DE955949C - Verfahren zur Herstellung von in ª‡-Stellung zur Ketogruppe chlorierten Ketosteroiden - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von in a-Stellung zur Ketogruppe chlorierten Ketosteroiden Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Chlorierung von 3-Ketosteroiden in 4-Stellung mit einem Alkylhypochlorit, durch das die entsprechenden 4-Chlor-3-Ketosteroide in hoher Ausbeute gewonnen werden können.
• Die 4-Chlor-3-Ketosteroide sind wertvolle Ausgangsverbindungen für die Herstellung .physiologisch wirksamer Steroide. Das Pregnan-i7a, 2i-diol-3, ii, 2o-trion-2i-acetat kann z. B. zum 4-Chlor-pregnani7u, 2i-diol-3, ii, 2o-trion-2i-acetat chloriert werden, das sodann in bekannter Weise durch Halogenwasserstoffabspaltung in 4-Pregnen-i7a,2i-diol-3,ii,2o-trion-2i-acetat (Cortisonacetat) übergeführt wird. Darüber hinaus wurde gefunden, daß die 4-Chlor-3-ketosteroide sehr stabile Verbindungen sind, die lange Zeit ohne merkliche Zersetzungserscheinungen aufbewahrt werden können. Da die meisten physiologisch wirksamen Steroide eine 3ständige Ketogruppe und eine Doppelbindung in der 4-Stellung enthalten, ist ein Verfahren, das diese Atomgruppierung in verhältnismäßig einfacher Weise herzustellen gestattet, von besonderer Bedeutung.
• Die Halogenierung von Steroidketonen in 4-Stellung mit freiem Halogen ist bereits bekannt. Das erfindungsgemäße Verfahren ist gegenüber der Chlorierung mit gasförmigem Chlor jedoch weitaus einfacher zu handhaben. Auch die Verwendung von Chlorlösungen ist unzweckmäßiger als die von Alkylhypochloriten, da infolge der geringen Löslichkeit des Chlors in den üblichen Lösungsmitteln nur geringe Konzentrationen erreicht werden. Außerdem entstehen bei Anwendung von freiem Halogen neben den monochlorierten auch di- und trichlorsubstituierte Verbindungen.
• Bei der Verwendung von unterchloriger Säure als Chlorierungsmittel läßt sich eine genaue Konzentration der Chlorierungslösung infolge der Instabilität der unterchlorigen Säure nur schwierig einstellen. Bei der Verwendung von Halogensuccinimid entsteht während der Halogenierung das unsubstituierte Succinimid, das zur Gewinnung des reinen halogenierten Produkts entfernt werden muß. Das erfindungsgemäße Verfahren bietet den weiteren Vorteil, daß es bei Zimmertemperatur durchgeführt werden kann, z. B. zwischen etwa 2o und 30°, und zwar gewöhnlich ohne äußere Erwärmung oder Kühlung.
• Das erfindungsgemäße Verfahren zur Überführung eines Ketosteroids in ein a-Chlorketosteroid, besonders eines 3-Ketosteroids in ein 4-ClOr-3-ketosteroid, ist einfach durchführbar und wirtschaftlich. Zudem erreichen die erzielten Ausbeuten an 4-Chlor-3-ketosteroid nahezu die theoretisch errechneten Ausbeuten, und die Halogenierungsprodukte sind für die meisten Zwecke genügend rein. Sie bedürfen daher keiner weiteren Reinigung.
• Als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet mari vorzugsweise die 3-Ketosteroide mit normaler Konfiguration am Kohlen-Stoffatom 5 (A: B = cis), die in der 4-Stellung nicht substituiert sind, die gesättigt sind (d. h. keine Doppel-und Dreifachbindungen enthalten) und die keine unsubstituierten, primären oder sekundären Hydroxylgruppen enthalten, da die entsprechenden ungesättigten sowie hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen, die gewöhnlich mit organischen Hypochloriten reagieren, zuweilen die Reaktion erheblich erschweren. Steroide der vorstehend genannten Art, die zusätzlich noch eine iia- oder iiß-ständige Hydroxylgruppe tragen, sind ebenfalls geeignete Ausgangsverbindungen, da die iia-ständige Hydroxylgruppe gewöhnlich von Alkylhypochloriten nicht angegriffen wird und die iiß-ständige Hydroxylgruppe durch Verwendung einer zusätzlichen äquivalenten Menge des Alkylhypochlorits in eine eiständige Ketogruppe umgewandelt wird. Ebenso kann man, wenn die Ausgangsverbindung zusätzliche Gruppen, wie ungesättigte Seitenketten oder Hydroxylgruppen, die mit dem Alkylhypochlorit unter bestimmten Reaktionsbedingungen reagieren, enthält, dem Reaktionsgemisch eine zusätzliche Menge des organischen Hypochlorits zufügen. Diese reaktionsfähigen Gruppen in den Ausgangsstoffen können jedoch auch zuerst geschützt und nach der Chlorierung wieder freigesetzt werden. In der Ausgangsverbindung enthaltene Doppelbindungen kann man durch Anlagerung von 2 Bromatomen schützen und diese nach der Cblorierung durch Behandlung mit Zink wieder herstellen, während die Hydroxylgruppen z. B. durch selektive Ester- oder Ätherbildung geschützt und nach der Chlorierung durch Hydrolyse wieder freigesetzt werden können. Geht man z. B. von einem 3-Ketoallosteroid aus, so findet die Chlorierung nicht in der 4-, sondern in der 2-Stellung statt.
• Besonders bevorzugte Ausgangsstoffe sind die normalen 3-Ketosteroide der nachstehenden allgemeinen Formel in der R, Wasserstoff, eine a-ständige Hydroxylgruppe oder deren Acylester, z. B. eine Formyloxy-, Acetoxy-, Benzoyloxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Valeryloxy-, Hexanoyloxy-, Phenylacetoxy-, oder Octanoyloxy, insbesondere eine niedrigmolekulare Acyloxygruppe, eine ß-ständige Oxy- oder eine Ketogruppe, R, Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe und R3 eine Acetyl-oderAcyl. oxyacetylgruppe, z. B. eine Acetoxyacetyl-, Propionoxyacetyl-, Butyryloxyacetyl-, Octanoyloxyacetyl-oder Benzoyloxyacetylgruppe, insbesondere eine Acyloxyacetylgruppe, in der die Acyloxygruppe eine niedrigmolekulare Acyloxygruppe oder eine Halogenacetyl-, z. B. eine Bromacetyl- oder Chloracetylgruppe ist, bedeutet.
• Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein 3-Ketosteroid in Gegenwart von Spuren bis zu 2o0/, Wasser, berechnet auf das Gesamtgewicht des Reaktionsgemisches, mit einem organischen Hypochlorit, vorzugsweise einem Alkylhypochlorit, zweckmäßig in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, z. B. tertiärem Butylalkohol, tertiäremAmylalkohol, Chloroform oder Äthylendichlorid, umgesetzt.
• Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich zwischen etwa - io und 5o°; normalerweise arbeitet man bei Zimmertemperatur, d. h. zwischen 2o und 3o°. Die Reaktionszeit beträgt io Minuten bis 24 Stunden: Die genaue für die vollständige Umsetzung erforderliche Zeit hängt zum Teil von der Reaktionstemperatur, zum Teil vom verwendeten Hypochlorit und vom Lösungsmittel ab.
• Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet man zweckmäßig Alkylhypochlorite. Die tertiären Alkylhypochlorite sind besonders geeignete, sehr stabile organische Hypo^.hlorite, und insbesondere das tertiäre Butylhypochloritwurde wiederholt mit gutem Erfolg verwendet und wird daher bevorzugt. Die beste Ausbeute an 4-Chlor-3-Ketosteroid erhält man bei Verwendung von Alkylhypochlorit, in einem- Verhältnis von mindestens i, vorzugsweise etwa 1,2 bis 1,5 Mol, je i Mol 3-Ketosteroid. Große Alkylhypochloritüberschüsse bieten keine Vorteile und sind unter bestimmten Umständen sogar nachteilig. Wenn jedoch eine zusätzliche mit dem Alkylhypochlorit reagierende Gruppe zugegen ist, kann die Menge des Alkylhypochlorits soweit erhöht werden, daß sie auch zur Umsetzung mit dieser Gruppe ausreicht.
• Die Reaktionstemperatur kann im allgemeinen zwischen - io und 50° schwanken; vorzugsweise arbeitet man bei Zimmertemperatur, d. h. bei 2o bis 3o°, da bei dieser Temperatur die erzielten Ausbeuten hoch sind und äußere Kühlung oder Erwärmung in der Regel nicht erforderlich ist. Wenn jedoch erhebliche unerwünschte Nebenreaktionen auftreten, erhöht eine etwas unter Zimmertemperatur liegende Reaktionstemperatur die -Ausbeute. Temperaturen, die über Zimmertemperatur liegen, sind gewöhnlich unzweckmäßig. Im allgemeinen hängt die bevorzugte Reaktionstemperatur von dem verwendeten Ausgangsstoff und Alkylhypochlorit ab. In gewissen Fällen arbeitet man bei Temperaturen unterhalb - io und über 50°.
• Es wurde gefunden, daß tertiäre Alkanole ausgezeichnet für das erfindungsgemäße Verfahren geeignete Lösungsmittel sind; vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart von tertiärem Butylalkohol. Andere geeignete Lösungsmittel sind z. B. tertiärer Amylalkohol, Chloroform, Äthylendichlorid, Pentan oder Hexan. Die Wahl des Lösungsmittels hängt zum Teil von der Löslichkeit des Steroids ab.
• Das erfindungsgemäße Verfahren wird zweckmäßig in Gegenwart 'von Wasser durchgeführt; die Menge beträgt in der Regel 2o °% des Gesamtgewichtes des Reaktionsgemisches. Bei Abwesenheit von Wasser ist die Reaktionsgeschwindigkeit klein, und die Ausbeute bleibt unter dem Höchstwert; wenn mehr als 2o Gewichtsprozent Wasser verwendet werden, verläuft die Umsetzung nur langsam. In der Regel erhält man beim Arbeiten in Gegenwart von 2 bis 6 Gewichtsprozent Wasser die beste Ausbeute.
• Es wurde weiter gefunden, daß die Reaktionsgeschwindigkeit durch Zugabe einer starken Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure, besonders aber Salzsäure, gesteigert und die Ausbeute erhöht wird. Die geeignete Menge beträgt etwa 0,5 bis 5 Mol Salzsäure je Mol Steroid. Die Umsetzung kann im Licht und im Dunkeln stattfinden.
• Das chlorierte Produkt trennte man z. B. durch Abdestillieren der flüchtigen Bestandteile aus dem Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck ab, wobei das Steroid im Destillationsrückstand zurückbleibt. Häufig kristallisiert das Endprodukt, besonders bei Verwendung von tertiärem Butylalkohol als Lösungsmittel, in sehr reinem Zustand aus, so daß keine weitere Reinigung erforderlich ist. Man läßt daher das Produkt auskristallisieren und erhält zusätzliche Mengen durch Einengen des Filtrats oder durch Verdünnung mit Wasser. Das Endprodukt kann gewünschtenfalls durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel, z. B. Methanol, Äthanol, Äther, Chloroform oder Methylendichlorid, oder in bekannter Weise durch Adsorption und Elution an einer chromatographischen Säule gereinigt werden.
• Der Verlauf der Chlorierung kann durch jodometrische Titration einer von Zeit zu Zeit dem Reaktionsgemisch entnommenen Probe verfolgt werden. Wenn kein Alkylhypochlorit mehr umgesetzt wird oder wenn die theoretische Menge Hypochlorit verbraucht worden ist, ist die Umsetzung meistens vollständig und kann unterbrochen werden.
• Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen vorliegender Erfindung Schutz nicht begehrt. Beispiel i Man stellt eine Lösung aus 2 g Pregnan-17a, 2i-diol-3, ii, 2o-trion-2i-acetat (S arett, Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 71, 1949, S. 24q.3), 3 cm3 Wasser, o,8 cm3 konzentrierter Salzsäure und 1,13 cm3 tertiärem Butylhypochlorit her, füllt mit tertiärem Butylalkohol auf, bis das Gesamtvolumen ioo cm3 beträgt, und rührt ig Stunden bei etwa 30°. Nach dem Abdestillieren der flüchtigen Bestandteile erhält man in nahezu quantitativer Ausbeute einen festen Rückstand, der mit dem im Beispiel-. beschriebenen 4-Chlorpregnan-17a, 2i-diol-3, ii, 2o-trion-2i-acetat identisch ist. Man erhält daraus durch Halogenwasserstoffabspaltung mit Collidin das 4-Pregnan-i7a, 2i-diol-3, 11, 2o-trion-2i-acetat (Cortisonacetat). Beispiel 2 In gleicher Weise, wie im Beispiel i beschrieben, werden 2 g Pregnan-17a, 2i-diol-3, ii, 2o-trion-2i-acetat mit der gleichen Menge der gleichen Reaktionsteilnehmer "behandelt. Das ausgeschiedene Produkt wird auf einem Filter gesammelt und wiegt 1;a4 g; Schmelzpunkt 24o bis 243°; [a] D = + io2° (in Aceton). Durch Verdünnen des Filtrats mit Wasser erhält man eine zweite, 0,429 wiegende Kristallfraktion und durch Abdestillieren des Lösungsmittels das restliche, 0,4 g wiegende feste 4-Chlor-pregnan -17 a, 21- diol - 3 -, 11, 20- trion-2i-acetat. Die Gesamtausbeute beträgt 95 °/o der Theorie.
• In gleicher Weise, wie in den Beispielen i und 2 beschrieben, kann man andere 4-Chlorpregnan-i7a, 2i-diol-3, 1i, 2o-trion-2i-acylate aus den entsprechenden Pregnan-!7a, 2i-diol-3, ii, 2o-trion--.i-acylaten herstellen, die eine andere Acyloxygruppe als die Acetoxygruppe enthalten. Beispiel 3 Zu einer Suspension aus :28,079 Pregnan-i7a-ol-3, 11, 2o-trion (Kritchevsky und Mitarbeiter, Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 74, 1952, S. 483) in 510 cm3 tertiärem Butylall@ohol gibt man nacheinander 16,8 cm3 Wasser, ii cm3 tertiäres Butylhypochlorit und io cm3 konzentrierte Salzsäure. Das Reaktionsgemisch wird im Dunkeln bei etwa 12° etwa 21 Stunden (bestimmt durch jodometrische Titration einer Probe) gerührt; danach ist das aktive Halogen vollständig verbraucht. Das Gemisch wird darauf mit Wasser bis auf ein Volumen von 2 1 verdünnt und im Eisbad abgekühlt. Das sich ausscheidende 4-Chlorpregnan-i7a-ol-3, ix, 2o-trion wird auf einem Filter gesammelt. Die Ausbeute beträgt 27,49 g, entsprechend go °/o der Theorie, wenn das Gewicht der während der Reaktion entnommenen Proben mitberechnet wird. Schmelzpunkt 22o bis 22g°; [a] ö = +8g° (in Aceton). Durch Umkristallisieren aus wäßrigem Aceton erhält man z0,63 g hochgereinigtes 4-Chlorpregnan-i7a-ol-3, ii, 2o-trion vom Schmelzpunkt 234 bis 238°; [a] D = + 96° (in Aceton).
• Analyse für CZH"04C1: berechnet .............. C1 9,31; gefunden .:............ Cl 9,34. Beispiel 4 In gleicher Weise, wie im Beispie13 beschrieben, werden 44 g Pregnan-17a-ol-3,, ii, 2o-trion mit o,57 cm3 tertiärem Amylhypochlorit behandelt. Nach Beendigung der Umsetzung werden die flüchtigen Bestandteile aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert, Ünd es bleibt das mit dem Produkt des Beispiels 3 identische 4-Chlorpregnan-17a-o1-3, ii, 2o-trion vom Schmelzpunkt 221 bis 23o° in nahezu theoretischer Menge zurück. Das Produkt ist sehr stabil und kann lange Zeit ohne merkliche Zersetzungserscheinungen gelagert werden.
• Durch Behandlung des 4-Chlorpregnan-i7a-ol-3, 11, 2o-trions mit Semicarbazidhydrochlorid und Brenztraubensäure erhält man das bekannte 4-Pregneni7a-ol-3, ii, 2o-trion und durch Behandlung mit Brom in Essigsäure das mit dem Produkt des Beispiels 5 identische 4-Chlor-2i-brompregnan-i7a-ol-3, 11; 2o-trion, das durch Halogenwasserstoffabspaltung mit Semicarbazidhydrochlorid und Brenztraubensäure und Ersatz des Bromatoms in 2i-Stellung durch eine Acetoxygruppe mit Kaliumacetat in Aceton in Cortisonacetat übergeht. Beispiel 5 2i-Brompregnan-i7a-ol-3, ii, 2o-trion (Kritchevsky und Mitarbeiter, Joum. Amer. Chem. Soc., Bd. 74, 1952, S. 484) wird nach dem Verfahren des Beispiels i mit tertiärem Butylhypochlorit behandelt. Nach Beendigung der Umsetzung werden die flüchtigen Bestandteile aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert, und es bleibt festes 4-Chlor-2i-brompregnani7a-ol-3, ii, 2o-trion in nahezu quantitativerAusbeute zurück; F. = 169 bis 173°. Analyse für C"H"ClBr04: berechnet ... Gesamtwasserstoff 25,10; gefunden ... Gesamtwasserstoff 24,82. Das 4-Chlor-2i-brompregnan-i7a-ol-3, ii, 2o-trion kann, wie im Beispiel 4 angedeutet wurde, in Cortisonacetat übergeführt werden. Beispiel C Durch Umsetzung von Pregnan-3 a, i7 a-diolii, 2o-dion (Sarett, Journ. Amer. Chem. Soc., Bd.7o, 1948, S. 1454) mit Chlor in Essigsäure erhält man das 2i-Chlorpregnan-3 a, z7 a-diol-ii, 2o-dion, das durch Behandlung mit N-Chloracetamid in Gegenwart von wasserfreiem tertiärem Butanol in das 2i-Chlorpregnan-i7 a-01-3, 11, 2o-trion übergeführt wird. Dieses wird in gleicher Weise wie die entsprechende 2i-Bromverbindung (vgl. Beispiel 5) in das 4, 2i-Dichlorpregnan-i7a-ol-3, ii, 2o-trion übergeführt, das durch Halogenwasserstoffabspaltung und Behandlung mit Kaliumacetat in gleicher Weise, wie im Beispiel 4 ausgeführt wurde, in Cortisonacetat umgewandelt wurde. Beispiel 7 Zu einer Lösung aus i g Pregnan-3, 2o-dion in 50 cm3 tertiärem Butylalkohol gibt man 1,5 cm3 Wasser, 0,429 Cm3 tertiäres Butylhypochlorit sowie o,45 cm3 konzentrierte Salzsäure unter Rühren. Nach etwa 2 Stunden ist die Umsetzung beendet, wie durch jodometrische Titration einer Probe bestimmt werden kann. Das 4-Chlorpregnan-3, 2o-dion beginnt sich aus der Lösung auszuscheiden und wird nach vollständiger Abscheidung auf einem Filter gesammelt. Gewicht 0,4 g; Schmelzpunkt 178 bis i83°. Durch Verdünnen des Filtrats mit Wasser erhält man eine zweite, 0,53 g wiegende 'Kristallfraktion. Die Gesamtausbeute beträgt co °/o der Theorie.
• Nach der in den Beispielen i bis 7 beschriebenen Arbeitsweise kann man unter Verwendung von tertiärem Butyl- oder Amyl- sowie anderen organischen Hypochloriten, wie Propyl-, Hexyl- oder Octylhypochlorit, z. B. die nachstehend genannten Verbindungen herstellen: 4-Chlorpregnan-iia, i7a-diol-3, 2o-dionii-acetat, F. 232 bis 234°, [a] D = -f- 33° (Aceton); 4-Chlorpregnan-iia, i7a-diol-3, 2o-dion, F. = 183 bis 185°, aus Pregnan-iia, 17a-diol-3, 2o-dion. Durch milde Oxydation mit Chromsäure in Essigsäure erhält man aus diesem das mit dem Produkt des Beispiels 3 identische 4-Chlorpregnan-i7a-01-3, ii, 2o-trion, fee ner 2-Chlorcholestan-3-on vom Schmelzpunkt 115 bis 13o°, das durch Chlorierung von Cholestan-3-on hergestellt wird, sowie bei geeigneter Wahl der Ausgangsstoffe, insbesondere bei Verwendung von Pregnan-iia-(und iiß)-o1-3, 2o-dion sowie der entsprechenden ii-Acylate, weitere 4-Mono- und, bei @a@@-em@u@,:entsprechender Verfahrensmaßnahmen, 4, 2i-Dii,lilorverbindungen, die sich z. B. durch Halogenwasserstoffabspaltung und Behandlung mit Kaliumacetat in physiologisch wirksame Steroide überführen lassen.

Claims (5)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von in a-Stellung zur Ketogruppe chlorierten Ketosteroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Ketosteroid mit einem tertiären Alkylhypochlorit umsetzt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man die Chlorierung in einem organischen Lösungsmittel und bei einer Temperatur zwischen - io und -f- 5o° ausführt.
3. 3. Verfahren nach Anspruch i und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Chlorierung in Gegenwart von Wasser durchführt.
4. 4. Verfahren nach Anspruch i bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Chlorierung mit mindestens i Mol-Äquivalent eines tertiären Alkylhypochlorits in Gegenwart einer Säure und bis zu 2o Gewichtsprozent Wasser durchführt.
5. 5. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daB man ein Steroid der allgemeinen Formel in der Rl eine a-ständige Oxy- oder Acyloxy-, eine ß-ständige Oxy- öder eine Ketogruppe, Ra Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe und R$ eine Acetyl-, Bromacetyl-, Cbloracetal- oder Acyloxy acetylgruppe bedeutet, wie zi-Brompregnan-i7 a-ol 3, ix, 2o-trion, Pregnan-i7a, 2i=diol-3, ix, 2o-trion- 2i-acetat, Pregnan-iia-01-3, 2o-dion oder Pregnan- iiß-ol-3, 2o-dion als Ausgangsverbindungen ver- wendet. In Betracht gezogene Druckschriften: Berichte der Dtsch. Chem. Ges., Bd. 68,1g35, S.1851 und 2o91; Experientia, Bd.3, 1947, S. 107; Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 73, 1951, S. 7o2.