DE1150076B

DE1150076B - Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer 6ª‡-Fluormethylsteroide

Info

Publication number: DE1150076B
Application number: DEU7668A
Authority: DE
Inventors: Philip Franklin Beal O; John Edward Pike
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1960-01-11
Filing date: 1960-12-19
Publication date: 1963-06-12

Description

Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer 6a-Fluormethylsteroide Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer 6a-Fluormethylsteroide der allgemeinen Formel in der X Wasserstoff oder Fluor und R Wasserstoff oder der Acetylrest ist. Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man nach an sich bekannten Methoden eine Verbindung der allgemeinen Formel hydrolysiert, gegebenenfalls das erhaltene 6a-Fluormethyl-1 1,17a,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion acetyliert, gegebenenfalls in das erhaltene 21-Acetat einen 9a-ständigen Fluorsubstituenten einführt und gegebenenfalls die 21-ständige Acetoxygruppe des erhaltenen 6a-Fluormethyl-9a-fluor-21-acetats hydrolysiert.
Die erfindungsgemäß erhältlichen neuen Steroidverbindungen besitzen ausgeprägte entzündungswidrige, salz- und wasserregulierende, hypophysenhemmende, progestationale, glucocorticoide und antianabolische Eigenschaften bei verbessertem Verhältnis von therapeutischer Wirksamkeit zu unerwünschten Nebenreaktionen, wie Magen- und Darmstörungen, Ödernen usw., die bekanntlich von ähnlichen physiologisch wirksamen Steroiden ohne 6a-ständige Fluormethylgruppe verursacht werden. Sie eignen sich daher zur Behandlung von Entzündungen der Haut, Augen, Atemwege, Knochen und innerer Organe, die von Bakterien oder Viren, Kontaktdermatitis, allergischen Erscheinungen oder rheumatischer Arthritis herrühren. Sie können zu diesem Zweck in üblicher Weise zu Salben, Cremes, Lotionen, Sprays, Tabletten, Suspensionen und Lösungen verarbeitet werden, gegebenenfalls zusammen mit Antibiotika, insbesondere Penicillinen, Neomycin, Tetracyclin, Chloromycetin und Novobioein, sowie mit fungiziden Mitteln, wie Griseofulvin.
Den Ausgangsstoff für das erfindungsgemäße Verfahren erhält man in folgender Weise: Durch Behandlung von 17a,21-Dihydroxy-4-pregnen-3,11,10-trion mit Formaldehyd in Gegenwart starker Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Perchlor-, Schwefelsäure u. ä., stellt man das entsprechende 17 : 20,20 21-Bismethylendioxyderivat her. Das erhaltene 17 20,20 : 21-Bismethylendioxy-4-pregnen-3,11 -dion wird anschließend einer Enolacylierung mit einem Alkenylacylat in Gegenwart eines Säurekatalysators, z. B. Isopropenylacetat in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure, oder anderen Enolacylierungsmitteln unterworfen. Das erhaltene 17 : 20,20 : 21 - Bismethylendioxy - 3,5 - pregnadien-1 1-on-3-acylat wird sodann mit Natriumborhydrid oder einem anderen geeigneten Reduktionsmittel hydriert und nachfolgend wieder acyliert, worauf man ein 17 : 20,20 : 21-Bismethylendioxy-3fl,11p-dihydroxy -5-pregnen-3-acylat erhält. Dieses wird in Gegenwart eines Katalysators mit Kohlenmonoxyd und Wasserstoff unter Überdruck zum 17 : 20,20 : 21-Bismethylendioxy-6a-hydroxymethyl-.3fl,lIß-dihydroxy-5a-pregnan-3-acylat hydroxymethyhert und anschließend mit einem organischen Sulfonylhalogenid, z. B. p-Toluolsulfonylehlorid, zum entsprechenden Tosyloxymethylderivat umgesetzt. Die Tosyloxymethylgruppe wird darauf mit einem Alkalifluorid, z. B. wasserfreiern Kaliumfluorid, in eine Fluormethylgruppe umgewandelt, und nach Alkalihydrolyse erhält man 17 : 20,20 : 21-Bismethylendioxy - 6a - fluormethyl - 3ß,llß - dihydroxy-5a-pregnan. Anschließend wird nach Oppenauer, d. h. in einem Keton, wie Aceton oder Cyclohexanon, mit einem Aluminiumalkoholat, z. B. Aluminiumisopropylat, oxydiert, worauf man 17 : 20,20 : 21-Bismethylendioxy - 6a - fluormethyl - 1 Iß - hydroxy-5a-pregnan-3-on erhält. Dieses geht bei der Dehydrierung mit Selendioxyd in den erfindungsgemäß eingesetzten Ausgangsstoff, das 17 : 20,20 : 21-Bisiiiethylendioxy-6a-fluoriiiethyl- 11 ß-hydroxy- 1,4-pregnadien-3-on, über. Für seine Herstellung wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.
Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren: Beispiel a) 6a-Fluormethyl-Ilß,17a,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion Durch lOccm auf einem Dampfbad erhitzter 60()/oiger Ameisensäure wird 5 Minuten Stickstoff geleitet. Dann werden der heißen Ameisensäure 60 mg 17 : 20,20 : 21-Bismethylendioxy-6a-fluoriiietliyl-Il#-hydroxy-1,4-pregnadien-3-on (F. - 255 bis 265'C) zugefügt, worauf man noch 15 Minuten unter Einleiten von Stickstoff auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung in eine Eis-Natriumbicarbonat-Mischung gegossen und das organische Material mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Zurück bleiben 57 mg kristalfines festes Material, die in 20 ml Methanol gelöst werden, die zuvor 20 Minuten mit Stickstoff behandelt wurden. Dann wird eine wäßrige Lösung von Kaliumbicarbonat (100 mgin 10 ml stickstoffbehandeltem Wasser) zugefügt und das Gemisch etwa 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird Essigsäure bis zum pH 7 zugeflügt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Aus dem Rückstand wird das organische Material mit Methylenehlorid extrahiert und der Extrakt mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen bleiben 58 mg kristallines Material zurück, die in einem Gemisch aus Methylenchlorid und Äthylacetat gelöst und über eine Säule aus 5,0 g synthetischem Magnesiumsilikat chromatographiert werden, die zuvor mit Hexankohlenwasserstoffen (»Skellysolve B«) befeuchtet wurden. Aus den mit 30% Aceton-Hexankohlenwasserstoffen erhaltenen Eluaten werden leichtgefärbte Kristalle gewonnen, die nach der Umkristallisation aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen 19 mg 6a-Fluormethyl- 1 Iß,17a,21 -trihydroxy- 1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 232 bis 235'C ergeben. Analyse für C22H29F05: Berechnet ..... C 67,35, H 7,4, F 4,85; gefunden ..... C 67,77, H 7,95, F 5,24.
b) 6a-Fluormethyl-Ilß,17a,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21 -acetat 0,338 g 6a - Fluormethyl - 1 Iß, 17a,21 - trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion werden über Nacht in 10 ml Pyridin, das 2,5 ml Acetanhydrid enthält, stehengelassen. Nach 18 Stunden wird das Reaktionsgemisch in eine Eis-Natriumbicarbonat-Mischung gegossen und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser, verdünnter Schwefelsäure und wieder mit Wasser gewaschen, bis sie neutral sind, und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels erhält man ein leichtgefärbtes, kristallines Produkt, das nach der Umkristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Hexankohlenwasserstoffen 248 mg 6a-Fluormethyl- 11 ß, 17a,21 -trihydroxy- 1,4-pregnadien-3.20-dion-21-acetat vom Schmelzpunkt 226 bis 229'C ergibt. Durch Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittelgemisch erhält man ein gereinigtes Produkt vom Schmelzpunkt 231 bis 233'C.
Das Infrarotspektrum bestätigte die angenommene Struktur. Analyse für C.-#4H.,31F06: Berechnet ..... C 66,36, H 7,14, F 4,38; gefunden ..... C 66,23, H 7,34, F 4,8 1. c) 6ct-Fluormethyl-Ilß,17a,21-trihydroxy-9a-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat Eine Lösung von 1,0 g 6a-Fluorinethyl- 11 fl, 1 7a,21 -trihydroxy - 1,4 - pregnadien - 3,20 - dion - 21 - acetat in 30 ml Pyridin wird mit 0,6 g N-Bromacetamid versetzt. Nach 15minutigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung auf 5 bis IO'C gekühlt und unter Schütteln so lange Schwefeldioxyd auf die Oberfläche der Lösung geleitet, bis angesäuertes Kaliumjodid-Stärkepapier nicht mehr gefärbt wird. Während der Schwefeldioxydbehandlung wird das Reaktionsgemisch warm. Durch Kühlung von außen und entsprechende Dosierung der Schwefeldioxydzufuhr wird die Temperatur auf unter 30'C gehalten. Dann wird zum Reaktionsgemisch Eiswasser gegeben und der erhaltene Niederschlag aus 6a-Fluormethyl-17a,21 -dihydroxy-1,4,9(I1)-pregnatrien-3,20-dion-21-acetat aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert.
Zu einer Lösung von 6,0 g 6a-Fluormethyl-17a,21 - dihydroxy - 1,4,9(11) - pregnatrien - 3,20 - dion-21-acetat in 100m1 Methylenehlorid und 200m1 tert.Butylalkohol wird eine Lösung von 14m1 72%iger Perchlorsäure in 100 ml Wasser und sodann eine Lösung von 2,5 g N-Bromacetamid in 60 ml tert. Butylalkohol gegeben. Nach 15minutigem Rühren des Reaktionsgemisches wird eine Lösung von 3 g Natriumsulfit in 150 ml Wasser zugefügt und das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bei 50'C auf ein kleines Volumen eingeengt. Dann wird in einem Eisbad gekühlt und unter Rühren mit dem gleichen Volumen Wasser versetzt. Nach Istündigem Rühren wird das ausgefallene Produkt abfiltriert und der Filterkuchen aus 6a-Fluormethyl-1 Iß, 17a,21 - trihydroxy - 9a - brom - 1,4 - pregnadien- 3,20-dion-21-acetat mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.
Zu einer Lösung von 7,Og 6a-Fluormethyl-1 Iß, 1 7a,21 - trihydroxy - 9a - brom - 1,4 - pregnadien-3,20-dion-21-acetat in 200m1 Aceton werden 7,Og Kaliumacetat gegeben. Die erhaltene Suspension wird unter Rückfluß 17 Stunden zum Sieden erhitzt. Dann wird auf einem Dampfbad unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Methylenehlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Dann wird der Rückstand in Methylenehlorid wieder aufgelöst und über synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert. Die Säule wird mit Hexankohlenwasserstoffen, die steigende Anteile Aceton enthalten, eluiert. Das ausgewaschene 6-Fluormethyl-9ß,llß-oxido-17a,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat wird durch Eindampfen des Eluats vom Lösungsmittel befreit.
Zu etwa 1,3g Fluorwasserstoff in einer Polyäthylenflasche werden bei -60'C 2,3m1 Tetrahydrofuran und dann eine Lösung von 50Omg 6a - Fluormethyl - 9j3,1 Iß - oxido - 17a,21 - dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat in 2m1 Methylenchlorid gegeben. Die Steroidlösung wird mit einem weiteren Milliliter Methylenchlorid nachgespült. Die hellrote Lösung wird etwa 1 Stunde bei -30'C und dann etwa 18 Stunden bei -i-5jC stehengelassen. Danach wird sie vorsichtig mit überschüssiger, kalter Natriumbicarbonatlösung vermischt und das organische Material mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiern Natriumsulfat getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt. Dann wird die Lösung über synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert. Zur Entwicklung der Säule werden Hexankohlenwasserstoffe mit steigenden Anteilen an Aceton verwendet. Das eluierte 6a-Fluormethyl-1 1f3,17a,21-trihydroxy-9a-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat wird durch Eindampfen der Eluatfraktionen vom Lösungsmittel befreit und durch Umkristallisation aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen gereinigt. F. = 215 bis 217'C. Analyse für C._",H3oF--,06: Berechnet ..... F 8,41, gefunden ..... F 8,47. d) 6a-Fluormethyl-Ilß,17a,21-trihydroxy-9a-fluor-1,4-pregnadien-3.20-dion 3g 6a-Fluormethyl-Ilfl,17a,21-trihydroxy-9a-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat werden in 300 ml Methanol gelöst, das zuvor durch Hindurchleiten von Stickstoff (10 Minuten) von Luftsauerstoff befreit wurde. Der Lösung werden 25 ml einer ebenfalls von Sauerstoff befreiten 5%igen wäßrigen Lösung von Kaliumbicarbonat zugefügt. Dieses Gemisch läßt man 5 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff stehen und neutralisiert darauf mit verdünnter Essigsäure. Dann Wird das Gemisch auf einem Wasserbad bei 60'C unter vermindertem Druck auf etwa ein Drittel seines Volumens eingeengt, mit Wasser versetzt und gekühlt. Das ausgefallene kristalline 6a-Fluormethyl-Ilß,17a,21-trihydroxy-9a-fluor-4-pregnen-3,20-dion wird auf einem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer 6a-Fluormethylsteroide der allgemeinen Formel in der X Wasserstoff oder Fluor und R Wasserstoff oder der Acetylrest ist, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden eine Verbindung der allgemeinen Formel hydrolysiert, gegebenenfalls das erhaltene 6a - Fluormethyl - 11, 1 7a,21 - trihydroxy - 1,4 - pregnadien-3,20-dion acetyliert, gegebenenfalls in das erhaltene 21-Acetat einen 9a-ständigen Fluorsubstituenten einführt und gegebenenfalls die 21 -ständige Acetoxygruppe des erhaltenen 6a-Fluormethyl-9a-fluor-21-acetats hydrolysiert.