DE1048580B

DE1048580B - Verfahren zur Herstellung von 2-niedrig-Alkyl-gu-fluor-ll^, 17a, 21-trioxy-4,6pregnadien-^O-dionen und deren 11-Keto Analogen

Info

Publication number: DE1048580B
Application number: DENDAT1048580D
Authority: DE
Inventors: John Claude Babcock und John Alexander Hogg Kalamazoo Mich. J. Allan Campbell (V. St. A.)
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Publication date: 1959-01-15

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

kl. 12 ο 25/05

INTERNAT. KL. C 07 C

PATENTAMT

C O 7 J j.-·

AUSLEGESCHRIFT 1048

U 4400 IVb/12 ο

ANHELDETAG: 1.MÄRZ1957

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UND AUSGABE DER AUSLEGES CHRIFT: 15. J A N U A R 19 5

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 2-niedrig-Alkyl-9a-fluor-ll/S,17a,21-trioxy-4,6-pregnadien-3,20-dionen und deren 11-Ketoanalogen. Das erfinclungsgeraäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema dargestellt werden: 5

CH₂OR

HO.

CH,

O'

O O

R₁O-C-C

R₁.

HO.
CH,

CH

CHJ

CH₂OR

II

CH₂OR

III

CH₈OH

CH

CH₃H

IV

35

Verfahren.

zur Herstellung von 2-niedrig - Alkylct-fluor-11/3,17 a,21-trioxy-4,6-pregnadien-3,20-dionen und deren 11-Ketoanalogen

Anmelder:

The Upjohn Company, Kalamazoo, Mich. (V. St. A.)

Vertreter:

Dr. W. Beil und A. Hoeppener, Rechtsanwälte, Frankfurt/M.-Höchst, Antoniterstr. 36

Beanspruchte Priorität: V. St. v. Amerika vom 29. März 1956

J. Allan Campbell, John Claude Babcock und John Alexander Hogg, Kalamazoo, Mich.

(V. St. A.),
sind als Erfinder genannt worden

CH₂OR

CH

HO.

CH₃

CH₂OR

C = O k OH

! Vi

0'

CH₂OR

viii

CHoOR

OH

CH₂OH

C = O

CH,

In diesem Formelschema bedeutet R den Acylrest' einer organischen Carbonsäure mit vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, R₁ einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, R₂ eine /?-ständige Hydroxylgruppe oder Ketosauerstoff, M ein Alkalimetall vom Atomgewicht 6 bis 41 und X ein Halogen vom Atomgewicht 33 bis 130.

Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann in der Weise erfolgen, daß man einen 21-Ester des

ίο ll/3,21-Dioxy-4,6,17(2q)-[cis]-pregnatrien-3-ons(I) in bekannter Weise mit einem niedrigen Oxalsäuredialkylester in Gegenwart einer Alkaübasc in ein 2-niedrig-Alkoxyoxalyl-11 /S-oxy-21 -acyloxy-4,6,17(20) - [eis] -pregnatrien-3-on (II) überführt. Dieses wird darauf mit

¹S einem niedrigen Alkylchlorid, -bromid oder -jodid mit 1 bis 8 C-Atomen in bekannter Weise in ein 2-niedrig-Alkoxyoxalyl - 2 - niedrig - alkyl -lly?- oxy- 21 -acyloxy-4,6, 17-(20)-[cis]-pregnatrien-3-on (III) übergeführt, das seinerseits mit einer Alkalibase, z. B. einem Alkalialkoholat in bekannter Weise hydrolysiert wird. Das erhaltene 2-niedrig-Alkyl-ll/S,21dioxy-4,6,17(20)-[cis]-pregnatrien-3-on (IV) wird dann in bekannter Weise zum 2-niedrig-Alkyl-lly3-oxy-21-acyloxy-4,6,17(20)-[cis]-pregnatrien- 3-on (V) verestert, das darauf nach dem Verfahren des Patents 957 661 mit Osmiumtetroxyd in Gegenwart eines Peroxyds, wie Wasserstoffperoxyd, oder eines Aminoxyds, wie N-Methylmorpholinoxyd, in ein 2-niedrig-Alkyl-11 /3,17a-dioxy-21-acyloxy-4,6-pregnadien-3,20-dion (VI) übergeführt wird. Durch Behandlung mit einem N-Halogenamid oder N-Halogenimid und anschließend mit wasserfreiem Schwefeldioxyd nach dem Verfahren des Patents 1 029 375 erhält man aus der Verbindung (VI) das 2-niedrig-Alkyl-17 a-oxy-21 -acyloxy-4,6,9 (11) -pregnatrien-3,20-dion (VII). Setzt man dieses mit einer unterhalogenigen Säure um, so erhält man 2-niedrig-Alkyl-9a-halogen-ll/?,17a-dioxy-21-acyloxy-4,6-pregnatrien-3,20-dion (VIII), das durch Umsetzung mit einer Base, wie wasserfreiem Kaliumacetat, in bekannter Weise 2-medrig-Alkyl-9ß,ll/3-oxido-17a-oxy-21-acyloxy-4,6-pregnadien-3,20-dion (IX) ergibt. Behandelt man dieses in bekannter Weise in Gegenwart einer starken Säure mit Fluorwasserstoff oder einer Fluorwasserstoff abgebenden Verbindung, so erhält man 2-niedrig-Alkyl-9cc-nuor-

Die Hydrolyse dieser Verbindung führt zum 2-niedrig-Alkyl-11 ß, 17 a,21 -trioxy^.o-pregnadien-S^O-dion.

Gegebenenfalls kann das 2-niedrig-Alkyl-9a-fluor-

der Hydrolyse nach üblichen Verfahren in die entsprechende 11-Keto-Verbindung übergeführt werden.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen stellen wertvolle Stoffe mit Nebennierenrindenhormonwirksamkeit dar und können außerdem in weitere therapeutisch wirksame Verbindungen umgewandelt werden. So ergibt die selektive Hydrierung von 2-niedrig-Alkyl-9a-halogenll/3,17a-dioxy-21-acyloxy-4,6-pregnadien-3,20-dionen in Methanollösung unter Verwendung eines Palladium-Kohle-Katalysators und Kaliumhydroxyd nach dem Verfahren der USA.-Pateiitschrift 2697106 und nachfolgende Hydrolyse aldosteronartige 2-Alkyl-9ct-halogenhydrocortisone mit stark antiphlogistischer Wirkung. Von diesen ist das 2-Methyl-9u-fluor-hydrocortison eine der wichtigsten Verbindungen. In gleicher Weise erhält man durch selektive Hydrierung der entsprechenden 11-Ketoanalogen, z. B. von 2-Methyl-9a-fluor-17a-oxy-21-acy]oxy-4,6-pregnadien-3,ll,20-trion, die entsprechenden 2-Methyl-9ot-fluorcortison-21 -ester. Alle diese Verbindungen besitzen ausgesprochene nebennierenrindenhormonartige Wirkung, die z. B. bei geringen Neben-Wirkungen die Ablagerung in der Leber bewirken. Zwar

5 6

weisen auch die Chlor-, Brom- und Jodderivate der in bei vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie 2-Stellung alkylierten Cortison- und Hydrocortisonver- Methylenchlorid, Äthylendichlorid, Chloroform, Tetrabindungen eine beachtliche Wirkung auf; die größte chlorkohlenstoff, einem Pentan oder Hexan, gelöst. Man Wirksamkeit wird jedoch bei den 9a-Fluorverbindungen läßt die Reaktion mehrere Stunden, etwa 8 bis 72 Stunbcobachtet. Das 2-Methyl-9α-fluoΓ-ll/3,17α,21-trioxy- 5 den, bei etwa Zimmertemperatur (20 bis 3O⁰C) vor sich 4,6-pregnadien-3,20-dion und dessen Ester besitzen eine gehen. Höhere Temperaturen bewirken eine beträchtliche größere Nebcnnierenrindenhornionwirksamkeit, insbe- Herabsetzung der Reaktionszeit. Zweckmäßig ist es, das sondere glucocortieoide Wirksamkeit, als das Hydro- Alkylhalogenid dem Reaktionsprodukt der Kondencortison. Die 11-Ketoanalogen, wie das 2-Methyl- sationsstufe zuzusetzen, vorzugsweise nachdem man etwa 9a-fluor-17a,21-dioxy-4,6-pregnadien-3,ll,20-trion und io vorhandenen überschüssigen Alkalikatalysator zerstört dessen Ester haben gleichfalls Nebennierenrindenhormon- hat. Befriedigende Ausbeuten erhält man auch bei Verwirksam keit. Sie zeigen dazu mineralcorticoide sowie wendung der freien Methylenverbindung des Metallentzündungswidrige Wirkung. enolats. Alkalikatalysatoren, wie Natrium- oder Kalium-

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Ver- carbonat, beschleunigen diese Reaktion,
fahrens wird ein ll/?-Oxy-21-acyloxy-4,6,17(20)-[cis]- »5 Die Entfernung der Alkoxyoxalgruppe aus der 2-Stelpregnatrien-3-on in Gegenwart eines Alkalikatalysators lung unter Bildung eines 2-niedrig-Alkyl-ll/J,21-dioxymit einem vorzugsweise niederen Oxalsäuredialkylester 4,6,17(20)-[cis]-pregnatrien-3-ons bzw. dessen 21-Estern in einem organischen Lösungsmittel kondensiert. Geeig- erfolgt in Gegenwart eines Alkalikatalysators, wie Nanetc Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, trium- oder Kaliumcarbonat, in Gegenwart von Wasser Alkohole, Äther und aliphatisehe Kohlenwasserstoffe, wie ao oder einem niedrigen Alkohol. Sie wird durch die An-Hexankohlenwasserstoffe, bekannt unter der Handels- Wesenheit von Hydroxyd- oder Alkoholat-, insbesondere bezeichnung »Skellysolve B«, sowie Mischungen der ge- Methylat- oder Athylationen begünstigt. Nach erfolgter nannten Lösungsmittel. Benzol mit oder ohne Zusatz Umsetzung wird die Mischung in eine große Menge Wasser kleiner Mengen eines Alkohols wird bevorzugt. Die Kon- gegossen und das Produkt nach üblichen Methoden, z. B. densation erfolgt gewöhnlich bei Temperaturen zwischen 25 durch Extraktion, Filtration usw., isoliert. Das 2-Alkyl-0⁰C und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung. Bei ll/?,21-dioxy-4,6,17(20)-[cis]-pregnatrien-3-on oder seine Temperaturen zwischen 20 und etwa 70° C verläuft die 21-Ester können durch Umkristallisieren, weiteres Ex-Reaktion befriedigend rasch. Die zur Beendigung der tränieren, Chromatographieren usw. nach Bedarf gerei-Reaktion erforderliche Zeit ist von der Rcaktionstempc- nigt werden. Handelt es sich bei der Acylgruppe in ratur, dem Lösungsmittel, dem gewählten Oxalsäureester 30 21-Stellung um eine einer einfachen Säure, wie Essig- oder und dem Alkalikatalysator abhängig. Sie kann zwischen Propionsäure, so wird sie gleichzeitig mit der Alkoxyoxal-S Minuten und einigen Tagen betragen. Verwendet man gruppe entfernt. Stammt die Acylgruppe von einer Methyl- oder Äthyloxalat und tert.-Butylalkohol bei etwa sterisch behinderten Säure, wie Dineopentylessigsäure, 50⁰C, so erfolgt in der Regel bereits in wenigen Minuten Trimethylessigsäurc u. dgl., so verbleibt die Acylatgruppe eine mehr als 50°/_cige Umsetzung. Die Kondensation 35 in 21-Stellung. In vielen anderen Fällen erhält man eine wird vorteilhaft in Abwesenheit von merklichen Mengen Mischung aus Ester und freiem Alkohol. Der Ester kann Wasser vorgenommen. Um einen praktisch vollkommc- durch Umsetzung der 21-Oxygruppe mit dem Anhydrid nen Ausschluß von Wasser zu gewährleisten, wird das oder Säurehalogenid einer organischen Carbonsäure, die Lösungsmittel sorgfältig mit einem Trocknungsmittel, vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, in üblicher wie wasserfreiem Natriumsulfat, Calciumsulfat, Calcium- 40 Weise wiederhergestellt werden.

Chlorid, Phosphorpentoxyd, Natrium od. dgl., getrocknet Das so erhaltene 2-niedrig-Alkyl-ll/?-oxy-21-acyloxy-

oder, wenn aromatische Kohlenwasserstoffe verwendet 4,6,17(20)-[cis]-pregnatrien-3-on wird dann zum ent-

werden, vor Gebrauch ein Teil dieser Kohlenwasserstoffe sprechenden 2-niedr^g-Alkyl-ll/S,17α-dioxy-21-acyloxy-

abdestilliert. 4,6-pregnadieti-3,20-dion oxydativ hydroxyliert.

Als Alkalikatalysatoren sind Alkalimetalle, Alkali- 45 Die oxydative Hydroxylierung der 17(20)-ständigen metallhydride, Alkalimetallamide, Alkalimetallalkyle und Doppclbindung erfolgt in Gegenwart eines Metalloxydes, Alkalimetallalkoholate geeignet, deren Alkalimetall ein vorzugsweise Osmiumtetroxyd, und eines Sauerstoff abAtomgewicht von 6 bis 40 aufweist und deren Alkylrest gebenden Oxydationsmittels, wie Wasserstoffperoxyd, im Alkoholat 1 bis 8 Kohlenstoff atome enthält. Von Alkylperoxyden, Persäuren, Chlorsäure, Perjodsäure, diesen werden die Alkalimetallalkoholate, insbesondere 5° Acetylperoxyd, Benzoylperoxyd, tert.-Arainoxydper-Natriumäthylat und Natriummethylat, wegen ihrer oxyden, organischen Jodoxyden, Bleitetraacetat, Man-Zweckmäßigkeit und der mit ihnen erhältlichen guten gandioxyd oder Quecksilberdiacetat (s. USA.-Patent-Ergebnisse bevorzugt. Die theoretisch erforderliche Schriften 2 662 584" und 2 668 816 sowie Patent 957 661" Katalysatormenge beträgt 1 Mol pro Mol Steroid. In der und Patent 960 009).
RegelverwendctmanetwasmehralsdietheoretischeMenge. 55 Erfindungsgemäß werden Wasserstoffperoxyd, Amin-

Das so gebildete Alkalimetallenolat kann durch Zugabe oxydperoxyde und Aryljodoxyde als Oxydationsmittel eines großen Volumens eines organischen Lösungsmittels, für die oxydative Hydroxylierung bevorzugt. Bei den in dem das Enolat unlöslich ist, wie Äther, Pentan oder Aminoxydperoxyden handelt es sich dabei um nichtBenzol, ausgefällt werden. Ein anderes Verfahren, mit aromatische Aminoxydperoxyde, insbesondere um Tridem das Alkalimetallenolat in etwas reinerer Form 60 äthylaminoxydperoxyd und N-Methylmorpholinoxydpercrhalten wird, besteht darin, daß man eine kalte wäßrige oxyd.

Lösung des wie oben ausgefällten Alkalimetallenolats an- Die verwendbaren organischen Jodoxyde stellen orga-

säuert, so daß das freie Enol ausgeschieden wird, und nische Jodverbindungen mit mindestens einem an das

dann eine Lösung des freien Enols in Äther oder Benzol Jodatom gebundenen, titrierbaren Sauerstoffatom dar,

mit der äquivalenten Menge Natriummethylat behandelt, 65 d. h. Jodoso-, Jodyl- und Jodoxyverbindungen sowie

worauf das Natriumenolat weder ausgefällt wird. deren Salzen. Die Jodosoverbindungen besitzen ein, die

Das so hergestellte Alkalimetallenolat des 2-niedrig- Jodoxyverbindungen zwei an das Jodatom gebundene

Alkoxy-oxalyl-ll/?-oxy-21-acyloxy-4,6,17(20)-[cis]-preg- Sauerstoffatome.

natrien-3-ons wird durch Zugabe eines niedrigen Alkyl- Bei der Durchführung der oxydativen Hydroxylierung

hälogenids alkyliert. Das zu alkylierende Steroid ist da- 70 wird das Ausgangssteroid zweckmäßig in einem inerten

7 8

organischen Lösungsmittel, wie tert.-Butylalkohol, Di- ratur liegt zwischen —40 und +7O⁰C, wobei die untere äthyläther, Tetrahydrofuran od. dgl., gelöst und das Grenze durch die Löslichkeit der Reagenzien und Lo-. Hydroxylierungsmittel, vorzugsweise Osmiumtetroxyd, sungsmittel, die obere durch das Ausmaß an Neben- und das Oxydationsmittel zugemischt. Vorteilhaft ver- reaktionen festgelegt wird. Gewöhnlich bevorzugt man wendet man für alle Reaktionsteilnehmer das gleiche 5 Zimmertemperatur (20 bis 30⁰C) aus Zweckmäßigkeits-Lösungsmittel und setzt das Hydroxylierungsmittel nach gründen und wegen der bei ihr erzielbaren hohen Ausdem Oxydationsmittel zu. beuten. Eine Reaktionszeit. zwischen S Minuten und

Das Osmiumtetroxyd kann in Mengen von z. B. etwa 3 Stunden ist in der Regel ausreichend. Temperaturen 0,2 Moläquivalenten bis 0,001 Moläquivalenten zugesetzt über 3O⁰C verkürzen die Reaktionszeit stark, so daß die werden. Vorzugsweise verwendet man nicht mehr als io Reaktion schon nach kurzer Zeit vollständig ist. 0,05 Moläquivalente. Das erhaltene 2-niedrig-Alkyl-ll/?,17a-dioxy-21-acyl-

Theoretisch sind zur Bildung des 17-Oxy-20-keto- oxy-4,6-pregnadien-3,20-dion-llj3-hypohalogenit wird 21-acyloxysteroids 2 Äquivalente Oxydationsmittel je dann mit wasserfreiem Schwefeldioxyd in Gegenwart Mol gebildeten Osmiatesters erforderlich. Es wurde einer organischen Base behandelt. Das SO₂ kann gasjedoch gefunden, daß zur Erreichung einer vollständigen 15 förmig oder flüssig sein oder in situ gebildet werden, z. B. Umsetzung in der Regel mehr als die theoretische Menge aus einem Alkalimetallhyposuhit. Die Reaktionstem-Oxydationsmittel eingesetzt werden muß. Zur Erzielung peratur liegt hier ebenfalls zwischen —40 und +70⁰C, optimaler Ergebnisse sollte man daher das Oxydations- vorzugsweise bei Zimmertemperatur. Das erhaltene, mittel im Überschuß über die theoretisch erforderliche 2-niedrig-Alkyl-17a-oxy-21-acyloxy-4,6,9(ll)-pregnatrien-i Menge anwenden. Die besten Ergebnisse werden gewöhn- so 3,20-dion wird nach üblichen Methoden, z. B. nachdem lieh mit etwa 2,2 bis 2,75 Äquivalenten Aminoxydperoxyd die Reaktionsrnischung in überschüssiges Wasser ge- oder Aryljodoxyd, berechnet auf das Ausgangssteroid, gössen wurde, mit organischen, mit Wasser nicht mischerzielt. Der Reaktionsverlauf kann durch Titration des baren Lösungsmitteln isoliert. Die Extrakte werden noch vorhandenen Oxydationsmittels leicht verfolgt zweckmäßig gewaschen, getrocknet und dann eingewerdcn. Kleine Mengen Wasser beeinträchtigen die Aus- 35 dampft. Die erhaltenen rohen 2-niedrig-Alkyl-17a-oxybeute in der Regel nicht. Will man aber bei Verwendung 21-acyloxy-4,6,9(U)-pregnatrien-3,20-dione können in von Wasserstoffperoxyd oder eines Aminoxydperoxyds üblicher Weise, z. B. durch Umkristallisieren oder optimale Ergebnisse erhalten, so sollte man unter prak- Cbromatographieren, gereinigt werden. Durch Zusatz tisch wasserfreien Bedingungen arbeiten, d. h. in trocke- einer unterhalogenigen Säure, wie unterchloriger oder nem tert.-Butylalkohol oder einem ähnlichen Lösungs- 30 unterbromiger Säure, läßt sich das 2-niedrig-Alkyl-17amittel. oxy-2l-acyloxy-4,6,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion in ein

Die Hydroxylierungstemperatur liegt normalerweise 2-niedrig-Alkyl-9(x-halogen-l 1/3,17a-dioxy-21-acyloxy-4,6-bei etwa 15 bis 30⁰C; höhere oder niedrigere Tempe- pregnadien-3,20-dion umwandeln. Die unterhalogenige raturen, z. B. zwischen etwa —10 und etwa +70⁰C, Säure wird gewöhnlich in situ verwendet, nämlich durch können jedoch ebenfalls angewendet werden. Die Hydro- 35 Umsetzung eines N-Halogensäureamids oder N-Halogenlyse des erhaltenen 2-medrig-Alkyl-ll/?,17ct-dioxy-21-acyl- säureimids mit einer Säure. Die Reaktion wird vorzugsoxy-4,6-pregnadien-3,20-dions mit Alkali, vorzugsweise weise bei Zimmertemperatur in Gegenwart eines orgaunter Stickstoff, ergibt das freie Triol, das mit Halo- nischen Lösungsmittels durchgeführt; es können jedoch geniden und Anhydriden von Carbonsäuren mit 1 bis auch etwas höhere oder niedere Temperaturen ange-8 Kohlenstoffatomen erneut verestert werden kann. 40 wendet werden. Das die unterhalogenige Säure abge-

Die Oxydation des 21-Acylats mit Chromsäure liefert bende Mittel verwendet man zweckmäßig in molarem die entsprechenden 2-niedrig-Alkyl-l 7 a-oxy-21-acyloxy- Verhältnis oder einem Überschuß von z. B. 25%, bezogen 4,6*pregnadien-3,l t ,20-trione. auf das Steroid. Ein großer Überschuß an unterhalogenige

Um die entsprechenden 9a-Halogenverbindungen zu Säure abgebender Verbindung ist nicht erwünscht, da erhalten, wird das 2-niedrig-Alkyl-ll/?,17a-dioxy-21-acyl- 45 die überschüssige unterhalogenige Säure mit anderen oxy-4,6-pregnadien-3,20-dion zunächst nach bekannten Stellen des Moleküls reagieren kann. Die Reaktionszeit. Methoden zum 2-niedrig-Alkyl-17a-oxy-21-acyloxy- kann zwischen 4 und 5 Mimiten und 1 Stunde be-4,6,9(11) -pregnatrien-3,20-dion dehydratisiert. Die tragen. Nach Beendigung der Umsetzung wird die über-Wasserabspaltung kann mit Phosphoroxychlorid, Salz- schüssige unterhalogenige Säure durch Zusatz λόπ säure oder Schwefelsäure in Essigsäure oder durch Pyro- 50 Natriurasulfit oder anderen Sulfiten oder Hydrosulfiten lyse erreicht werden (s. USA.-Patentschriften 2640838 zerstört. Das erhaltene Produkt, 2-niedrig-Alkyl-9a-ha- und 2 640 839). Gemäß einer bevorzugten Ausführungs- logen-llß.^ct-dioxy^l-acyloxy^.o-pregnadien-S^-dion, form der Erfindung erfolgt die Wasserabspaltung durch in welchem das Halogen Chlor, Brom oder Jod ist, wird Umsetzung der 11/3-Oxyverbindung mit einem N-HaIo- aus der Reaktionsmischung durch Zugabe von viel Wasser genamid oder N-Halogenimid, deren Halogen ein Atom- 55 und Extraktion oder Filtration der ausgefällten Vergewicht von 34 bis 130 besitzt, und Behandlung des inter- bindung gewonnen. Das Rohprodukt kann durch Ummcdiär entstandenen 11-Hypohalogenits mit trockenem kristallisieren aus Aceton und ^Skellysolve B<r gereinigt Schwefeldioxyd. Gewöhnlich verwendet man, bezogen werden.

auf das llß-Oxysteroid, mehr als 1 Moläquivalent Das erhaltene 21 -Acylat kann in alkoholischem Medium

N-Halogenamid bzw. N-Halogenimid. Die Umsetzung 60 hydrolysiert und darauf in andere Ester übergeführt erfolgt in Gegenwart niedriger Fettsäureamide oder ter· weiden.

tiarer Amine, deren Aminstickstoff ein Glied eines aroma- Die in üblicher Weise vorgenommene Oxydation des

tischen Ringes bildet. Die Base wird vorzugsweise in 21-Acylates ergibt das pharmakologisch wirksame (aldogroßem molarem Überschuß über das 11/J-Oxysteroid, steronartig und entzündungswidrig) 2-niedrig-Alkyl- Z. B. von 10 Moläquivalenten, verwendet und stellt vor- 65 9α-halogen-17α-21-acyloxy-4,6-pregnadien-3₍ll,20-trion_ι zugsweise, das einzige Lösungsmittel dar. Gewöhnlich aus dem durch Hydrolyse das freie Diol, 2-niedrig-Alkylarbeitet man unter wasserfreien Bedingungen, d.h. in 9a-halogen-17a,2l-clioxy-4,6-pregnadien-3,ll,20-trion, erGegenwart von vorzugsweise nicht mehr als 0,1 Mol- halten werden kann.

äquivalenten Wasser je Mol Steroid. Große Wasser- Zur Herstellung der 9a-Fluorverbindungen werden

mengen se.tz.en die Axisbeute herab. Die Reaktionstempe- 70 zunächst die 9/?,ll/J-Oxidovcrbindungen, d.h. die

9 10

2-niedrig-Alkyl-9/Ul/^oxiclo-17a-oxy-21-acyloxy-4,6-pre- und gibt mit Ferrichlorid in wäßrigem Methanol eine

gnadien-3,20-dione, hergestellt. Die Umsetzung erfolgt dunkelbraune Färbung. Das Ultraviolettspektrum ergab

in Lösung mit einer milden Base unter Erwärmen, vor- folgende Werte:

zugsweise in Abwesenheit von Wasser, um eine Hydrolyse _U1 Alkohol

der Estergruppen zu vermeiden. 5 _e287 = 12225; _ε,₇₀ = 7025;

Geeignete Basen sind wasserfreies kaliumacetat, in 0,01/n-alkoholischer H„SO.

Natriumbicarbonat, Natriumacetat usw., von denen _£ __ 9375. _ε ^ 8Ϊ75·

Kaliumacetat bevorzugt wird. Die Reaktionszeit beträgt _in 0 01/n-alkoholischer KOH

γ, bis 24 Stunden, gewöhnlich 3 bis 12 Stunden. Das _ 1407c. ₌ 7000

erhaltene 2-nicdrig-Alkyl-9/5,ll/?-oxido-17a-oxy-21-acyl- 10 ⁶²ⁱ" ^v ' ^a82

oxy-4,6-pregnadien-3,2Ö-dion wird durch Eingießen in _{Kaliumenolat des} 2-Methox>oxaly]-ll/9-ox₃.-21-acctoxy-

viel Wasser und Extrahieren mit Methylenchlorid oder 4,6,17(20)-[ci.s>pregnatrien-3-ons
anderen nut Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln

isoliert. Das durch Abdampfen des Extraktionsmittels Man stellt eine Lösung von 1 g Hp'-Oxy^l-acetoxy-

erhaltene 2-niedrig-Alkyl-9/3,n/?-oxido-17a-oxy-21-acyl- 15 4,6,17(20)-[cis]-pregnatrien-3-on in 25 ecm Benzol her.

oxy-4,6-pregnadien-3,20-dion wird in Lösung in Gegen- Darauf erwärmt man auf etwa 80° C (Rücknußtemperatur)

wart einer starken Säure mit 48°/_oiger Fluorwasserstoff- und gibt eine Suspension von 0,8 ecm Mcthyloxalat und

säure behandelt. Als Lösungsmittel dienen Methylen- 0,25 g Kaliumhydrid in 5 ecm Benzol zu. Die Mischung

Chlorid, Äthylendichlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlen- wird unter Rübren 2 Stunden unter Rückfluß gekocht,

stoff usw., von denen Methylenchlorid bevorzugt wird. 20 gekühlt, filtriert und der Niederschlag gesammelt. Der

Als katalytisch wirkende starke Säure eignet sich Per- Niederschlag wird dreimal mit je 25 ecm Benzol gewaschen

chlorsäure, Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure U. dgl. Die und getrocknet. Er besteht aus dem Kaliumenolat des

Reaktion erfolgt bei Zimmertemperatur, vorzugsweise 2-Methoxyoxalyl-ll/?-oxy-21-acetoxy-4,6,17(20)-[cis]-

unter Rühren, und erfordert 1 bis 24 Stunden. In der pregnatrien-3-ons.

Regel genügen 1 bis 12 Stunden. Nach Beendigung der 25 .. .
Reaktion wird die Mischung in Wasser gegossen und mit ^b) 2-Athox_yoxal_yl-2-meth_yHl/3,21-dioxy-4,6₎17(20)-[as]-einer verdünnten Base, wie Natrium- oder Kaliumbi- pregnatnen-3-on
carbonat, neutralisiert. Man kann auch einen Überschuß Eine Suspension von 3 g des nach a) erhaltenen Naan starken Basen anwenden. Dann wird mit einem triumenolats in 120 ecm Aceton, 6 g wasserfreiem Kawasserunlöslichen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, 30 liumcarbonat und 18 ecm Methyljodid wird bei Zimmerextrahiert, die organische Schicht von der wäßrigen temperatur 5 Tage gerührt, dann mit Wasser versetzt Phase getrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und und die Mischung dreimal mit je 50 ecm Methylenchlorid eingedampft. Man erhält rohes 2-niedrig-Alkyl-9a-fluor- extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit SaIzll/J^ot-dioxy^l-acyloxy^.o-pregnadien-S^-dion. Die lösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingeerhaltene rohe Verbindtuig wird je nach Bedarf durch 35 dampft. Der erhaltene gelbe Rückstand wird aus Aceton— Umkristallisieren oder Chromatographieren gereinigt. .vSkellysolve B« umkristallisiert.

Die Einführung von Fluor in die 9a-Stellung kann auch „„.. ,,„ , _11<o „. . , .,,,^

am freien Triol erfolgen, indem man das 2-niedrig-Alkyl- 2-Methoxyoxalyl-2-methyl-ll /5-oxy-21-acetoxy-4,6,17(20)-

9/3,11 /f-oxido-^a-oxy-iO-pregnadien^O-dion zuerst [cis]-pregnatnen-3-on

unter Stickstoff mit wäßrig-alkoholischer Kaliumhydro« 40 Eine Lösung des Kaliumcnolats von 2-Mcthoxyoxalyl-

xydlösung hydrolysiert und dann mit Fluorwasserstoff ll/S-oxy-21-acetoxy-4,6,17(20)-[cis]-pregnatrien-3-on in

umsetzt. Aceton wird in ähnlicher Weise wie oben mit Methyljodid

Die 21-Ester des 2-niedrig-Alkyl-9a-fluor41/?,17a, und Kaliumcarbonat umgesetzt. Nach Stägigem Rühren

21-trioxy-4,6-pregnadien-3,20-dions können hydrolysiert bei Zimmertemperatur wird filtriert, der Rückstand vier-

und mit Säurehalogeniden oder Säureanhydriden in 45 mal mit heißem Aceton gewaschen und die vereinigten

Pyridinlösung bei Zimmertemperatur in andere 21-Ester Acetonlösungen zur Trockne eingedampft. Der Rückstand

übergeführt werden. wird aus Aceton—"Skellysolve B« umkristallisiert.

Die Oxydation des 2-niedrig-Alkyl-9a-fluor-ll/?,17a-di-

oxy-21-acyloxy-4,6-pregnadien-3,20-dions mit Chrom- ^ 2-Methyl-ll/?-oxy-21-acetoxy-4,6,17(20-[cis]-pregna-

säure führt zur entsprechenden 11-Ketoverbindung, die 50 trien-3-on bzw. 2-Methyl-l 1/3,21 -dioxy-4,6,17(20)-[cis|-

ebenfalls in der oben angegebenen Weise in das freie pregnatrien-3-on
Triol übergeführt werden kann.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfmdungs- Man löst 2,5 g 2-Äthoxyoxalyl-2-methyl-ll/5-oxy-

gemäße Verfahren. 21-acetoxy-4,6,17(20)-[cis]-pregnatrien-3-on in 75 ecm

Beispiele. 55 Methanol, gibt 3 ecm 25°/₀igcs Natriummethylat zu und

> ,_T ^ . , , , r, v., , , _ ,_. ,. . _r rührt 2 Stunden und 20 Minuten unter Stickstoff. Dann

a) Natnumendat des 2-Athoxyoxalyl-l 1 ,?,21^οχν-4,6, ^^ _man ^ _{Wasser und extraMert drdmal} ^ _je

17(20)-[cis]-pregnatnen-3-ons _{50 ccm MethylencMorid}. _{Die Extra}kte werden mit Wasser

Eine Lösung von 1 g ll/3-Oxy-21-acetoxy-4,6,17(20)- gegen Phenolphthalein neutral gewaschen, über wasscr-

[cis]-pregnatricn-3-on in 16 ecm tert.-Butylalkoliol wird 60 freiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne einge-

auf 63° C erwärmt. Dazu gibt man unter Stickstoff und dampft. Das erhaltene rohe 2-Methyl-llp\21-dioxy-4,6,

unter Rühren 0,8 ecm Äthyloxalat und 0,9 ecm einer 17(20)-[cis]-prcgnatrien-3-on wird in 10 ecm Pyridin und

25%igen Natriummethylatlösung in Methanol. Bevor 5 ecm Essigsäureanhydrid gelöst. Nach dem Stehen über

alles Natriummethylat zugegeben ist, beginnt sich ein Nacht bei Zimmertemperatur (20 bis 25° C) wird die

Niederschlag abzuscheiden. Man kühlt auf 30° C und 65 Lösung tropfenweise mit Wasser verdünnt und mit Äther

setzt 18 ecm absoluten Äther zu. Die Mischung wird extrahiert. Die Extrakte werden mit Natriumbicarbonat-

40 Minuten gerührt, filtriert und der Niederschlag gründ- lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat ge-

lich mit trockenem Äther gewaschen. Das erhaltene Na- trocknet und eingedampft. Der Rückstand besteht aus

triumenolat des 2-Äthoxyoxalyl-ll/?,21-dioxy-4,6,17(20)- einem gelben, glasartigen Produkt. Er wird über 50 g

[eis]-pregnatrien-3-ons wiegt 1,15 g (Ausbeute 100°/_o) 7o synthetischem Magnesiumsilikat, bekannt unter der

Handelsbezeichnung »Florisil*, chromatographiert, wobei man Fraktionen von 150 ecm auffängt:

Tabelle I

Fraktion	5	Lösungsmittel	> Skellysolve B«	1:	1
1	10	» Skellysolve B « - Methylenchlorid	.'Skellysolve B«	1. :	1
2	10	j'SkeUysolve B«-Mcthylenchlorid	-SkeUysolve B«	5:	95
3 bis	20	Aceton-	.'Skellysolve B»	8:	92
6 bis		Aceton-		18:	82
11 bis		Aceton-		30:	70
18 bis		Aceton-
21	Aceton
22	Aceton

Die Fraktionen 6 bis 17 werden vereinigt, eingedampft und nochmals über 30 g sFlorisil« chroniatographiert, wobei die aus Tabelle II ersichtlichen Fraktionen erhalten werden.

	Tabelle 11	Volumen in ml	Lösij ngsmittel	2:98
Fraktion	100	.?Skellysolve B«	4:96
1 bis 4	100	Aceton-jiSkellysolve Be	6:94
5 und 6	100	Aceton-.»Skellysolve B«	8:92
7 bis 9	100	Aceton - ·> Skellysolve B «	10:90
10 bis 17	100	Aceton-^Skellysolve Bk	14:86
18 bis 22	100	Aceton-.vSkcllysolvc B*	20:80
23 und 24	250	Aceton-sSkellysolve B«
25 und 26	250	Aceton-·.¹ Skellysolve B.r
27 und 28	250	Aceton
29 bis 31

35

Die Fraktionen 11 bis einschließlich 15 werden vereinigt und eingedampft, wobei man 2-Methyl-t 1/>-oxy-21-acetoxy-4,6,17(20)-[cis]-pregnatrien-3-on erhält. Es läßt sich nicht kristallisieren. Das Ultraviolettabsorptionsspektrum ergab bei 283 m μ cine. Extinktion von ε = 22925; [a]_D = + 150° (in Chloroform).

0,55 g des erhaltenen 2-Methyl-ll_j6^>-oxy-21-acctoxy-4,6,17(20)-[cis]-pregnatrien-3-ons und 15 ecm 5%iges Kaliumcarbonat in 80%igem Methanol werden unter Stickstoff 2 und 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man verdünnt dann mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels kristallisiert man den Rückstand aus Äthvlacetat um und erhält 0,3 g 2-Methyl-H/3,21-dioxy-4,6,17-(20)-[cis]-pregnatrien-3-on vom Schmp 147 bis 155° C und A^Ätr' = 283

3-on vom Schmp.
ε = 24450.

147 bis 155° C und A^Ä

Analyse für C₂H₃₀O₃ + 1/2 Äthylacetat:
Berechnet ... C 74,57%, H 8,86%;
gefunden .... C 74,52%, H 8,78%, 8.90%

₅₀

ηιμ;

55

d) 2-Methyl-ll/3,17a-dioxy-21-acetoxy-4,6-pregnadien-3,20-dion

Man stellt eine Lösung her, die 230 mg 2-Mcthylll/5-oxy-21-acetoxy-4,6,17-(20)-|cis]-pregnatrien-3-on, 13 ecm tert.-Butylalkohol, 0,15 ecm Pyridin, 1 ecm N-Methylmorpholinoxydpcroxyd (4,4 n, bezogen auf Thiosulfatlösung) und 0,45 mgÖsmiuratetroxydinO,l ecm tert.-Butylalkohol enthält und läßt 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Dann wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wäscht man mit verdünntet Salzsäure, verdünntem Natriumbicarbonat und Wasser, trocknet und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird über

eine Säule aus 15 g .? Vlorisil« chromatographiert, wobei die in Tabelle III angegebenen Fraktionen gewonnen werden:

Tabelle III

Fraktion	Volumen in ecm	Lös» ngsmittel	2:98
Ibis 3	100	»Skellysolve B«	4:96
¹⁰ 4 bis 6	100	Aceton-·> Skellysolve Bs	6:94
7 bis 9	100	Aceton-» Skellysolve B«	10: 90
10 und 11	100	Aceton-? Skellysolve B«	12:88
12 bis 14	100	Aceton-»Skellysolve B«	14:86
15 bis 20	100	Aceton-sSkellysolve B«	20:80
¹⁵ 21 und 22	100	Aceton-'-Skcllysolve B«	50:50
23 bis 25	150	Aceton-»Skellysolve B«
26 und 27	150	Aceton-vSkcllysolve B«
28 und 29		Aceton

Die Fraktionen 15 bis 18 werden vereinigt, eingedampft und der Rückstand aus Äthylacetat-Äther umkristallisiert. Das erhaltene 2-Methyl-ll/?,17a-dioxy-21-acetoxy-4,6-pregnadien-3,20-dion schmilzt bei 211 bis 216° C. Das UV-Absorptionsspektrum ergab bei 284 ηιμ cine Extinktion von e. = 23425. Das Infrarotspektrum zeigt, da(3 das Produkt solvatisiert ist. Sonst stimmt das Spektrum mit der angenommenen Struktur überein.

Analyse für C„.,H₃₃O₀ + 1/2MoI Äthylacetat:
Berechnet ... C 68,10%, H 7,47%:
gefunden .... C 68,21 %, H 8,25%.

Das Solvat ergibt nach 18stündigem Erhitzen auf 100° C über Phosphorpentoxyd reines~2-Methyl-U_/3,17adioxy-21-acetoxy-4,6-pregnadien-3,20-dion, das mit N-Bromacetamid in Gegenwart von Wasser zum 2-Methyl- ^a-oxy^l-acctoxy^ö-pregnadien-S.ll^O-trion oxydiert und anschließend mit Kaliumcarbonat unter Stickstoff zum 2-Mcthyl-l7u,21 -dioxy-4,6-pregnadien-3,l 1,20-trion hydrolysiert werden kann.

e) 2-Me.thyl-l7a-oxy-21 -acetoxy-4,6,9-(11 )-pregnatrien-3,20-dion

Eine Mischung aus 1 g2-Methyl-llß,17ct-dioxy-21-acetoxy-4,6-pregnaclien-3,20-dion, 60 mg N-Bromacetaniid und 6 ecm Pyridin wird im Dunkeln 5 Minuten gerührt. Die Mischung wird dann in einem Eiswasserbad gekühlt und unter die Oberfläche der gerührten Lösung so lange SO₂ eingeleitet, bis die Kaliumjodid-Stärke-Reaktion negativ ist. Dann gibt man 50 ecm Wasser zu und hält 30 Minuten auf etwa 5° C. Der gebildete weiße. Niederschlag wird abultriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton erhält man reines 2-Methyl-17a-oxy-21-acetoxy-4,6,9-(ll)-pregnatrien-3,20-dion. Verwendet man an Stelle des 21-Acetats das Propionat, Butyrat, Benzoat od. dgl, so erhält man das entsprechende 21-Propionat, Butyrat, Benzoat usw.

Bei Hydrolyse mit Kaliumcarbonat in Methanol oder Äthanol unter Stickstoff wird das entsprechende freie Diol erhalten.

f) 2-Methyl-9ix-brom-ll /?,17ct-dioxy-21-acetoxy-pregnadien-S^O-dion

Eine Lösung von 1 g 2-Methyl-17α-oxy-21-acetox.y-4,6,9-(ll)-pregnatrien-3,20-dion in 40 ecm Methylenchlorid wird mit 2 ecm 71 %iger Perchlorsäure in 20 ecm Wasser und 400 mg N-Bromacetamid in 100 ecm tert.-Butylalkohol versetzt. Man läßt 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehen und vermischt mit einer Lösung von 0,5 g Natriumsulfit in 24 ecm Wasser. Die Mischung wird

bei vermindertem Druck eingeengt, worauf sich die Lösung trübt. Durch Zugabe einer Mischung von 200 ecm Eis und Wasser wird das Produkt ausgefällt. Der weiße kristalline Niederschlag aus 2-Methyl-9a-brom-llj8,17adioxy-21-acetoxy-4,6-pregnadien-3,20-dion wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei Zimmertemperatur im Vakuum getrocknet. Die Umkristallisation aus einer Mischung von Aceton und ySkellysolve B« ergibt reines 2-Methyl-9 a-brom-11/3,17 a-dioxy-21 -acetoxy-^o-pregnadien-3,20-dion, das in an sich bekannter Weise mit Chromsäure zu 2-Methyl-9α-brom-17α-oxy-21-acetoxy-4,6-prcgnadien-3,11,20-trion oxydiert werden kann.

g) 2-Methyl-9ß,ll/?-oxido-17a-oxy-21-acetoxy-4,6-pregnadien-3,20-dion

Eine Mischung von 0,5 g 2-Methyl-9a-brom-ll ß,17a-dioxy-21-acetoxy-4,6-pregnadien-3,20-dion, 0,5 g wasserfreiem Kaliumacetat und 20 ecm Aceton wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird auf Zimmertemperatur gekühlt, in Wasser gegossen und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird dreimal aus Aceton und »Skellysolve B« umkristallisiert. Man erhält «5 2-Methyl -9ß, 11 /J-oxido-17 a-oxy-21 -acetoxy-4,6-pregnadien-3,20-dion.

h) 2-Methyl-9a-fluor-ll(3,i 7 a-dioxy-21-acetoxy-4,6-pregnadien-3,20-dion

1 g 2-Methyl-9/?,Upi-oxido-17a-oxy-21-acetoxy-pregnadien-3,20-dion in 5 ecm Methylenchlorid wird mit 5 ecm 48⁰Z₀IgCr Fluorwasserstoffsäure und 0,5 ecm 71 °/_oiger Perchlorsäure bei Zimmertemperatur behandelt. Man rührt 6 Stunden kräftig und gießt dann in überschüssige, kalte wäßrige 5ⁿ/₀igc Natriumbicarbonatlösung. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wird durch Umkristallisieren aus ;■ Skellysolve B.v und Aceton gereinigt. Das erhaltene 2-Methyl-9a - fluor -U^, 17a- dioxy - 21 - acetoxy - 4,6 - pregnadien-3,20-dion ergibt in Chloroform ein Tnfrarotspektrum, das die angenommene Konstitution bestätigt.

i) 2-Methyl-9a-fluor-ll/3,17a,21-trioxy-4,6-pregnadien-3,20-dion

1 g 2-Methyl-9a-fluor-ll^,17a-dioxy-21-acetoxy-4,6-prcgnadien-3,20-dion wird in 15 ecm Methanol gelöst. Durch diese Lösung leitet man 10 Minuten Stickstoff. Dann versetzt man mit 10 ecm Methanol, die 1 g Kaliumcarbonat und 2 ecm Wasser enthalten. Die zugesetzte Lösung wurde ebenfalls durch Hindiirchleiten von Stickstoff vorher von Luft befreit. Die Mischung wird unter Stickstoff 40 Minuten unter Rückfluß gekocht, gekühlt und auf 200 ecm zerstoßenes Eis gegossen. Die erhaltene Lösung wird zweimal mit je 50 ecm Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus ν Skellysolve B<;—Aceton umkristallisicrt, wobei man reines 2-Methy]-9a-fluor-ll/S,l7a,21 -trioxy-4,6-pregnadien-3,20-dion erhält.

Man stellt eine Mischung her, die 0,5 g 2-Methyl-9a -fluor -11 ß, 17a-dioxy-21 -acyloxy^.o-pregnadien-3,20-dion, 0,2 g Chromsäureanhydrid, 10 ecm Eisessig

45 und 0,5 ecm Wasser enthält. Die Mischung wird durchgerührt und dann 8 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten. Dann gießt man in 50 ecm Eiswasser und neutralisiert mit verdünnter Natronlauge. Der erhaltene Niederschlag wird auf einem Filter gesammelt und aus Äthylalkohol und »Skellysolve B« dreimal umkristallisiert, wobei man2-Methyl-9a-fluor-17a-oxy-21-acetoxy-4,6-prcgnadien-3,l 1,20-trion erhält.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 2-niedrig-Alkyl-9a-fluor-ll/?,17a,21-trioxy-4,6-pregnadien-3,20-dionen und deren 11-Ketoanalogen, dadurch gekennzeichnet, daß man (1) ll/3-Oxy-21-acyloxy-4,6,17-(20)-pregnatrien-3-on, dessen Acylrest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen entstammt, in bekannter Weise mit einem niedrigen Oxalsäurealkylestcr, dessen. Alkylgmppe 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, in Gegenwart einer Alkalimetallbase, deren Alkalimetall ein Atomgewicht, zwischen 6 und 40 besitzt, kondensiert, das erhaltene Alkalimetallenolat des 2 - niedrig - Alkoxy - oxalyl -11/?- oxy - 21 - acyloxy-4,6,17-(20)-pregnatrien-3-ons mit einem niedrigen Alkylhalogenid, das 1 bis 8 Kohlenstoff atome enthält und dessen Halogenatom ein Atomgewicht zwischen 34 und 130 besitzt, in bekannter Weise umsetzt, das erhaltene 2 - niedrig - Älkoxyoxalyl - 2 - niedrig - alkyl-11 /?-oxy-21 -acyloxy-4,6,17- (20) -pregnatrien-3-on mit einem Alkalimetallalkoholat, dessen Alkalimetall und Alkylrest der oben gegebenen Definition entsprechen, in bekannter Weise hydrolysiert, das erhaltene 2-nicdrig-AkyJ-ll^,21-dioxy-4,6,17-(20)-pregnatrien mit einem Anhydrid oder Halogenid einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in bekannter Weise verestert, das erhaltene 2-niedrig-Alkylll/3-oxy-21-acyloxy-4,6,17-(20)-pregnatrien nach dem Verfahren des Patents 957 661 mit Osmiumtetroxyd in Gegenwart von N-Mcthyl-morpaolinoxyd-peroxyd und Pyridin hvdroxyliert, das erhaltene 2-nicdrig-Alkyl -11/?, 17a- dioxy - 21 - acyloxy - 4,6 - pregnadien-3,20-dion nach dem Verfahren des Patents 1029375 mit einem N-Halogenamid oder N-Halogenimid und anschließend mit wasserfreiem Schwefeldioxyd behandelt, an das erhaltene 2-niedrig-Alkyl-l 7 a-oxy-21 -acyloxy-4,6,9-(l l)-pregnatrien-3,20-dion eineuntcrhalogenige Säure, deren Halogenatom ein Atomgewicht zwischen 34 und 130 besitzt, anlagert, das erhaltene 2-nicdrig-Alkyl-9o-halogen-ll/3,17a-dioxy-21-acyloxy-4,6-pregnaclien-3,20-dion mit wasserfreiem Alkaliacetat, dessen Alkalimetallbestandteil der oben gegebenen Definition entspricht, in einem im wesentlichen wasserfreien Lösungsmittel in bekannter Weise behandelt, das erhaltene 2-niedrig-Alkyl-9/3,11 /?-oxido-17a-oxy-21-acyloxy-4,6-pregnadien-3,20-dion mit Fluorwasserstoff in Gegenwart einer starken Säure in bekannter Weise spaltet, gegebenenfalls das erhaltene 2-niedrig-Alkyl-9a-fluor-il/3,17a-dioxy-2l-acyloxy-4,6-pregnadicn-3,20-dion in bekannter Weise oxydiert und das erhaltene 2-niedrig-Alkyl-9a-(luor-17a-oxy-21-acyloxy-4,6-pregnadien-3,l 1,20-trion bezw. die entsprechende 11/Ϊ-Oxy verbindung in llf?,17a-dioxy-4,6-pregnadien-3,ll,20-trion bezw. 2-niedrig-Alkyl-9« - fluor -11 ß, 17a - dioxy - 4,6 - pregnadien - 3,20 - dion hydrolysiert.

«09 729/283 1.