DE1048913B - Verfahren zur Herstellung von 11-Oxy- bzw. 11-Keto-2-alkyl-4-pregnen-17ª‡-ol-3,20-dionen und deren 9ª‡-Halogenderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 11-Oxy- bzw. 11-Keto-2-alkyl-4-pregnen-17ª‡-ol-3,20-dionen und deren 9ª‡-HalogenderivatenInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellung von 11-Oxy- bzw. 11-Keto-2-alkyl-4-pregnen-1'7 a-ol-3,20-dionen und deren 9a-Halogenderivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 11-Oxy- bzw. 11-Keto-2-alkyl-4-pregnen-17a-ol-3,20-dionen und deren 9a-Halogenverbindungen, in denen die Alkylgruppe 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält und der Halogensubstituent ein Atomgewicht von 17 bis 131 besitzt.
- Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema dargestellt werden in dem X Wasserstoff oder ein Halogen vom Atomgewicht 17 bis 131 ist, R eine Hydroxylgruppe oder Ketosauer- Stoff darstellt und Alkyl einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenwasserstoffatomen bedeutet.
- Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man ein 2-Alkyl-4-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion (I), das durch Hydrolyse eines 2-Alkyl-4-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion-21-acylats erhältlich ist, mit einem organischen Sulfonsäurechlorid zu einem 21-Sulfonat eines 2-Allryl-4-pregnen-17a,21-diol-3,20-dions (II) umsetzt, dieses in Acetonlösung mit einem Alkalijodid in ein 2-Alkyl-21-jod-4-pregnen-17a-ol-3,20-dion überführt und aus diesem durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel, wie Zink und Essigsäure, ein 2-Alkyl-4-pregnen-17a-ol-3,20-dion (IV) herstellt. Die Oxydation der auf diese Weise erhaltenen 2-Alkyl-4-pregnen-11,17a-diol-3,20-dione mit Chromtrioxyd in saurer Lösung ergibt 2-Alkyl-4-pregnen-17a-ol-3,11,20-trione (V). Die entstandenen 11-Oxy- bzw.1 I-Keto-2-alkyl-4-pregnen-17a-ol-3,20-dione können in bekannter Weise mit Säureanhydriden oder Isopropenylacylaten organischer Carbonsäuren in die entsprechenden 11- und 17-Monoacylate sowie 11,17-Diacylate übergeführt werden, die oft eine gegenüber den freien Alkoholen erhöhte Wirkung besitzen.
- Die Entfernung der 21ständigen Hydroxylgruppe in der angegebenen Weise stellt ebenso wie die Oxydation der llständigen Hydroxylgruppe eine an sich bekannte Reaktion dar.
- Die neuen 11-Oxy- bzw. 11-Keto-2-alkyl-4-pregnen-17a-ol-3,20-dione und ihre 9a-Halogenderivate, insbesondere die 9a-Fluorv erbindungen, besitzen starke physiologische Wirksamkeit. Ihr Wirkungsbereich ist von dem der in der Natur vorkommenden Adrenocorticalhormone, wie Hydrocortison und Cortison, verschieden. Sie weisen entzündungshemmende, glucorticoide, anästhetische, uterine, ovariale, adrenal-«achstumsv ermindernde und adrenalcorticoide Wirkung auf.
- So beträgt die nach dem Verfahren in Proc. Soc. Exp. Biol. and Med., Bd.89, 1955, S.371, ermittelte Salzretention des 2-Methyl-1 lß,17a-diol-3,20-dions 200°/o der entsprechenden Wirkung des Desoxycorticosteronacetats, während die nicht alkylierte Verbindung, das 4-Pregnen-11ß,17a-diol-3,20-dion, nur 500/, der Wirkung des Desoxycorticosteronacetats erreicht.
- Der Leberglykogenablagerungstest nach Proc. Soc. Exp. Biol. and Med., Bd.89, 1955, S.371, ergab für 2-Methyl-4-pregnen-Ilß,17a-diol-3,20-dion die 110°/,ige, für die nicht alkylierte Verbindung nur die 10°/,ige Wirkung des Hydrocortisons.
- Die nach Proc. Soc. Exp. Biol. and Med., Bd. 90, 1955, S. 115, ermittelte entzündungshemmende Wirkung des 2-Methyl-4-pregnen-11ß,17a-diol-3,20-dions erreichte die des Hydrocortisons zwar nicht, betrug aber immerhin 50 °/,, was im Vergleich zu derjenigen der nicht alkylierten Verbindung von 19°,t, noch überraschend hoch ist.
- Die erfindungsgemäß herstellbaren 11-Oxy- bzw. 11-Keto-2-alkyl-4-pregnen-17a-o1,3,20-dione und ihre 9a-Halogenderivate eignen sich daher unter Verwendung von dem Fachmann geläufiger Mittel zur Verarbeitung in Präparate für die orale -,vie äußerliche Anwendung. Besonders bemerkenswert ist ihre topische Brauchbarkeit, speziell die der 9a-Halogenderivate, wobei sie in Form von Salben, Lotionen, Gelees, Cremes, wäßrigen Suspensionen usw. zur Anwendung kommen. Zur Erhöhung der therapeutischen Wirksamkeit können Antibiotika, z. B. Neomycinsulfat und Sulfonamide, zugegeben werden, die die wertvollen Eigenschaften der Steroidverbindungen ergänzen und steigern.
- Die 11-Oxy- bzw. 11-Keto-2-alkyl-4-pregnen-17a-ol-3,20-dione und deren 9a-Halogenderivate eignen sich ferner als Ausgangsstoffe für die Herstellung anderer physiologisch bedeutender Stoffe. So kann man beispielsweise aus 2-Methyl-4-pregnen-11ß,17a-diol-3,20-dion 2,17 a-Dimethyl-4-androsten-11ß,17ß-diol-3-onherstellen,wenn man dieses in wäßrigem Methanol mit Natriumborhydrid zum 2-Methyl-4-pregnen-3a,11ß,17a,20-tetraol reduziert, die Seitenkette mit Perjodsäure oder mikrobiologisch durch Fermentieren mit Pilzen der Gattung Penicillium, z. B. Penicillium lilacini, oder mit Pilzen der Gattung Gliocladium, z. B. Gliocladium catenulatum, abspaltet, wodurch 2-Methyl-4-androsten-3,11ß-diol-17-on erhalten wird, das durch Behandlung mit Methylmagnesiumbrornid in 2,17-Dimethyl-4-androsten-3,11ß,17ß-triol übergeht. Durch Oxydation mit Mangandioxyd erhält man aus diesem 2,17-Dimethyl-4-androsten-11ß,17ß-diol-3-on, das hohe anabolische Wirkung besitzt.
- Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren, die 11-Oxy- bzw. 11-Keto-2-alkyl-4-pregnen-17a,21-diol-3,20-dione und deren 9a-Halogenverbindungen erhält man durch saure oder basische Hydrolyse der entsprechenden 21 -Ester, die nach dem Verfahren des Patents 1027 668 hergestellt werden können. Für die in 9a-Stellung halogenierten Acylate bevorzugt man eine saure Hydrolyse. Wird basisch hydrolysiert, so führt man die Hydrolyse zweckmäßig unter Ausschluß von Sauerstoff durch. Nach der Reinigung des Reaktionsproduktes in üblicher Weise wird das erhaltene 11-Oxy- bzw. 11-Keto-2-alkyl-4-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion oder dessen 9a-Halogenderivat mit einem Sulfonsäurechlorid, wie Toluolsulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid, Methansulfonylchlorid, einem substituierten Benzolsulfonylchlorid, wie o-, m-, oder p-Chlorsulfonylchlorid, o-, m- oder p-Nitrobenzolsulfonylchlorid, oder einem durch andere Halogenatome oder durch Nitro-, Methoxy-, Äthoxygruppen u. dgl. substituierten Benzolsulfonylchlorid verestert. Toluolsulfonylchlorid wird bevorzugt. Die Veresterung erfolgt in Lösung unter Verwendung von Pyridin oder neutralen Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol, Chloroform u. dgl. Das Chlorid der organischen Sulfonsäure wird in Mengen von 1 bis 1,2 Mol pro Mol Steroid verwendet. Kleinere oder größere Mengen sind ebenfalls brauchbar. Das Sulfonylchlorid wird gewöhnlich gelöst in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Benzol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, unter Rühren in die z. B. auf - 20 bis -r 10° C gekühlte Reaktionsmischung eingetropft. Nachdem alles zugegeben ist, wird die Mischung eine bis 48 Stunden auf - 20 bis + 10' gehalten. Darauf wird das 11-Oxy- bzw. 11-Keto-2-alkyl-4-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion-21-sulfonat, nach üblichen Methoden isoliert, z. B. indem man das Reaktionsgemisch in einem 1_Tberschuß von Wasser gießt, mit einem mit Wasser nicht mischbarem Lösungsmittel, wie Benzol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichloräthylen, Methylenchlorid, Äther usw., extrahiert, die das Steroid enthaltende organische Phase trocknet, das Lösungsmittel abdampft und den Rückstand nach Bedarf durch Umkristallisieren, Chromatograpbieren od, dgl. reinigt. Für die nachfolgende Reaktion kann auch der rohe Sulfonsäureester verwendet werden.
- Das 11-Oxy- bzw. 11-Keto-2-alkyl-4-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion-21-sulfonat wird dann in Acetonlösung mit überschüssigem Alkalimetalljodid, in der Regel 2 bis 5 Mol Natrium-, Kalium- oder Lithiumjodid pro Mol Steroidverbindung behandelt. Darauf wird unter Rühren 5 bis 60 Minuten erwärmt und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt kann direkt für die nachfolgende Reduktion verwendet werden. Man kann es aber auch durch Umkristallisieren aus organischen Lösungsmitteln, wie Aceton, Äthanol, Methanol, Hexankohlenwasserstoffen, bekannt unter der Handelsbezeichnung »Skellysolve B.< od. dgl., reinigen.
- Die Reduktion des rohen oder umkristallisierten Jodderivates wird mit Zink und Essigsäure, Natrium- oder Kaliumsulfit, Natrium- oder Kaliumhydrosulfit, Natrium-oder Kaliumthiosulfat usw. durchgeführt. Vorzugsweise verwendet man Essigsäure und Zink, wobei die Essigsäure gleichzeitig als Lösungsmittel dient. Das 21-Jodderivat wird in der Essigsäure suspendiert, und nach 10minütigem bis 1stündigem Rühren werden 2 bis 10 Mol Zink pro Mol Steroid zugesetzt. Man rührt 5 bis 60 Minuten weiter und filtriert vom überschüssigen Zink. Aus dem Filtrat isoliert man das gebildete 11-Oxy- bzw. 11-Keto-2-alkyl-4-pregnen-17a-ol-3,20-dion in üblicher Weise, z. B. durch Neutralisieren der Lösung mit einer Base, wie einer wäßrigen Natrium- oder Kaliumbicarbonat-, Natrium-oder Kaliumhydroxydlösung, Ammoniak od. dgl., oder durch Extrahieren der Mischung mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Dichloräthylen, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Äther, Benzol, Toluol od. dgl., und Eindampfen der Extrakte zur Gewinnung des rohen 11-Oxy- bzw. 11-Keto-2-alkyl-4-pregnen-17a-ol-3,20-dions. Das rohe kristalline Material kann nach bekannten Methoden, z. B. durch Umkristallisieren, nochmaliges Extrahieren oder Chromatographieren, weiter gereinigt werden.
- Handelt es sich bei dem erhaltenen Produkt um ein 11-Oxy-2-alkyl-4-pregnen-17a-ol-3,20-dion, so kann dieses durch Oxydation mit Chromsäure in homogenem oder heterogenem Medium in entsprechende 11-Ketoverbindung übergeführt werden. Im homogenen Medium erfolgt die Reaktion durch Auflösen des Steroids in Essigsäure und Zugabe der theoretisch erforderlichen Menge Chromsäure. Gegebenenfalls verwendet man einen kleinen Überschuß (10 bis 20°l0). Das in der handelsüblichen Essigsäure enthaltene Wasser kann für die Oxydation ausreichen. Wird sehr reiner Eisessig verwendet, so kann man 5 bis 1011j, Wasser zusetzen. Die Reaktion wird gewöhnlich bei Temperaturen zwischen 0 und 30°C, vorzugsweise zwischen 5 und 15° C, durchgeführt. Auch höhere oder niedrigere Temperaturen sind geeignet. Je nach der Arbeitstemperatur innerhalb des bevorzugten Temperaturbereichs beträgt die Reaktionszeit 2 bis 6 Stunden. Gewöhnlich arbeitet man unter Rühren.
- Bei Verwendung eines heterogenen Mediums für die Oxydation wird das Steroid in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Äther, Benzol, Toluol, Tetrachlorkohlenstoff, vorzugsweise Benzol, gelöst und unter ständigem Rühren mit einer wäßrigen Schwefelsäurelösung von Natrium- oder Kaliumbichromat umgesetzt. Die Menge des Alkalibichromats beträgt 0,5 bis 5 Mol Steroid. Größere oder kleinere Mengen sind ebenfalls geeignet. Die Arbeitstemperatur liegt vorzugsweise zwischen 15 und 30°C, doch sind auch niedrigere und höhere Temperaturen anwendbar. Je nach der Arbeitstemperatur nimmt die Reaktion 1 bis 12 Stunden in Anspruch. Nach ihrer Beendigung wird die wäßrige Phase von der organischen Phase getrennt, letztere wiederholt mit Alkalilösungen, wie wäßrigem Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natrium- oder Kaliumhydroxyd, und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt kann nach Bedarf durch Umkristallisieren aus Hexankohlenwasserstoffen, Äthylacetat, Aceton, Methanol, Äthanol oder deren Gemischen oder durch Chromatographieren gereinigt werden.
- Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
- Beispiel 1 a) 21-Toluolsulfonat des 2-Methyl-4-pregnen-11 ß,17a,21-triol-3,20-dions Eine Lösung von 3,4 g (0,00905 Mol) 2-Methyl-4-pregnen-llß,17a,21-triol-3,20-dion in 30 ccm Pyridin wird auf 0° C gekühlt und unter Rühren innerhalb 10 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 2,0 g (0,0105 Mol) Toluolsulfonylchlorid in 25 ccm Methylenchlorid versetzt. Darauf wird die Lösung 18 Stunden auf -E- 5°C gehalten. Dann wird in Wasser gegossen und mit einer großen Menge Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden zur Entfernung des Pyridins mit kalter 5°/jger Salzsäure, dann mit kalter 5°/oiger Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird der Extrakt bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand besteht aus 2-Methyl-4-pregnen-11ß,17a,21-triol-3,20-dions-21-toluolsulfonat.
- In gleicher Weise lassen sich auch andere 11-Oxy- bzw. 11-2-alkyl-4-pregnen-17a,21-diol-3,20-dione und deren 9a-Halogenderivate in die entsprechenden 21-Toluolsulfonate, Methansulfonate, Benzolsulfonate und ß-Naphthylsulfonate umwandeln. Die Alkylgruppe in diesen Verbindungen kann dabei eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, i-Propyl-, Butyl-, i-Butyl-, Pentyl- oder Hexylgruppe sein, und bei dem 9a-Halogensubstituenten kann es sich um ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom handeln-.
- b) 2-Methyl-4-pregnen-11ß,17a-diol-3,20-dion Das gemäß Beispiel 1 erhaltene rohe 21-Toluolsulfonat des 2-Methyl-4-pregnen-llß,17a,21-triol-3,20-dions wird in 100 ccm warmem Aceton gelöst und mit einer Lösung von 4 g Natriumjodid in 50 ccm Aceton versetzt. Man rührt 15 Minuten unter Rückfluß und dampft dann unter vermindertem Druck ein. Man erhält rohes 2-Methyl-21-j od-4-pregnen-11ß,17 a-diol-3,20-dion.
- Das Rohprodukt wird in 50 ccm Essigsäure suspendiert und 45 Minuten gerührt. Dann gibt man 3 g Zinkstaub zu und rührt weitere 15 Minuten bei Zimmertemperatur (etwa 22°C). Das Reaktionsgemisch wird dann vom überschüssigen Zink abfiltriert und das Zink auf dem Filter mit 10 ccm Essigsäure und dann mit Methylenchlorid ausgewaschen. Die erhaltenen Waschflüssigkeiten werden mit Wasser verdünnt und mit viel Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden darauf mit kalter 5°/oiger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser neutral gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man einen kristallinen Niederschlag, der nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Aceton reines 2-Methyl-4-pregnen-11ß,17a-diol-3,20-dion ergibt. F = 260 bis 264°C; Analyse: Berechnet für C,H320q .... C 73,30, H 8,95; gefunden ................. C 72,98, H 9,02.
- Beispiel 2 2-Methyl-9 a-fluor-4-pregnen-11 ß,17 a-diol-3,20-dion In gleicher Weise wie im Beispiel 1 wird in Aceton gelöstes 9a-Fluor-4-pregnen-1lB,17a,21-triol-3,20-dion-21-toluolsulfonat mit Natriumjodid in das entsprechende 2-Methyl-9 a-fluor-21-j od-4-pregnen-11 ß,17 a-diol-3,20-dion umgewandelt, das bei Behandlung mit Zink und Essigsäure 2-Methyl-9a-fluor-4-pregnen-11ß,17a-diol-3,20-dion ergibt. F = 252 bis 254°C; [a]D = + 117°C (in Pyridin).
- In gleicher Weise lassen sich auch andere 11-Oxy- bzw. 11-Keto-2-alkyl-4-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion-21-sulfonate der unter Beispiel 1 beschriebenen Art und deren 9a-Halogenverbindungen in die entsprechenden 11-Oxy-bzw. 11-Keto-2-alkyl-4-pregnen-17a-ol-3,20-dione überführen, wobei die Umwandlung der 21-Jodverbindungen auch in wasserhaltigem Dioxan mit einem Überschuß an Natrium- oder Kaliumhydrosulfit, Natrium- oder Kaliumthiosulfat, Natrium- oder Kaliumsulfit u. dgl. erfolgen kann.
Claims (2)
- PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von 11-Oxy- bzw. 11-Keto-2-alkyl-4-pregnen-17a-ol-3,20-dionen und deren 9a-Halogenderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel in der Alkyl eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, X ein Halogenatom und R eine Hydroxylgruppe oder Ketosauerstoff bedeutet, in an sich bekannter Weise mit dem Chlorid einer organischen Sulfonsäure zu einem 11-Oxy- bzw. 11-Keto-2-alkyl-4-pregnen-17 a,21-diol-3,20-dion-21-sulfonat umsetzt, dieses in bekannter Weise in Aceton mit einem Alkalij odid in ein 11-Oxy- bzw. 11-Keto-2-alkyl-21-jod-4-pregnen-17a-ol-3,20-dion überführt, das erhaltene 21-Jodderivat in bekannter Weise mit einem Reduktionsmittel, wie Zinkstaub in Essigsäure, einem Alkalimetallthiosulfat, Alkalimetallsulfit oder Alkalimetallhydrosulfit zum entsprechenden 11-Oxy- bzw. 11-Keto-2-alkyl-4-pregnen-17a-ol-3,20-dion reduziert und, falls sich in 11-Stellung eine Hydroxylgruppe befindet, diese gegebenenfalls in ebenfalls bekannter Weise mit Chromsäure selektiv oxydiert.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff 2-Methyl-4-pregnen-11,8,17a,21-triol-3,20-dionoder 2-Methyl-9a-fluor-4-pregnen-11ß,17a,21-triol-3,20-dion verwendet. In Betracht gezogene Druckschriften: Helv. chim. Act.23; 684 (1940).
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