a-brom-I1ß,17a-dioxy-21-acetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion (1-Dehydro-6a-fluor-9a-bromhy drocortisonacetat) Einer Lösung von 1,27 g 6a-Fluor-17a-oxy-21-acetoxy-1,4,9 (11)-pregnatrien-3,20-dion in 19,5 ccm Methylenchlorid wurden 38 ccm tert. Butylalkohol, eine Lösung von 3 ccm 720%iger Perchlorsäure in 22,5 ccm Wasser und eine Lösung von 0,55 g N-Bromacetamid in 9,6 ccm tert. Butylalkohol zugesetzt. Nach 15minutigem Rühren wurde eine Lösung von 0,55 g N atriumsulfit in 30 ccm Wasser zugefügt und das Gemisch unter vermindertem Druck bei 60°C eingeengt, bis Kristallisation einsetzte. Nach Kühlung in einem Eisbad wurden unter Rühren 100 ccm Wasser zugegeben. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergab eine Ausbeute von 1,59 g praktisch reinem 6a-Fluor-9a - Brom -1 lß,17a - dioxy - 21 - acetoxy -1,4 - pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 188 bis 191°C (Zersetzung). Dieses Produkt wurde ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
• c) 6a-Fluor-9ß,llß-oxido-17a-oxy-21-acetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion Ein Gemisch von 1,749 g 6a-Fluor-9a-brom-11ß,17a-dioxy-21-acetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion (1-Dehydro-6a-Fluor-9a-bromhydrocortisonacetat), 1,749g Kaliumacetat und 50 ccm Aceton wurde 18 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde sodann auf etwa die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingeengt, gekühlt und in 300 ccm Wasser gegossen. Auf diese Weise erhielt man 1,303 g 6a-Fluor-9ß, 11ß - oxido -17a - oxy - 21 - acetoxy -1,4 - pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 234 bis 238°C (Zersetzung). Die Analysenprobe schmolz bei 257 bis 260°C (Zersetzung) ; [a]D = + 70° (Aceton).
• Analyse für C"H2706F.
• Berechnet .. . C 66,01, H 6,50, F 4,54; gefunden ... C 65,73, H 6,58, F 3,87.
• d) 6a,9a-Difluor-llß,17a-dioxy-21-acetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion (1-Dehydro-6a,9a-difluorhydrocortisonacetat) Zu 5,2g flüssigem Fluorwasserstoff, der in einem Trockeneisbad gekühlt wurde, wurde in Teilen eine Aufschlämmung von 2,276 g 6a-Fluor-9ß,1lß-oxido-17a-oxy-21-acetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion in 9 g Tetrahydrofuran (über NaOH destilliert) und 28 ccm Methylenchlorid, das ebenfalls zuvor in einem Trockeneisbad gekühlt worden war, zugegeben. Das Steroid löste sich vollständig auf. Nach 17stündigem Stehen bei 0 bis 5'C wurde das Reaktionsgemisch langsam und unter Rühren in ein Gemisch von 500 ccm Wasser und 25 g Natriumbicarbonat gegossen. Darauf wurde noch einige Minuten gerührt und anschließend dreimal mit je 100 ccm Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und über synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert. Die mittels 15 und 2001, Aceton in Hexan (bekannt unter dem Handelsnamen Skellysolve B) eluierte Fraktion ,,irurde aus Äthylacetat-Skellysolve B-Hexanen umkristallisiert und ergab 1,342 g 1-Dehydro-6a,9a-difluorhydrocortisonacetat vom Schmelzpunkt 238 bis 242°C. Die Analysenprobe schmolz bei 239bis 242°C; [a]D = -E-91° (Aceton).
• Analyse für C"Hsa0sFa: Berechnet ... C 63,00, H 6,44, F 8,67; gefunden ... C 63,23, H 6,82, F 8,14.
• Bei Verwendung von Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff an Stelle von Fluorwasserstoff erhält man das entsprechende 9a-Chlor- bzw. 9a-Brom-Produkt. Das 9a-Bromderivat schmilzt bei 188 bis 191°C.
• e) 6a,9a-Difuor-11ß,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion (1-Dehydro-6a,9a-difluorhydrocortison) Durch eine Lösung von 1,4 g 6a,9a-Difluor-11ß,17a-dioxy-21-acetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion (1-Dehydro-6a,9a-difluor-hydrocortisonacetat) in. 140 ccm Methanol wurde 15 Minuten Stickstoff geleitet. Dann wurde eine Lösung von 1,4 g Kaliumbicarbonat in 17,5 ccm Wasser, die ebenfalls mit Stickstoff behandelt worden war, zugesetzt. Nach 5stündigem Rühren unter Stickstoff wurde das Kaliumbicarbonat durch Zusatz von 1,5 ccm Essigsäure in 40 ccm Wasser neutralisiert. Das Gemisch wurde sodann unter vermindertem Druck bei 55°C bis zum Beginn der Kristallisation eingeengt. Der erhaltene Brei wurde im Eisbad gekühlt, mit 100 ccm Wasser verdünnt und filtriert. Man erhielt 0,892 g 6a,9a-Difluorllß,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion (1-Dehydro-6a,9a-difluorhydrocortison) vom Schmelzpunkt 232 bis 242°C (Zersetzung). Die Analysenprobe schmolz bei 250 bis 257°C (Zersetzung); f_a]D = -I- 84° (Aceton). Analyse für C"H"05Fa: Berechnet ... C63,62, H6,61, F9,59, gefunden ... C62,26, H7,10, F9,41.
• Das 1-Dehydro-6a-fluor-9a-chlorhydrocortison und sein 9a-Brom-Analoges werden aus den entsprechenden 21-Acylaten durch säurekatalysierte Hydrolyse erhalten, z. B. mit salzsäurehaltigem Methanol.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroidverbindungen der allgemeinen Formel in der R Wasserstoff oder einen Acylrest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 12 C-Atomen, R, H, O H oder Ketosauerstoff, X ein Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, bedeutet und der Fluorsubstituent in 6-Stellung a- oder ß-ständig sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 6-Fluor-11,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acylat mit einem Dehydratisierungsmittel behandelt, das erhaltene 6-Fluor-17a,21-dioxy-1,4,9 (11)-pregnatrien-3,20-dion-2l-acylat mit einer unterfluorige, unterchlorige oder unter- bromige Säure entwickelnden Verbindung umsetzt, das gebildete 6-Fluor-9a-halogen-11ß,17a,21-trioxy- 1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acylat mit einer Base behandelt, das erhaltene 6-Fluor-9ß,11ß-oxido-17a, 21-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acylat mit Fluor-, Chlor- oder Bromwasserstoff umsetzt, gege- benenfalls die 11-ständige Hydroxylgruppe des ge- bildeten 6-Fluor-9a halogen-11ß,17a,21-trioxy-1,4-pre- gnadien-3,20-dions zur Ketogruppe oxydiert, gege- benenfalls die 21-ständige Acylatgruppe hydrolysiert und gegebenenfalls die 21-ständige Hydroxylgruppe erneut acyliert.