DE1090661B - Process for the preparation of therapeutically active steroid compounds - Google Patents
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Description
Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroidverbindungen Gegenstand vorliegender Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1-Dehydro-6-fluor-9a halogen-hydrocortison und 1-Dehydro-6-fluor-9a-halogencortison und deren 21-Estern.Process for the preparation of therapeutically active steroid compounds The present invention relates to a process for the preparation of 1-dehydro-6-fluoro-9a halogenated hydrocortisone and 1-dehydro-6-fluoro-9a-halogenocortisone and their 21-esters.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen eignen sich zur Behandlung von rheumatischarthritischen Erkrankungen und Entzündungserscheinungen und besitzen ausgeprägte glucocorticoide Wirkung. So wurde gefunden, daß 1-Dehydro-6a,9a-difluorhydrocortison die 427fache und 1-Dehydro-6a,9a-difluorhydrocortisonacetat die 443fache glucocorticoide Wirkung des Hydrocortisons aufweist. Die Produkte des erfindungsgemäßen Verfahrens werden besonders wirksam zur Behandlung von Haut-, Augen-und Ohrenentzündungen beim Menschen und wertvollen Haustieren, ferner zur Behandlung von Kontaktdennatitis und anderen allergischen Erscheinungen verwendet. Hierfür können sie in die üblichen Dosierungsformen gebracht werden, z. B. in die Form von Pillen, Tabletten, Kapseln, Lösungen, Sirupen oder Elixieren zur oralen Verabreichung oder in die Form flüssiger Präparate, wie sie für natürliche und synthetische Corticosteroidhormone gebräuchlich sind, für die parenterale Verabreichung. Zur örtlichen Applikation werden sie in die Form von Salben, Cremes, Lotionen u. dgl. gebracht. Bei der Herstellung der obergenannten Dosierungsformen können gleichzeitig die Wirkung der Steroidverbindungen ergänzende oder verstärkende Antibiotika, Sulfonamide usw. sowie Konservierungsmittel verwendet werden.The compounds which can be prepared by the process according to the invention are suitable for the treatment of rheumatic arthritic diseases and symptoms of inflammation and have a pronounced glucocorticoid effect. It was found that 1-dehydro-6a, 9a-difluorohydrocortisone 427 times and 1-dehydro-6a, 9a-difluorohydrocortisone acetate 443 times the glucocorticoids Has the effect of hydrocortisone. The products of the process according to the invention are particularly effective for treating skin, eye and ear infections when Humans and valuable pets, as well as for the treatment of contact denatitis and other allergic phenomena. For this you can use the usual Dosage forms are brought, e.g. B. in the form of pills, tablets, capsules, Solutions, syrups or elixirs for oral administration or in the form of liquids Preparations as used for natural and synthetic corticosteroid hormones are for parenteral administration. For local application, they are used in in the form of ointments, creams, lotions and the like. In making the The above-mentioned dosage forms can simultaneously activate the effect of the steroid compounds complementary or reinforcing antibiotics, sulfonamides, etc., as well as preservatives be used.
Die neuen Verbindungen können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden: in dem R Wasserstoff oder den Acrylrest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bezeichnet X' Brom, Chlor oder Jod, X" Fluor, Chlor oder Brom und der Fluorsubstituent in 6-Stellung a- oder ß-ständig ist.The new compounds can be prepared according to the following reaction scheme: in which R is hydrogen or the acrylic radical of an organic carboxylic acid with 1 to 12 carbon atoms, X 'denotes bromine, chlorine or iodine, X "denotes fluorine, chlorine or bromine and the fluorine substituent in the 6-position is α or β.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt die Dehydratisierung von 1-Dehydro-6-fluorhydrocortison-21-acylaten zu 6-Fluor-17a,21-dioxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion-21-acylaten, die anschließende Behandlung des Dehydratisierungsproduktes mit einer unterhalogenigen Säure, in, welcher das Halogen Brom, Chlor oder Jod ist, die Umsetzung des erhaltenen- 6-Fluor-9a-halogen-17a,21-dioxy-1,4-pregnadien.-3,30-dion-21-acylates mit einer milden Base zu 6-Fluor-9a,11ß-oxido-17a,21-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-ätylat und die Spaltung der 9,11-Oxidoverbindung mit Fluor-, Chlor- oder Bromwasserstoff zum entsprechenden 6-Fluor-9a-halogen-17a,21-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acylat. Die Hydrolyse des 9a-Halogen-21-acylates ergibt 1-Dehydro-6-fluor-9a-halogenhydrocortison, das in bekannter Weise zu 1-Dehydro-6-fluor-9a-halogencortison oxydiert werden kann.The process according to the invention comprises the dehydration of 1-dehydro-6-fluorohydrocortisone-21-acylates to 6-fluoro-17a, 21-dioxy-1,4,9 (11) -pregnatriene-3,20-dione-21-acylates, the subsequent Treatment of the dehydration product with a hypohalous acid, in, which the halogen is bromine, chlorine or iodine, the conversion of the 6-fluoro-9a-halogen-17a, 21-dioxy-1,4-pregnadiene-3,30-dione-21-acylates obtained with a mild base to 6-fluoro-9a, 11ß-oxido-17a, 21-dioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-ethylate and the cleavage of the 9,11-oxido compound with fluorine, chlorine or hydrogen bromide to the corresponding 6-fluoro-9a-halogen-17a, 21-dioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acylate. The hydrolysis of the 9a-halogen-21-acylates gives 1-dehydro-6-fluoro-9a-halogenhydrocortisone, which can be oxidized in a known manner to 1-dehydro-6-fluoro-9a-halocortisone.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein 1-Dehydro-6-fluorhydrocortisonacylat (I) zum 6-Fluor-17a,21 -dioxy-1,4,9(11) -pregnatrien-3,20-dion-21-acylat (II) dehydratisiert, z. B. mittels Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Salzsäure oder Schwefelsäure und Essigsäure, oder pyrolytisch gemäß den Verfahren der USA-Patentschriften 2 640 838 und 2 640 839; die Dehydratisierung kann auch dadurch herbeigeführt werden, daß man 1-Dehydro-6-fluorhydrocortisonacylat mit einem Carbonsäure-N-halogenamid oder N-halogenimid, in welchem das Halogen Brom oder Chlor ist, in einer organischen Base zusammen mit wasserfreiem Schwefeldioxyd umsetzt. Solche N-Halogenamide oder N-Halogenimide sind beispielsweise N-Chloracetamid, N-Bromacetamid, N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid, 3-Brom-5,5-dimethylhydantoin, 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin, vorzugsweise N-Bromacetamid. Die als Lösungsmittel verwendeten organischen Basen sind meist tertiäre Amine, deren Aminostickstoff in einem aromatischen Ring steht, wie Pyridine, ferner niedere Fettsäureamide, vorzugsweise Pyridin. Normalerweise verwendet man eine im Verhältnis zum Ausgangssteroid größere Menge organischer Base. Das Schwefeldioxyd wird vorzugsweise in annähernd wasserfreier Form verwendet, nachdem die Gegenwart von Wasser die Ausbeute an dehydratisiertem Produkt verringert. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen -40 und -70°C, die untere Grenze wird durch die Löslichkeit der Reaktionsteilnehmer und die obere Grenze durch das Ausmaß an Nebenreaktionen, die normalerweise die Umsetzung von Halogenverbindungen bei höherer Temperatur begleiten, bestimmt. Gewöhnlich wird' bei Zimmertemperatur gearbeitet, da hierbei eine höhere Ausbeute an Endprodukten erhalten wird. Die Reaktionszeit beträgt je nach der Reaktionstemperatur 5 Minuten bis 3 Stunden.A 1-dehydro-6-fluorohydrocortisone acylate is used to carry out the process according to the invention (I) dehydrated to 6-fluoro-17a, 21-dioxy-1,4,9 (11) -pregnatriene-3,20-dione-21-acylate (II), z. B. by means of phosphorus oxychloride, thionyl chloride, hydrochloric acid or sulfuric acid and Acetic acid, or pyrolytically according to the procedures of U.S. Patents 2,640,838 and 2,640,839; the dehydration can also be brought about that 1-dehydro-6-fluorohydrocortisone acylate with a carboxylic acid-N-halogenamide or N-haloimide in which the halogen is bromine or chlorine, in an organic Base reacts together with anhydrous sulfur dioxide. Such N-haloamides or N-haloimides are, for example, N-chloroacetamide, N-bromoacetamide, N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, 3-bromo-5,5-dimethylhydantoin, 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin, preferably N-bromoacetamide. As Organic solvents used Bases are mostly tertiary amines, their amino nitrogen in an aromatic ring stands, like pyridines, also lower fatty acid amides, preferably pyridine. Normally a larger amount of organic base is used in relation to the starting steroid. The sulfur dioxide is preferably used in an approximately anhydrous form after the presence of water reduces the yield of dehydrated product. the The reaction temperature is between -40 and -70 ° C, the lower limit is determined by the Solubility of the reactants and the upper limit due to the extent of side reactions, which normally accompany the conversion of halogen compounds at a higher temperature, certainly. Usually one works at room temperature, since this is a higher temperature Yield of final products is obtained. The reaction time depends on the reaction temperature 5 minutes to 3 hours.
Das erhaltene Dehydratisierungsprodukt wird nach bekannten Methoden mit einer unterhalogenigen Säure zu dem entsprechenden 6-Fluor-9a-halogen-11ß,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acylat (III) umgesetzt. Die unterhalogenige Säure wird hierfür gewöhnlich in situ hergestellt, indem man eine Säure mit einem N-Halogenamid oder N-Halogenimid behandelt. Vorzugsweise führt man die Umsetzung mit N-Bromacetamid in tertiärem Butylalkohol, Perchlorsäure und Wasser aus. Die Reaktionstemperatur beträgt gewöhnlich zwischen 15 und 30°C, die Reaktionszeit zwischen 5 Minuten und 1 Stunde. Nach beendeter Umsetzung wir die überschüssige unterhalogenige Säure durch Zusatz von Sulfiten oder Hydrosulfiten, vorzugsweise Natriumsulfit, entfernt und das 6-Fluor-9a-halogen-11ß,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acylat (III) durch Zugabe von Wasser und Extrahieren des Produktes mit einem organischen Lösungsmittel oder durch Abfiltrieren der ausgefällten Verbindung gewonnen; das Rohmaterial kann direkt für die nächste Stufe des Verfahrens verwendet werden.The dehydration product obtained is made by known methods with a hypohalous acid to the corresponding 6-fluoro-9a-halogen-11ß, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acylate (III) implemented. The hypohalous acid is usually produced in situ for this, by treating an acid with an N-haloamide or N-haloimide. Preferably the reaction is carried out with N-bromoacetamide in tertiary butyl alcohol, perchloric acid and water out. The reaction temperature is usually between 15 and 30 ° C, the reaction time between 5 minutes and 1 hour. After the implementation we the excess hypohalous acid by adding sulfites or hydrosulfites, preferably sodium sulfite, removed and the 6-fluoro-9a-halogen-11ß, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acylate (III) by adding water and extracting the product with an organic Solvent or obtained by filtering off the precipitated compound; the Raw material can be used directly for the next stage of the process.
Die erhaltene 9a-Halogenverbindung (III) wird dann in bekannter Weise mit einer schwachen Base, vorzugsweise Kaliumacetat, in einem neutralen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Aceton, behandelt. Die Reaktion- kann innerhalb eines großen Temperaturbereiches stattfinden, normalerweise zwischen -15'C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorzugsweise zwischen 0 und 60°C. Die Reaktionszeit variiert je nach der verwendeten Temperatur beträchtlich; durch 8 bis 20stündiges Erhitzen unter Rückfluß erhält man eine befriedigende Ausbeute. Meist genügen 18 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, gekühlt und das mit Wasser ausgefällte 6-Fluor-9a,11ß-oxido-17a,21-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acylat (IV) abgetrennt.The 9a-halogen compound (III) obtained is then treated in a known manner with a weak base, preferably potassium acetate, in a neutral solvent such as methanol, ethanol or acetone. The reaction can take place within a wide temperature range, normally between -15'C and the boiling point of the reaction mixture, preferably between 0 and 60 ° C. The reaction time varies considerably depending on the temperature used; refluxing for 8 to 20 hours gives a satisfactory yield. Usually 18 hours are enough. The reaction mixture is concentrated and cooled, and the 6-fluoro-9a, 11ß-oxido-17a, 21-dioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acylate (IV) precipitated with water is separated off.
Zur Aufspaltung des Epoxydringes wird die 9,11-Oxidoverbindung (IV) in einem organischen Lösungsmittel in bekannter Weise mit Fluor-, Chlor- oder Bromwasserstoff, vorzugsweise mit Fluorwasserstoff, behandelt. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen -40 und +50'C, vorzugsweise zwischen 0 und 25°C, die Reaktionszeit zwischen 1 und 24 Stunden. Da während der Aufspaltung des Epoxydringes bis zu einem gewissen Grade eine Hydrolyse der 21-Acylatgruppe eintreten kann, die die übliche Gewinnung des Produktes auf chromatographischem Wege erschwert, wird vorteilhaft eine Acylierung angeschlossen. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit einer verdünnten Base neutralisiert. Dann wird extrahiert, beispielsweise mit Methylenchlorid, und das 6-Fluor-9a-halogen-11ß,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acylat durch Umkristallisieren oder Chromatographieren in reiner Form gewonnen. Das 6-Fluor-9a-halogen-11ß,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acylat (V), in dem das Halogen Fluor, Brom oder Chlor ist, kann dann. nach bekannten Verfahren unter Stickstoff zum freien 21-Alkohol (VI) hydrolysiert werden mit einer schwachen Base, wie einem Alkalimetallbicarbonat.To split the epoxy ring, the 9,11-oxido compound (IV) in an organic solvent in a known manner with fluorine, chlorine or hydrogen bromide, preferably treated with hydrogen fluoride. The reaction temperature is between -40 and + 50'C, preferably between 0 and 25 ° C, the reaction time between 1 and 24 hours. As during the splitting of the epoxy ring to a certain extent hydrolysis of the 21-acylate group can occur, which leads to the usual extraction of the If the product is difficult by chromatography, an acylation is advantageous connected. When the reaction has ended, the reaction mixture is poured into water and neutralized with a dilute base. Then it is extracted, for example with methylene chloride, and the 6-fluoro-9a-halogen-11ß, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acylate obtained in pure form by recrystallization or chromatography. The 6-fluoro-9a-halogen-11ß, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acylate (V) in which the halogen is fluorine, bromine or chlorine can then. according to known methods hydrolyzed under nitrogen to the free 21-alcohol (VI) with a weak Base such as an alkali metal bicarbonate.
Der Hydrolyse kann eine erneute Veresterung der 21-ständigen Hydroxylgruppe mit einem geeigneten Anhydrid oder Säurehalogenid einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen folgen.The hydrolysis can re-esterify the 21-position hydroxyl group with a suitable anhydride or acid halide of an organic carboxylic acid with 1 to 12 carbon atoms follow.
Das 6-Fluor-9a-halogen-l1ß,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion (VI) oder das entsprechende 21-Acylat (V) kann in bekannter Weise zum 6-Fluor-9a-halogen-17a, 21-dioxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion (VII) bzw. dessen 21-Acylat (VIII) oxydiert werden (vgl. hierzu das Verfahren der USA.-Patentschrift 2 751402). Nach diesem Verfahren wird die selektive Oxydation der nicht acylierten Verbindung durch Umsetzung mit einem N-Halogenamid oder N-Halogenimid, beispielsweise N-Bromacetamid, in einem nahezu neutralen organischen, ein Amin enthaltenden Lösungsmittel, vorzugsweise in tertiärem Butylalkohol als Lösungsmittel und Pyridin als Amin, durchgeführt.The 6-fluoro-9a-halogen-l1ß, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione (VI) or the corresponding 21-acylate (V) can be converted into 6-fluoro-9a -halogen-17a, 21-dioxy-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione (VII) or its 21-acylate (VIII) are oxidized (see. For this, the USA. Patent 2,751,402 ). According to this process, the selective oxidation of the non-acylated compound by reaction with an N-haloamide or N-haloimide, for example N-bromoacetamide, in a nearly neutral organic solvent containing an amine, preferably in tertiary butyl alcohol as the solvent and pyridine as the amine, carried out.
Das 21-Acylat kann mit Chromsäure in 6-Fluor-9a-halogen-17a,21-dioxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion-21-acylat (VIII) in 6-Fluor-9a-halogen-17a,21-dioxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion-21-acylat (VIII) umgewandelt und anschließend zum 6-Fluor-9a-halogen-17a,21-dioxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion (VII) hydrolysiert werden.The 21-acylate can be converted into 6-fluoro-9a-halogen-17a, 21-dioxy-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione-21-acylate with chromic acid (VIII) in 6-fluoro-9a-halogen-17a, 21-dioxy-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione-21-acylate (VIII) and then converted to 6-fluoro-9a-halogen-17a, 21-dioxy-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione (VII) are hydrolyzed.
In den genannten Verbindungen I bis VIII kann das 6ständige Fluoratom entweder 6a- oder 6ß-Konfiguration besitzen. So erhält man durch Einsetzen von 6ß-Fluorhydrocortison als Ausgangsmaterial (I) bei Einhaltung etwa neutraler Bedingungen in den oben beschriebenen Verfahrensstufen als Endprodukt jeweils das entsprechende 6-ßEpimere. Werden das 6ß-Epimere oder Mischungen, die dieses enthalten, als Ausgangsmaterial verwendet, so kann das Reaktionsprodukt jeder Stufe als 6ß-Epimeres oder als Gemisch der 6a- und 6ß-Epimeren isoliert werden. Die entsprechenden 6a-Fluorverbindungen können nach bekannten Methoden durch Behandlung des 6ß-Epimeren oder eines Gemisches aus 6a- und 6ß-Epimerem in einem nahezu wasserfreien, flüssigen Medium mit einer wasserfreien Mineralsäure, beispielsweise Salzsäure, in Gegenwart eines Alkohols, erhalten werden. Die besten Resultate erzielt man, wenn man das 6ß-Epimere während der Säurezugabe bei einer unterhalb Zimmertemperatur liegenden Temperatur hält, vorzugsweise unter 0° C. Das Reaktionsgemisch kann mit mehreren Teilen verdünntem Alkali und Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet werden. Durch Umkristallisieren erhält man das reine 6a-Produkt.In the compounds I to VIII mentioned, the 6-position fluorine atom have either 6a or 6ß configuration. This is how it is obtained by using 6β-fluorohydrocortisone as starting material (I) while maintaining approximately neutral conditions in those described above Process stages as the end product in each case the corresponding 6-β epimer. Will that 6ß-epimers or mixtures containing this used as starting material, so the reaction product of each stage can be used as a 6β-epimer or as a mixture of 6a- and 6β-epimers are isolated. The corresponding 6a-fluorine compounds can by known methods by treating the 6β-epimer or a mixture 6a and 6ß-epimers in a nearly anhydrous, liquid medium with an anhydrous Mineral acid, for example hydrochloric acid, can be obtained in the presence of an alcohol. The best results are obtained if the 6β-epimer is used while the acid is being added at a temperature below room temperature, preferably below 0 ° C. The reaction mixture can be mixed with several parts of dilute alkali and water washed and dried under reduced pressure. By recrystallization the pure 6a product is obtained.
Das nachfolgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel a) 6a-Fluor-17a-oxy-21-acetoxy-1,4,9 (11)-pregnatrien-3,20-dion Zu einer Lösung von 1,05 g 1-Dehydro-6a-fluorhydrocortisonacetat in 10 ccm Pyridin wurden 0,517 g N-Bromacetamid gegeben. Das Gemisch wurde unter Stickstoff 15 Minuten stehengelassen und während dieser Zeit auf 5'C gekühlt. Dann wurde unter Rühren so lange Schwefel-; dioxyd auf die Oberfläche der Lösung geleitet, bis mit angesäuertem Jodkalium-Stärke-Papier keine Farbreaktion mehr erhalten wurde. Während der Behandlung mit Schwefeldioxyd wurde darauf geachtet, daß die Temperatur nicht über 20°C stieg. Dann wurde das @- Gemisch in 100 ccm Eiswasser gegossen, wobei 977 mg 6a- Fluor -17a - oxy - 21- acetoxy -1,4,9 (11) - pregnatrien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 186 bis 196°C (Zersetzung) ausgeschieden wurden. Die Analysenprobe schmolz bei 213 bis 216°C (Zersetzung) ; [a ] D = -f- 34° (Aceton). Analyse für C"H"O,F: Berechnet ... C 68,64, H 6,76, F 4,72; gefunden ... C 68,85, H 6,86, F 4,72.The following example explains the method according to the invention. Example a) 6a-Fluoro-17a-oxy-21-acetoxy-1,4,9 (11) -pregnatriene-3,20-dione To a solution of 1.05 g of 1-dehydro-6a-fluorohydrocortisone acetate in 10 cc of pyridine 0.517 g of N-bromoacetamide was added. The mixture was left to stand under nitrogen for 15 minutes during which time it was cooled to 5 ° C. Then, while stirring, sulfur was added for so long; Dioxide passed onto the surface of the solution until no color reaction was obtained with acidified potassium iodide starch paper. During the treatment with sulfur dioxide, care was taken that the temperature did not rise above 20 ° C. The @ mixture was then poured into 100 cc of ice water, 977 mg of 6a-fluoro -17a-oxy-21-acetoxy -1,4,9 (11)-pregnatriene-3,20-dione with a melting point of 186 to 196 ° C (Decomposition) were excreted. The analysis sample melted at 213 to 216 ° C (decomposition); [a] D = -f- 34 ° (acetone). Analysis for C "H" O, F: Calculated ... C 68.64, H 6.76, F 4.72; Found ... C 68.85, H 6.86, F 4.72.
b) 6a-Fluor-9a-brom-I1ß,17a-dioxy-21-acetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion (1-Dehydro-6a-fluor-9a-bromhy drocortisonacetat) Einer Lösung von 1,27 g 6a-Fluor-17a-oxy-21-acetoxy-1,4,9 (11)-pregnatrien-3,20-dion in 19,5 ccm Methylenchlorid wurden 38 ccm tert. Butylalkohol, eine Lösung von 3 ccm 720%iger Perchlorsäure in 22,5 ccm Wasser und eine Lösung von 0,55 g N-Bromacetamid in 9,6 ccm tert. Butylalkohol zugesetzt. Nach 15minutigem Rühren wurde eine Lösung von 0,55 g N atriumsulfit in 30 ccm Wasser zugefügt und das Gemisch unter vermindertem Druck bei 60°C eingeengt, bis Kristallisation einsetzte. Nach Kühlung in einem Eisbad wurden unter Rühren 100 ccm Wasser zugegeben. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergab eine Ausbeute von 1,59 g praktisch reinem 6a-Fluor-9a - Brom -1 lß,17a - dioxy - 21 - acetoxy -1,4 - pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 188 bis 191°C (Zersetzung). Dieses Produkt wurde ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.b) 6a-fluoro-9a-bromo-11β, 17a-dioxy-21-acetoxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione (1-dehydro-6a-fluoro-9a-bromohydrocortisone acetate) A solution of 1.27 g of 6a-fluoro-17a-oxy-21-acetoxy-1,4,9 (11) -pregnatrien-3,20-dione in 19.5 ccm methylene chloride were 38 ccm tert. Butyl alcohol, a solution of 3 cc of 720% perchloric acid in 22.5 cc of water and a solution of 0.55 g of N-bromoacetamide in 9.6 ccm tert. Butyl alcohol added. After 15 minutes A solution of 0.55 g of sodium sulfite in 30 cc of water was added and stirred the mixture was concentrated under reduced pressure at 60 ° C. until crystallization began. After cooling in an ice bath, 100 cc of water were added with stirring. The precipitated one Product was filtered off, washed with water and dried to give a crop of 1.59 g of practically pure 6a-fluoro-9a-bromine-1, 17a-dioxy-21-acetoxy -1,4 - pregnadiene-3,20-dione from melting point 188 to 191 ° C (decomposition). This Product was processed further without further purification.
c) 6a-Fluor-9ß,llß-oxido-17a-oxy-21-acetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion Ein Gemisch von 1,749 g 6a-Fluor-9a-brom-11ß,17a-dioxy-21-acetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion (1-Dehydro-6a-Fluor-9a-bromhydrocortisonacetat), 1,749g Kaliumacetat und 50 ccm Aceton wurde 18 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde sodann auf etwa die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingeengt, gekühlt und in 300 ccm Wasser gegossen. Auf diese Weise erhielt man 1,303 g 6a-Fluor-9ß, 11ß - oxido -17a - oxy - 21 - acetoxy -1,4 - pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 234 bis 238°C (Zersetzung). Die Analysenprobe schmolz bei 257 bis 260°C (Zersetzung) ; [a]D = + 70° (Aceton).c) 6a-fluoro-9ß, llß-oxido-17a-oxy-21-acetoxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione A mixture of 1.749 g 6a-fluoro-9a-bromo-11ß, 17a-dioxy- 21-acetoxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione (1-dehydro-6a-fluoro-9a-bromohydrocortisone acetate), 1.749 g of potassium acetate and 50 cc of acetone were refluxed with stirring for 18 hours. The reaction mixture was then concentrated to about half the original volume, cooled and poured into 300 cc of water. In this way, 1.303 g of 6a-fluoro-9β, 11β-oxido -17a-oxy-21-acetoxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione with a melting point of 234 to 238 ° C. (decomposition) were obtained. The analysis sample melted at 257 to 260 ° C (decomposition); [a] D = + 70 ° (acetone).
Analyse für C"H2706F.Analysis for C "H2706F.
Berechnet .. . C 66,01, H 6,50, F 4,54; gefunden ... C 65,73, H 6,58, F 3,87.Calculated .. . C 66.01, H 6.50, F 4.54; Found ... C 65.73, H 6.58, F 3.87.
d) 6a,9a-Difluor-llß,17a-dioxy-21-acetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion (1-Dehydro-6a,9a-difluorhydrocortisonacetat) Zu 5,2g flüssigem Fluorwasserstoff, der in einem Trockeneisbad gekühlt wurde, wurde in Teilen eine Aufschlämmung von 2,276 g 6a-Fluor-9ß,1lß-oxido-17a-oxy-21-acetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion in 9 g Tetrahydrofuran (über NaOH destilliert) und 28 ccm Methylenchlorid, das ebenfalls zuvor in einem Trockeneisbad gekühlt worden war, zugegeben. Das Steroid löste sich vollständig auf. Nach 17stündigem Stehen bei 0 bis 5'C wurde das Reaktionsgemisch langsam und unter Rühren in ein Gemisch von 500 ccm Wasser und 25 g Natriumbicarbonat gegossen. Darauf wurde noch einige Minuten gerührt und anschließend dreimal mit je 100 ccm Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und über synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert. Die mittels 15 und 2001, Aceton in Hexan (bekannt unter dem Handelsnamen Skellysolve B) eluierte Fraktion ,,irurde aus Äthylacetat-Skellysolve B-Hexanen umkristallisiert und ergab 1,342 g 1-Dehydro-6a,9a-difluorhydrocortisonacetat vom Schmelzpunkt 238 bis 242°C. Die Analysenprobe schmolz bei 239bis 242°C; [a]D = -E-91° (Aceton).d) 6a, 9a-Difluor-11ß, 17a-dioxy-21-acetoxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione (1-dehydro-6a, 9a-difluorohydrocortisone acetate) to 5.2 g of liquid hydrogen fluoride, which in a Dry ice bath was cooled, a slurry of 2.276 g of 6a-fluoro-9ß, 1ß-oxido-17a-oxy-21-acetoxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione in 9 g of tetrahydrofuran (distilled over NaOH) and 28 cc of methylene chloride, which had also previously been cooled in a dry ice bath, were added. The steroid completely dissolved. After standing at 0 to 5 ° C. for 17 hours, the reaction mixture was poured slowly and with stirring into a mixture of 500 cc of water and 25 g of sodium bicarbonate. The mixture was then stirred for a few minutes and then extracted three times with 100 cc of methylene chloride each time. The methylene chloride extracts were washed with water, dried and chromatographed over synthetic magnesium silicate. The fraction eluted by means of 15 and 2001, acetone in hexane (known under the trade name Skellysolve B), was recrystallized from ethyl acetate-Skellysolve B-hexanes and gave 1.342 g of 1-dehydro-6a, 9a-difluorohydrocortisone acetate with a melting point of 238 to 242 ° C . The analysis sample melted at 239 to 242 ° C; [a] D = -E-91 ° (acetone).
Analyse für C"Hsa0sFa: Berechnet ... C 63,00, H 6,44, F 8,67; gefunden ... C 63,23, H 6,82, F 8,14.Analysis for C "Hsa0sFa: Calculated ... C 63.00, H 6.44, F 8.67; found ... C 63.23, H 6.82, F 8.14.
Bei Verwendung von Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff an Stelle von Fluorwasserstoff erhält man das entsprechende 9a-Chlor- bzw. 9a-Brom-Produkt. Das 9a-Bromderivat schmilzt bei 188 bis 191°C.When using hydrogen chloride or hydrogen bromide in place the corresponding 9a-chlorine or 9a-bromine product is obtained from hydrogen fluoride. The 9a-bromo derivative melts at 188 to 191 ° C.
e) 6a,9a-Difuor-11ß,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion (1-Dehydro-6a,9a-difluorhydrocortison) Durch eine Lösung von 1,4 g 6a,9a-Difluor-11ß,17a-dioxy-21-acetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion (1-Dehydro-6a,9a-difluor-hydrocortisonacetat) in. 140 ccm Methanol wurde 15 Minuten Stickstoff geleitet. Dann wurde eine Lösung von 1,4 g Kaliumbicarbonat in 17,5 ccm Wasser, die ebenfalls mit Stickstoff behandelt worden war, zugesetzt. Nach 5stündigem Rühren unter Stickstoff wurde das Kaliumbicarbonat durch Zusatz von 1,5 ccm Essigsäure in 40 ccm Wasser neutralisiert. Das Gemisch wurde sodann unter vermindertem Druck bei 55°C bis zum Beginn der Kristallisation eingeengt. Der erhaltene Brei wurde im Eisbad gekühlt, mit 100 ccm Wasser verdünnt und filtriert. Man erhielt 0,892 g 6a,9a-Difluorllß,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion (1-Dehydro-6a,9a-difluorhydrocortison) vom Schmelzpunkt 232 bis 242°C (Zersetzung). Die Analysenprobe schmolz bei 250 bis 257°C (Zersetzung); f_a]D = -I- 84° (Aceton). Analyse für C"H"05Fa: Berechnet ... C63,62, H6,61, F9,59, gefunden ... C62,26, H7,10, F9,41.e) 6a, 9a-Difuor-11ß, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione (1-dehydro-6a, 9a-difluorohydrocortisone) by a solution of 1.4 g 6a, 9a- Difluoro-11ß, 17a-dioxy-21-acetoxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione (1-dehydro-6a, 9a-difluoro-hydrocortisone acetate) in 140 cc of methanol was bubbled with nitrogen for 15 minutes. Then a solution of 1.4 g of potassium bicarbonate in 17.5 cc of water, which had also been treated with nitrogen, was added. After stirring for 5 hours under nitrogen, the potassium bicarbonate was neutralized by adding 1.5 cc of acetic acid in 40 cc of water. The mixture was then concentrated under reduced pressure at 55 ° C. until crystallization began. The resulting slurry was cooled in an ice bath, diluted with 100 cc of water and filtered. 0.892 g of 6a, 9a-Difluorllß, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione (1-dehydro-6a, 9a-difluorohydrocortisone) with a melting point of 232 ° to 242 ° C. (decomposition) were obtained. The analysis sample melted at 250 to 257 ° C (decomposition); f_a] D = -I- 84 ° (acetone). Analysis for C "H" 05Fa: Calculated ... C63.62, H6.61, F9.59, found ... C62.26, H7.10, F9.41.
Das 1-Dehydro-6a-fluor-9a-chlorhydrocortison und sein 9a-Brom-Analoges werden aus den entsprechenden 21-Acylaten durch säurekatalysierte Hydrolyse erhalten, z. B. mit salzsäurehaltigem Methanol.The 1-dehydro-6a-fluoro-9a-chlorohydrocortisone and its 9a-bromo analog are obtained from the corresponding 21-acylates by acid-catalyzed hydrolysis, z. B. with hydrochloric acid-containing methanol.
Claims (1)
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| US1090661XA | 1957-11-29 | 1957-11-29 |
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Family
ID=22325608
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DEU5787A Pending DE1090661B (en) | 1957-11-29 | 1958-11-28 | Process for the preparation of therapeutically active steroid compounds |
Country Status (1)
| Country | Link |
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-
1958
- 1958-11-28 DE DEU5787A patent/DE1090661B/en active Pending
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