DE1148548B - Verfahren zur Herstellung von ?-16-Hydroxyverbindungen der Pregnanreihe - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von ?-16-Hydroxyverbindungen der PregnanreiheInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellung von 4 4, 17c 2 0 > _ 16-Hydroxyverbindungen der Pregnanreihe Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von d4#1'(20)-16-Hydroxyverbindungen der Pregnanreihe der allgemeinen Formel und R und R' Wasserstoff oder einen Acylrest einer Carbonsäure, vorzugsweise einen Acylrest einer Kohlenwasserstoff-carbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeuten; wenn R ein Acylrest ist, so bedeutet R' ebenfalls einen Acylrest.
- Die verfahrensgemäß herstellbaren neuen Verbindungen wirken beruhigend auf das Zentralnervensystem und können demzufolge zur Behandlung von Neurosen, die mit hohem Blutdruck und Angstzuständen usw. verbunden sind, bei psychotischen Zuständen und verwandten Leiden und ganz allgemein als Beruhigungs- und Schlafmittel verwendet werden. Außerdem verstärken sie die schlaffördernde Wirkung des Natriumsalzes der 5-(1-Cyclohexen-1-yl)-1,5-dimethylbarbitursäure. Ihre Applikation erfolgt oral, gegebenenfalls mit flüssigen oder festen Trägern und ihre Wirkung verstärkenden oder ergänzenden Stoffen.
- Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man ein 21-Acyloxy-4,17(20)-pregnadien-3-on mit einer Sauerstoffunktion in 11 -Stellung in Gegenwart eines vorzugsweise wäßrigen organischen Lösungsmittels mit Selendioxyd behandelt und gegebenenfalls anschließend nach an sich bekannten Methoden die eingeführte 16-ständige Hydroxylgruppe acyliert bzw. die 21-ständige Acyloxygruppe hydrolysiert.
- Es ist bereits bekannt, eine 16-ständige Hydroxylgruppe auf mikrobiologischem Wege in den Kern von Steroidverbindungen einzuführen. Gegenüber diesem Verfahren erzielt das erfindungsgemäße chemische Verfahren nicht nur höhere Ausbeuten, sondern erfordert auch einen wesentlich geringeren Aufwand an geschultem Bedienungspersonal und technischen Spezialanlagen.
- Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren können nach dem Verfahren der USA.-Patentschrift 2 774 776 hergestellt werden, wobei die erhaltenen freien 21-Alkohole nachfolgend mit einer Säure, z. B. einer aliphatischen oder cycloaliphatischen Carbonsäure, einer Alkarylsäure, einer gesättigten oder ungesättigten zweibasischen Säure (so daß die erhaltenen Produkte in wasserlösliche Salze, z. B. Natriumsalze, umgewandelt werden können), oder einer einbasischen, ungesättigten Säure oder deren Anhydriden oder Chloriden verestert werden.
- Für die Herstellung der Ausgangsprodukte wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.
- Die erfindungsgemäße Umsetzung erfolgt im allgemeinen bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Die Reaktionszeit beträgt in Abhängigkeit von der angewandten Temperatur und dem ausgewählten Lösungsmittel 15 Minuten bis 48 Stunden. Längere Reaktionszeiten begünstigen die Bildung erheblicher Mengen an der entsprechenden 1-Dehydro-16-hydroxy -Verbindung, die durch fraktionierte Kristallisation oder auf chromatographischem Wege abgetrennt werden muß.
- Geeignete Lösungsmittel für die erfindungsgemäße Umsetzung sind Dioxan, Essigsäure, Essigsäureanhydrid, tert.Butylalkohol, Äthylacetat, Gemische dieser Lösungsmittel oder Gemische dieser Lösungsmittel mit Wasser. Bevorzugt wird ein Gemisch aus Dioxan und Wasser. Das erhaltene 16,21-Dihydroxy-4,17(20)-pregnadien-3-on mit einer Sauerstoffunktion in 11-Stellung bzw. sein 21-Acylat wird aus dem Reaktionsgemisch nach üblichen Methoden gewonnen und gereinigt, z. B. durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser und Extrahieren mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Äthylacetat, Benzol, Toluol usw., worauf sich eine Reinigung durch Chromatographieren oder Umkristallisieren anschließt.
- Das auf diese Weise erhaltene 16,21-Dihydroxy-4,17(20)-pregnadien-3-on-21-acylat kann dann unter Bedingungen, wie sie zur Herstellung von Hydrocortison-21-acylaten aus Hydrocortison bekannt sind, in das 16,21-Diacylat übergeführt werden. Geeignete Acylierungsmittel sind organische Carbonsäuren, insbesondere Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen der oben angegebenen Art und deren Anhydride oder Halogenide. Bei Verwendung der freien Säuren als Acylierungsmittel führt man die Veresterung vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, Trifiuoressigsäure oder Schwefelsäure, durch.
- Das erhaltene, in 11-Stellung eine Sauerstofffunktion enthaltende 16,21-Dihydroxy-4,17(20)-pregnadien-3-on-21-acylat kann auch zum 16,21-Dihydroxy-4,17(20)-pregnadien-3-on hydrolysiert werden. Man wendet hier die für die Hydrolyse von Hydrocortison-21-acylaten bekannten Maßnahmen an, d. h., man führt die Hydrolyse bei einer Temperatur zwischen 10 und 30'C in einer nahezu sauerstofffreien Lösung von mindestens einem Moläquivalent eines Alkalimetallbicarbonats in einem Gemisch aus niederem Alkanol und Wasser aus, wobei man das Reaktionsgemisch vor dem Zutritt von Sauerstoff schützt. Nach Beendigung der Hydrolyse wird das Reaktionsgemisch mit einer Säure, z. B. Essigsäure, neutralisiert und das hydrolysierte Produkt durch Eindampfen und Kristallisieren oder durch Extrahieren mit Methylenchlorid u. dgl. gewonnen.
- Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
- Beispiel 1 a) 1 lß,16,21-Trihydroxy-4,17(20)-pregnadien-3-on-21-acetat Ein Gemisch aus 3,7g Ilß,21-Dihydroxy-4,17 (20)-pregnadien-3-on und 1,10g Selendioxyd in 55 cm3 Dioxan und 15 cm3 Wasser wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde zur Entfernung des Selens filtriert, das Filtrat mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden vereinigt und durch Destillation eingeengt. Man erhielt 4,54 g eines gelben Öls. Es wurde in Äthylacetat gelöst und kristallisiert. Ausbeute: 2 g- llß,16,21-Trihydroxy-4,17(20)-pregnadien-3-on-21-acetat; F. = 172 bis 177°C. Eine über Aluminiumoxyd chromatographierte und anschließend aus Äthylacetat umkristallisierte Analysenprobe schmolz zwischen 179,5 und 181'C.
- Analyse für C23Hm0s: Berechnet . .. C 71,10, H 8,30; gefunden ... C 71,10, H 8,14.
- b) 1 lß,16,21-Trihydroxy-4,17(20)-pregnadien-3-on-16,21-diacetat Eine Lösung von 500 mg l lß,16,21-Trihydroxy-4,17(20)-pregnadien-3-on-21-acetat in 1 cm3 Pyridin und 1,0 cm3 Essigsäureanhydrid wurde 3 Stunden bei etwa 25°C stehengelassen. Die Lösung wurde dann mit Wasser verdünnt und das hierbei abgeschiedene Öl mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit verdünnter Salzsäure und dann mit Natriumbicarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und über synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert. Die Magnesiumsilikatsäule wurde mit einer 6o/oigen Lösung von Aceton in Hexankohlenwasserstoffen (Siedebereich 60 bis 71'C) eluiert. Ausbeute: 480 mg 11 ß,16,21-Trihydroxp-4,17(20)-pregnadien-3-on-16,21-diacetat, das als Öl gewonnen wurde und in Methylenchlorid im ultravioletten Bereich einAbsorptionsmaximum bei 253m, und im infraroten Bereich Absorptionsmaxima bei 3598, 2922, 1732, 1668 und 1620 cm-1 aufwies.
- c) 11 ß,16,21-Trihydroxy-4,17(20)-pregnadien-3-on Eine Lösung von 200 mg llß,16,21-Trihydroxy-4,17(20)-pregnadien-3-on-21-acetat in 20 cm3 Methanol wurde unter Stickstoff mit einer Lösung von 100 mg Kaliumbicarbonat in 2 cm3 Wasser behandelt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 5 Stunden gerührt. Dann wurde die Lösung durch den Zusatz von 0,5 cm3 Essigsäure und den nachfolgenden Zusatz von 12 cm3 Wasser neutralisiert. Die erhaltene Lösung wurde durch Destillation unter verringertem Druck auf etwa 5 cm3 eingeengt und mit Methylenchlorid extrahiert; die Extrakte wurden mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Methylenchloridlösung wurde über 20 g synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert. Ausbeute: 120 mg llß,16,21-Trihydroxy-4,17(20)-pregnadien-3-on, das im ultravioletten Bereich bei 242 mv. ein Absorptionsmaximum aufwies. Die Infrarotabsorption zeigte die Gegenwart von Hydroxylgruppen und einer Ketogruppe in Konjugation mit einer Doppelbindung an und bestätigte damit die angenommene Struktur.
- Beispiel 2 16,21-Dihydroxy-4,17(20)-pregnadien-3,11-dion-21-acetat Ein Gemisch aus 14,5 g 21-Acetoxy-4,17(20)-pregnadien-3,11-dion, 215 cm3 Dioxan, 50 cm-9 Wasser und 4 g Selendioxyd wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf 26°C wurden 5,5 g synthetisches Magnesiumsilikat zugegeben. Darauf wurde 20 Minuten gerührt. Die Feststoffe wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 11 Methylenchlorid verdünnt. Die organische Lösung wurde 6mal mit Wasser gewaschen. Dann wurde zuvor mit l@iethylalkohol gewaschenes Raney-Nickel zu der Lösung gegeben und das Gemisch 20 Minuten gerührt. Nach dem Filtrieren durch Diatomeenerde wurde über Natriumsulfat getrocknet, die Lösung zur Trockne eingedampft und das rohe Produkt aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt kristallines 16,21-Dihydroxy-4,17(20)-pregnadien-3,11-dion-21-acetat mit einem Schmelzpunkt zwischen 233 und 236°C; Ausbeute: 6,9 g. Durch Umkristallisation aus Äthylacetat wurde eine Analysenprobe hergestellt, die zwischen 245 und 246°C schmolz; [a]D = 145' (Chloroform).
- Analyse für C23H3o05: Berechnet... C 71,48, H 7,82; gefunden ... C 71,23, H 7,53.
- Beispiel 3 11 ß,16,21-Trihydroxy-4,17(20)-pregnadien-3-on-21-acetat Ein Gemisch aus 1,1 g llß,21-Dihydroxy-4,17 (20)-pregnadien-3-on-21-acetat, 10 ccm Essigsäureanhydrid und 0,5 g Selendioxyd wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zur Entfernung des Selens filtriert, der Filterkuchen mit Methylenchlorid gewaschen, das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die trockene Lösung wurde über Aluminiumoxyd chromatographiert, das zuvor mit Säure gewaschen worden war, und mit 20 bis 30% Aceton in Methylenchlorid eluiert. Durch Zugabe von Äthylacetat zum Eluat erhielt man 347 mg Produkt, das, aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert, 11ß,16, 21-Trihydroxy-4,17(20) -pregnadien - 3 - on-21- acetat vom Schmelzpunkt 175 bis 178'C ergab. Infrarotabsorptionsmaxima bei 3485, 3425, 1742, 1662 und 1611 cm-'.
- Analyse für C2305: Berechnet ... C 71,10, H 8,30; gefunden ... C 71,07, H 8,10.
- Unter Verwendung von Essigsäure bzw. von einem Gemisch aus 10 ccm tert.Butylalkohol und 0,5 ccm Essigsäure als Lösungsmittel erhielt man 11ß,16, 21-Trihydroxy-4,17(20)-pregnadien-3-on-21-acetat vom Schmelzpunkt 175 bis 177'C.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 44#17(20)-16-Hydroxyverbindungen der Pregnanreihe mit der allgemeinen Formel und R und R' Wasserstoff oder den Rest einer Carbonsäure, vorzugsweise einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 1 bis 12 C-Atomen bedeuten, wenn R ein Acylrest ist, bedeutet R' ebenfalls einen Acylrest, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel in der X die angegebene Bedeutung hat und R" den Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, in Gegenwart eines vorzugsweise wäßrigen organischen Lösungsmittels mit Selendioxyd behandelt und gegebenenfalls anschließend nach an sich bekannten Methoden die 16-ständige Hydroxylgruppe acyliert bzw. die 21-ständige Acyloxygruppe hydrolysiert.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1148548XA | 1958-11-26 | 1958-11-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1148548B true DE1148548B (de) | 1963-05-16 |
Family
ID=22357796
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEU6635A Pending DE1148548B (de) | 1958-11-26 | 1959-11-10 | Verfahren zur Herstellung von ?-16-Hydroxyverbindungen der Pregnanreihe |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1148548B (de) |
-
1959
- 1959-11-10 DE DEU6635A patent/DE1148548B/de active Pending
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